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Les aménorrhées constituent l'un des principaux motifs
de consultation en médecine de la reproduction. Elles sont définies
par l'absence de cycle menstruel chez la fille après l'âge
de 16 ans avec ou sans développement pubertaire - aménorrhée
primaire (AP) - ou par son interruption chez une femme préalablement
réglée - aménorrhée secondaire (AS). La distinction
classique entre AP et AS est artificielle puisque leurs étiologies
se recouvrent. Elle souligne simplement que les premières relèvent
de causes chromosomiques et génétiques. L'absence de règles
est physiologique pendant la grossesse, la lactation et la ménopause.
En revanche, toute interruption
du cycle menstruel au delà d'un mois après arrêt d'une
contraception orale est anormale et justifie une enquête étiologique.
En pathologie, l'existence d'une aménorrhée témoigne
d'une atteinte de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien ou d'une anomalie
anatomique du tractus reproducteur. Un traitement estroprogestatif sans
bilan préalable est donc toujours illégitime. C'est après
la recherche d'une cause que sera proposé un traitement étiologique
ou, à défaut, une substitution de l'insuffisance hormonale.
L'aménorrhée peut être précédée
d'irrégularités menstruelles dont la valeur sémiologique
est similaire.
Rappel physiologique
L'existence de cycles menstruels réguliers témoigne du
bon fonctionnement de la mécanique ovulatoire et de l'intégrité
de l'organe cible utérin. Un cycle ovulatoire nécessite
la parfaite intégrité anatomique, fonctionnelle et moléculaire
de l'axe gonadrotope. Au niveau hypothalamique, elle implique la présence
de neurones à GnRH fonctionnels ayant migré pendant la vie
embryonnaire [1] de la placode olfactive vers le noyau arqué (Figure
1) où ils exprimeront leur capacité intrinsèque
à la dépolarisation coordonnée [2, 3]. Cette activité
pulsatile ne pourra cependant s'extérioriser que chez un sujet
ayant des apports nutritionnels suffisants et une masse grasse au dessus
d'une valeur seuil [4]. Des travaux récents suggèrent que
la leptine pourrait être le messager entre l'état nutritionnel,
dont la masse grasse est un paramètre fondamental, et l'axe gonadotrope
[5, 6]. La structure normale du gène de la GnRH est obligatoire
pour que chaque dépolarisation permette la libération pulsatile
du décapeptide normal dans le sang porte hypothalamo-hypophysaire
(Figure 1) [7]. La présence
de GnRH est nécessaire non seulement à la sécrétion
mais aussi à la biosynthèse des sous-unités des gonadotrophines
au niveau hypophysaire [8]. La déconnection hypothalamo-hypophysaire
chez des animaux castrés aboutit à une diminution considérable
des ARNm de ßLH, ßFSH et de la sous-unité commune alpha.
La fréquence des pulses de GnRH s'accélère pendant
la phase folliculaire et une libération importante et continue
de GnRH concomitante d'un silence électrique se produit pendant
la période préovulatoire. L'augmentation de la sécrétion
de GnRH en phase folliculaire tardive se produit en même temps que
la montée de l'estradiol (E2). Mais le rétrocontrôle
positif de ce stéroïde s'exercerait essentiellement sur les
cellules gonadotropes au niveau pituitaire. Il peut en tout cas se faire
indépendamment de toute modification de fréquence de sécrétion
de GnRH, comme en témoignent les pics ovulatoires de LH obtenus
avec de la GnRH exogène délivrée à fréquence
et amplitude constantes [9].
Au niveau hypophysaire, le développement embryonnaire normal
des cellules gonadotropes est contrôlé par un certain nombre
de facteurs de transcription et récepteurs orphelins, parmi lesquels
PROP-1 et DAX-1 [10, 11]. La physiologie de la reproduction suppose que
ces cellules soient indemnes de toute lésion et expriment à
leur surface des récepteurs à la GnRH normaux. Toute mutation
de ces récepteurs peut en effet empêcher la transduction
du signal hypothalamique et donc la biosynthèse et la sécrétion
pulsatile des gonadotrophines [12]. De même, l'expression des gènes
de la sous-unité alpha et des sous-unités ß des gonadotrophines
doit être compatible avec la formation de dimères biologiquement
actifs [13-17].
Au niveau ovarien, la physiologie suppose que les cellules de la granulosa
et de la thèque interne soient sensibles aux effets respectifs
de FSH et de LH et donc qu'elles possèdent à leur surface
les récepteurs intacts correspondants [18]. Cette bonne réceptivité
suppose aussi l'absence de substances dans le plasma susceptibles d'empêcher
l'interaction gonadotrophine-récepteur. Ces substances peuvent
être des immunoglobulines dirigées contre le récepteur
ou des isoformes des gonadotrophines anormalement glycosylées pouvant
se comporter comme des antagonistes [19-21]. L'ovulation n'est possible,
d'autre part, qu'en présence d'un nombre suffisant de follicules
primordiaux, c'est-à-dire chez une femme indemne de toute lésion
chromosomique, génétique, post-radique ou toxique pouvant
entraîner un épuisement précoce du capital folliculaire
ovarien.
La stéroidogenèse ovarienne est une mécanique hautement
coordonnée (Figure 2).
Elle est déterminée principalement par les gonadotrophines
via leur récepteurs membranaires [18] et leur second messager,
l'AMPc. Ces hormones déclenchent un effet rapide de mobilisation
du cholestérol vers la membrane interne de la mitochondrie où
a lieu la biosynthèse de la prégnènolone, précurseur
commun de tous les stéroïdes ovariens [22]. Un effet plus
lent aboutit à l'augmentation de la transcription des gènes
des enzymes de la stéroïdogénèse. Le facteur
stéroïdogène SF1 semble jouer un rôle fondamental,
en liaison avec d'autres facteurs de transcription, dans ce processus
en se liant à des séquences d'ADN spécifiques situées
dans les régions promotrices des gènes impliqués
[23, 24]. En phase folliculaire, la biosynthèse de 17 ß-estradiol
est prédominante. Elle est responsable de la prolifération
endométriale et, classiquement, de la régulation positive
de la synthèse de LH qui aboutira au pic ovulatoire. Cette étape
nécessite l'expression synchronisée des gènes dépourvus
de toute mutation des enzymes de la stéroidogénèse.
Ainsi, dans les cellules de la thèque interne sous l'effet de LH
seront exprimés le cytochrome P450 scc - side chain cleavage
(enzyme de clivage de la chaîne latérale du cholestérol)
-, la 3ß-hydroxystéroide déshydrogénase et
la 17-20 lyase ; enzymes essentielles à la biosynthèse de
l'androstènedione [25]. Dans les cellules de la granulosa sous
l'effet de FSH sera exprimé le cytochrome P450 aromatase qui permettra
l'aromatisation de la testostérone en estradiol et de l'androstènedione
en estrone. La conversion de l'androstènedione en testostérone
ou de l'estrone en estradiol sous l'effet de la 17-hydroxystéroïde
deshydrogénase a lieu dans les cellules de la thèque interne
et de la granulosa. Après l'ovulation, la stéroïdogénèse
ovarienne est déviée vers la production de progestérone
avec une diminution relative de la production d'androgènes et d'estrogènes.
Ce nouveau profil de sécrétion résulte de la diminution
relative de l'expression du cytochrome P 450 17 alpha dans les cellules
de la granulosa lutéinisées [25].
La desquamation cyclique de l'endomètre nécessite l'intégrité
anatomique des dérivés mullériens à partir
desquels est formé l'utérus. Elle n'est possible que si
une prolifération suffisante de cette muqueuse est obtenue en phase
folliculaire sous l'effet de E2. De même, la transformation en endomètre
sécrétoire apte à la nidation ne se produit qu'en
présence de progestérone. Finalement, la chute des concentrations
d'E2 et de progestérone provoque les modifications vasculaires
qui seront à l'origine de la nécrose endométriale,
c'est-à-dire des règles.
Conduite diagnostique
Aménorrhée
primaire
Devant une aménorrhée primaire, la probabilité
d'une cause génétique est importante, il convient donc de
rechercher l'existence, dans la famille, d'autres individus atteints d'hypogonadisme.
L'interrogatoire permet aussi de rechercher une carence nutritionnelle,
liée ou non a une maladie chronique.
A l'examen clinique, on precisera le developpement pubertaire qui permettra
de préjuger de la sécrétion d'estradiol. En cas d'impubérisme,
le dosage plasmatique des gonadotrophines permettra de distinguer un déficit
gonadotrope d'une dysgénésie gonadique. Dans le premier
cas, on recherchera une anosmie dont la présence confirmera le
syndrome de Kallmann. Dans le deuxième cas, la petite taille et
le syndrome malformatif feront évoquer un syndrome de Turner.
L'examen gynécologique a pour but de visualiser la pilosité
pubienne, d'évaluer la perméabilité et la trophicité
du vagin et du col. Il sera complété par une échographie
pelvienne de bonne qualité qui précisera la taille et la
position des gonades et l'existence de dérivés mullériens.
L'absence d'utérus souvent associée à un vagin borgne
doit faire rechercher une anomalie anatomique tel le syndrome de Rokitanski,
mais surtout du tissu testiculaire dans les canaux inguinaux. L'existence
d'une gonade masculine non dysgénétique peut être
confirmée par le dosage de l'hormone antimullérienne (AMH)
[26]. L'existence d'une ambigüité des organes génitaux
externe fera rechercher une dysgénésie gonadique, une hyperplasie
congénitale des surrénales ou une anomalie de la biosynthèse
ou de la sensibilité aux androgènes.
Dans tous les cas l'examen moléculaire des chromosomes sexuels
(avec des sondes X et Y spécifiques) permet de déterminer
rapidement le sexe moléculaire de l'individu et le nombre de chromosomes
X [27]. Il sera complété par un caryotype classique ou mieux,
amélioré par des techniques permettant une haute résolution
ou des hybridation in situ, utiles pour la recherche de grosses
délétions du chromosome X.
Devant une aménorrhée primaire chez une adolescente ayant
par ailleurs un développement pubertaire normal, la démarche
diagnostique, après avoir vérifié l'absence de grossesse
et d'une agénésie utérine, sera celle d'une aménorrhée
secondaire.
Aménorrhée secondaire
Les aménorrhées secondaires sont le plus souvent le résultat
d'une pathologie acquise. Cependant, une anomalie génétique
est toujours possible, surtout si l'aménorrhée a été
précédée d'une anovulation chronique depuis la puberté.
L'interrogatoire recherchera des causes évidentes comme un rapport
sexuel potentiellement fécondant, certaines prises médicamenteuses
(médicaments antidopaminergiques élevant la prolactine,
macroprogestatifs entraînant atrophie de l'endomètre, corticothérapie)
ou traitements agressifs (radiothérapie, chimiothérapie),
une maladie endocrinienne ou chronique pouvant retentir sur l'axe gonadotrope,
le fonctionnement ovarien ou l'état nutritionnel. L'histoire gynécologique
et obstétricale sera utile pour dater l'ancienneté des troubles.
L'existence de bouffées de chaleur fera suspecter
une insuffisance ovarienne. En cas de douleurs pelviennes cycliques on
s'orientera vers une cause utérine, d'autant plus qu'il existe
une notion de traumatisme endo-utérin (curetage, IVG).
Les signes d'hyperandrogénie (séborrhée, acné,
hirsutisme) peuvent accompagner une aménorrhée. Ils orientent
vers certaines causes, en particulier le syndrome des ovaires polykystiques.
Une galactorrhée doit être recherchée, mais en pratique,
ce signe clinique est d'une sensibilité et d'une spécificité
plus médiocres que la diminution de la libido pour reconnaître
une pathologie de la prolactine.
Le test aux progestatifs a comme but d'apprécier la sécrétion
ovarienne d'estradiol d'une femme en aménorrhée. Il consiste
en l'administration d'un progestatif pendant 10 jours : le test est dit
positif si des règles surviennent dans les 5 jours suivant l'arrêt
du progestatif. Ce test, qui rend compte de l'imprégnation par
les estrogènes de l'endomètre, est au contraire négatif,
lorsque la carence estrogénique est sévère.
Les signes de carence estrogénique sont présents lorsque
l'atteinte gonadotrope ou ovarienne est profonde. L'aménorrhée
s'accompagne alors d'une sécheresse de la muqueuse vaginale, responsable
d'une dyspareunie (rapports sexuels douloureux). L'examen gynécologique
est important pour apprécier l'état des muqueuses et pour
visualiser la glaire. Son absence en cas d'aménorrhée témoigne
de la carence estrogénique. Sa présence deux semaines après
un saignement menstruel signe l'absence de progestérone et donc
une anovulation.
En l'absence de signe d'appel orientant vers une cause particulière,
l'enquête nutritionnelle est obligatoire.
Les premiers examens complémentaires auront comme but
d'écarter une grossesse, puis de rechercher une pathologie de la
prolactine, un déficit gonadotrope (E2 bas, concentrations de LH
et de FSH non élevées) ou une insuffisance ovarienne (E2
bas, concentrations élevées de LH et de FSH) et une dystrophie
ovarienne polykystique. Ces pathologies réprésentent en
effet la grande majorité des causes d'aménorrhée
secondaire (Figure 3).
Causes et physiopathologie
des aménorrhées
Les aménorrhées avec carence estrogénique
secondaire à un déficit gonadotrope d'origine organique
ou fonctionnelle (estradiol bas, gonadotrophines normales ou basses)
Les aménorrhées d'origine hypothalamique
avec prolactine normale (AH)
Elles peuvent être définies comme l'incapacité de
l'hypothalamus à libérer la GnRH avec une pulsatilité
de fréquence et d'amplitude compatibles avec la physiologie de
la reproduction. Cette définition est confirmée par la réponse
à l'administration pulsatile de GnRH exogène qui rétablit
la mécanique ovulatoire. Le diagnostic d'AH est souvent évoqué
après avoir écarté une dystrophie ovarienne polykystique,
ce qui est aisé dans les formes typiques. L'exploration hormonale
de ces patientes, très fréquente en aménorrhée,
s'effectue après test aux progestatifs. Ce test est souvent négatif
dans les AH, ce qui témoigne de la profondeur de la carence oestrogénique.
Les concentrations plasmatiques d'estradiol sont basses. Celles de LH
et FSH immunoréactives sont normales basses, comparables à
celles d'une phase folliculaire précoce voire franchement basses.
Le test à la GnRH peut être négatif (absence d'élévation
de LH et de FSH après administration intraveineuse de GnRH) ou
positif. Il montre parfois une réponse préférentielle
de FSH : ceci évoque alors une atteinte hypothalamique avec ralentissement
de la fréquence de GnRH. Les concentrations des androgènes
sont normales ou basses par absence de production ovarienne d'androstènedione
non stimulée par les gonadotrophines. Une imagerie par résonnance
magnétique (IRM) ou à défaut, un scanner de la région
hypothalamohypophysaire, est indispensable à la recherche d'une
éventuelle tumeur ou infiltration. Les concentrations plasmatiques
extrêmement faibles et la demi-vie très courte de la GnRH
rendent impossible sa mesure dans le sang périphérique.
Un témoin indirect de cette sécrétion est obtenu
par l'étude de la pulsatilité de LH. Celle-ci nécessite
des prélèvements toutes les 10 minutes pendant au moins
8 heures et, au mieux, pendant 24 heures (figure
4). La fréquence des « pulses » reflète
directement l'activité hypothalamique, alors que l'amplitude est
fonction aussi bien de la quantité de GnRH libérée
que du rétrocontrôle au niveau pituitaire de l'estradiol.
En fait, l'apport diagnostique de l'étude de la pulsatilité
de LH chez ces patientes est limité par la variabilité des
profils observés, fonction du type des immunodosages (RIA ou plus
récemment IRMA, IFMA ou EIA), alors que ceux-ci semblent souvent
perturbés lorqu'on utilise des dosages biologiques [28]. Rarement
s'observe une absence totale de pulsatilité qui témoigne
d'une atteinte sévère (figure
4). Plus souvent, il s'agit d'une diminution de la fréquence
des « pulses » et/ou de l'amplitude. Parfois encore la fréquence
est lente pendant la journée avec accélération nocturne,
à l'inverse de ce qui est observé chez la femme normale
en phase folliculaire. Compte tenu de cette variabilité, la preuve
de l'origine hypothalamique de l'anovulation sera souvent apportée
par l'absence de pathologie pituitaire directement décelable à
l'imagerie, et surtout par le rétablissement d'une mécanique
ovulatoire correcte après administration pulsatile de GnRH exogène
(figure 4).
Les atteintes organiques de l'hypothalamus
Même si ces atteintes sont rares, les préoccupations dominent.
Chez une patiente présentant une AH, même en l'absence de
stigmates cliniques ou biologiques d'atteinte des autres fonctions anté-
ou post-hypophysaires, un processus tumoral ou infiltratif de la région
hypothalamo-hypophysaire doit être recherché. La radiothérapie
encéphalique ou de la base du crâne entraîne également
une atteinte hypothalamique. Dans toutes ces étiologies, l'insuffisance
gonadotrope peut être associée à une hyperprolactinémie
dite de déconnection et ou une insuffisance antéhypophysaire.
Les tumeurs en cause sont essentiellement les macroadénomes hypophysaires
et les craniopharyngiomes. L'IRM permet d'en faire le diagnostic et d'en
évaluer l'extension, en particulier vers les voies optiques et
les sinus caverneux, élément majeur de la discussion thérapeutique.
Elle sera toujours complétée par un champ visuel à
l'appareil de Goldmann ou en périmétrie automatisée
ainsi par une mesure de l'acuité visuelle dont l'atteinte conditionne
l'urgence du traitement. Celui-ci doit être dans la mesure du possible
chirurgical, suivi, si nécessaire, de radiothérapie. L'imagerie
par résonnance magnétique avec injection de gadolinium permet
aussi de faire le diagnostic des processus infiltratifs hypothalamiques
souvent invisibles au scanner, tels la sarcoïdose et l'histiocytose.
Les hypogonadismes congénitaux se révèlent par
un impubérisme. Dans certaines formes partielles, un développement
pubertaire est possible, mais l'aménorrhée primaire est
quasi constante. Il s'agit du syndrome de Kallmann (non lié au
chromosome X chez la femme) qui associe à l'hypogonadisme une anosmie
et qui résulte d'une anomalie de la migration des neurones à
GnRH, de la placode olfactive vers le noyau arqué pendant la vie
embryonaire [29]. A l'IRM les bulbes olfactifs sont absents ou hypoplasiques
(figure 5). Contrairement
au Kallmann lié à l'X [30], l'anomalie moléculaire
chez la femme n'a pas encore été découverte. Aucun
cas de mutation du gène codant pour la GnRH n'a été
rapporté dans les déficits gonadotropes congénitaux
sans anosmie dits « idiopatiques » [31]. Un certain nombre de
ceux-ci résultent d'anomalies génétiques du récepteur
de la GnRH [32-34].
Les atteintes fonctionnelles hypothalamiques
Ells sont de loin la cause la plus fréquente d'AH. Elles s'expliquent
par les connections étroites entre le système nerveux central
et l'hypothalamus, et se traduisent par une perturbation de l'activité
pulsatile des neurones à GnRH. De nombreux travaux suggèrent
que cette atteinte gonadotrope est liée à la sécrétion
anormale de certains neuromédiateurs ayant sur la sécrétion
de GnRH un rôle modulateur négatif [35]. Ainsi, les opiacés
endogènes ont été mis en cause dans certaines AH
régressant après administration d'antagonistes opiacés.
Cependant, des données plus récentes semblent remettre en
question l'implication de ce neuromédiateur [36]. La CRH a également
été impliquée dans l'atteinte gonadotrope des anorexies
mentales et des danseuses et sportives de haut niveau. Ce peptide possède
un effet inhibiteur sur la sécrétion de GnRH (peut- être
médié par la ß-endorphine), mais son rôle dans
la physiopathologie de ces AH n'est pas formellement prouvé. Finalement,
la physiopathologie de la grande majorité des AH reste débattue.
Bien que souvent classées comme psychogènes, elles sont
presque toujours en rapport avec un apport calorique insuffisant et associées
a des perturbations des paramètres réflétant l'état
nutrionnel [37]. Des pertes de poids importantes (< à 66% du
poids idéal ou BMI < 16 kg/m2) sont associées
à un déficit gonadotrope profond. La pulsatilité
de LH est souvent de type prépubertaire. Ces patientes ont à
l'échographie de petits ovaires avec quelques follicules antraux.
Un tableau similaire mais plus fréquent est observé chez
des femmes jeunes apparement normales (avec un BMI proche de 20 kg/m2)
mais dont les apports nutritionnels, en particulier en lipides, sont insuffisants
par rapport à leur dépense énergétique [37,
38]. Ces patientes ont une diminution signicative de leur masse grasse
qui s'accompagne logiquement d'une baisse de la leptine circulante. Cette
baisse pourrait participer à la genèse du déficit
gonadotrope fonctionnel. En effet dans l'espèce humaine les anomalies
du gène de la leptine ou de son récepteur sont responsables,
outre d'une obésité morbide, d'un déficit gonadotrope
congénital. De plus, l'administration de leptine recombinante à
un patient ayant une mutation de cette hormone semble rétablir
une sécrétion normale des gonadotrophines [39]. Cependant,
la preuve de l'implication de la leptine dans la physiopathologie des
aménorrhées hypothalamiques fonctionnelles ne sera apportée
que si un rétablissement de la mécanique ovulatoire est
obtenu chez ces patientes par l'administration de cette hormone.
En l'absence de désir de grossesse, le traitement du déficit
en progestérone par progestatifs seuls ou plus souvent un traitement
combiné estroprogestatif seront indiqués. On connaît
bien maintenant chez les femmes jeunes les conséquences à
long terme sur la minéralisation osseuse de la carence estrogénique.
Le risque ostéoporétique, sans parler des conséquences
sur la trophicité vaginale et sur la libido, justifient donc toujours
le rétablissement de cycles articifiels. En l'absence de pathologie
tumorale, si une grossesse est souhaitée, celle-ci est facilement
obtenue par l'administration pulsatile sous-cutanée toutes les
90 minutes de GnRH, au moyen d'une pompe portable permettant d'obtenir
des mono-ovulations suivies de grossesse (figure
6). La surveillance de ces inductions de l'ovulation par l'administration
pulsatile de GnRH est d'une grande simplicité [9, 40].
Les aménorrhées liées à
d'autres endocrinopathies
Les troubles des règles sont rares au cours des hypothyroïdies.
En l'absence d'une atteinte gonadotrope ou ovarienne associée,
ils régressent avec le traitement de la dysthyroïdie. L'hypercorticisme,
indépendamment de son étiologie, est une cause beaucoup
plus importante d'aménorrhée. Celle-ci résulte à
la fois du déficit gonadotrope et de l'atteinte de la stéroïdogénèse.
Dans les corticothérapies au long cours, l'atteinte osseuse liée
à l'excès de glucocorticoïdes est aggravée par
la carence estrogénique. En l'absence de contre-indication liée
à la maladie causale, un traitement substitutif estroprogestatif
doit donc être instauré.
Les hyperprolactinémies
Elles sont responsables de 20 % des anovulations. Elles peuvent entraîner
soit des irrrégularités menstruelles, soit une aménorrhée
qui traduit alors simplement une atteinte gonadotrope plus profonde. Bien
que les causes d'hyperprolactinémies se situent fréquemment
à l'étage hypophysaire, l'effet antigonadotrope de la prolactine
s'exerce de façon prédominante sinon exclusive au niveau
hypothalamique. Il a été clairement démontré
que l'hyperprolactinémie diminue la fréquence des pulses
de LH par atteinte hypothalamique. La preuve en est apportée par
l'administration pulsatile de GnRH exogène capable de rétablir
une pulsatilité de LH et une fonction ovarienne normales alors
même que l'hyperprolactinémie persiste [41].
Le mécanisme du retentissement hypothalamique au cours des hyperprolactinémies
reste cependant controversé. Une augmentation du tonus dopaminergique
possédant un effet inhibiteur sur l'activité des neurones
à GnRH a été suggérée. De même,
on a invoqué une augmentation de la production des opioïdes
endogènes, responsables d'une diminution de la fréquence
pulsatile des neurones à GnRH. Il n'existe jusqu'à présent
aucune preuve de ces mécanismes. Des récepteurs de la prolactine
ont été mis en évidence dans des lignées de
neurones à GnRH [41]. Dans ce modèle, l'adjonction de prolactine
se traduit par une diminution de la libération de GnRH, ce qui
témoigne d'un effet direct de la prolactine via son récepteur
sur la sécrétion de GnRH par l'oscillateur arqué.
La sécrétion de prolactine par les cellules lactotropes
hypophysaires est normalement inhibée par la dopamine synthétisée
par certains neurones hypothalamiques et transportée au niveau
de leurs récepteurs hypophysaires par le système porte hypothalamo
hypophysaire. Tout processus qui interfère avec la synthèse
de la dopamine, son transport vers l'hypophyse ou son action sur les récepteurs
dopaminergiques est suceptible d'entraîner une hyperprolactinémie
[41]. Ainsi, certains médicaments comme l'alpha méthyl-dopa
entraînent une déplétion en dopamine alors que les
neuroleptiques, phénotiazines ou butyrophénones empêchent
son effet au niveau de ses récepteurs. L'hyperprolactinémie
est la règle lors de tout traitement par les agents antidopaminergiques
(tableau 1).
Les hyperprolactinémies par atteinte hypothalamique ou déconnection
hypothalamohypophysaire relèvent essentiellement de processus tumoraux
sellaires ou suprasellaires volumineux (macroadénomes hypophysaires,
craniopharyngiomes, gliome du chiasma, dysgerminome, méningiome),
de maladies infiltratives (sarcoïdose, histiocytose) ou d'atteintes
hypothalamiques consécutives à une radiothérapie.
Les adénomes à prolactine représentent 80 % des
adénomes hypophysaires et constituent une cause très fréquente
d'hyperprolactinémie (figure
6). Toute hyperprolactinémie impose systématiquement
avant la mise en route éventuelle d'un traitement hypoprolactinémiant
une imagerie de la selle turcique (de préférence par IRM)
à la recherche d'un prolactinome ou d'une autre tumeur sellaire
ou suprasellaire. La prise d'un médicament hyperprolactinémiant
ne doit pas empêcher la recherche d'un microadénome sous
jacent, et si le médicament ne peut être interrompu afin
d'évaluer le retour à la normale de la prolactine (neuroleptiques
dans les indications psychiatriques par exemple), une imagerie doit alors
être pratiquée. Enfin, bien que la prévalence des
adénomes mixtes à PRL et à hormone de croissance
(growth hormone, GH) soit faible, il est de bonne règle
d'évaluer l'axe somatotrope devant toute hyperprolactinémie.
On ne méconnaîtra pas ainsi, même en l'absence de signes
cliniques francs d'acromégalie, une hypersécrétion
de GH pouvant coexister et qui dominera alors les préoccupations.
Le traitement des hyperprolactinémies constitue l'un des progrès
majeur de ces 20 dernières années. Toute hyperprolactinémie
doit être corrigée, même en l'absence de désir
de grossesse. Lorsque l'atteinte gonadotrope est sévère,
le déficit estrogénique peut entraîner une dyspareunie
et retentir à moyen terme sur le capital osseux. La normalisation
de la PRL est la seule façon de rétablir une mécanique
ovulatoire et de corriger l'insuffisance lutéale. L'hyperprolactinémie
est enfin responsable indépendamment du déficit en stéroïdes
sexuels d'une diminution de la libido. Le traitement des prolactinomes
fait appel soit à la chirurgie par voie transphénoïdale,
soit aux agonistes dopaminergiques (bromocriptine, quinagolide, cabergoline).
Les hyperprolactinémies par déconnection hypothalamohypophysaire
d'origine tumorale doivent être traitées chirurgicalement.
Les autres hyperprolactinémies bénéficient généralement
d'un agoniste dopaminergique.
Les déficits gonadotropes d'origine hypophysaire
Ils sont beaucoup plus rares que les atteintes hypothalamiques. Au plan
étiologique, le syndrome de Sheehan résulte classiquement
d'une nécrose hypophysaire du post-partum à la suite d'un
accouchement hémorragique avec collapsus vasculaire. Le tableau
clinique bien connu associe une aménorrhée (absence de retour
de couches) et une absence de montée laiteuse. Les déficits
gonadotrope et lactotrope en sont la cause chez ces malades qui présentent
en réalité une insuffisance antéhypophysaire globale.
En fait, une grande partie des aménorrhées du post-partum
est plutôt due à une atteinte autoimmune de l'hypophyse [42].
Ces hypophysites peuvent, comme la nécrose hypophysaire, se révéler
par une absence de montée laiteuse et une aménorrhée
du post-partum, mais il manque la notion étiologique d'accouchement
hémorragique. L'IRM hypophysaire permet de suspecter le diagnostic
en montrant une grosse hypophyse en hypersignal spontané, parfois
d'allure pseudotumorale, ou inversement une selle turcique vide (figure
7). De même, l'existence d'une insuffisance antéhypophysaire
dissociée est en faveur de ce diagnostic. La recherche d'anticorps
antihypophyse est de technique peu fiable et peu sensible. Le seul examen
permettant d'affirmer le diagnostic d'hypophysite serait l'étude
anatomopathologique par biopsie difficilement réalisable en pratique.
En 1993, un cas d'aménorrhée primaire lié à
un déficit en FSH mais avec sécrétion normale de
LH a été rapporté. Des ovulations chez cette patiente
ont été induites par l'utilisation de FSH exogène,
ce qui a permis d'obtenir une grossesse. Le séquençage du
gène de la sous-unité ß de FSH a mis en évidence
une délétion de deux nucléotides induisant un déplacement
du cadre de lecture, l'apparition d'un codon stop et d'une protéine
tronquée incapable de se lier à la sous-unité alpha
[14]. Plus récemment, un nouveau cas d'aménorrhée
primaire par mutation du gène de la sous-unité ß de
FSH a été décrit chez une patiente double hétérozygote
composite. Chacune des mutations empêchait la liaison du dimère
alpha-ß à l'origine du déficit isolé en FSH
(avec élévation secondaire de LH), alors que les parents
et la fratrie, hétérozygoytes pour une seule des mutations,
n'avaient aucune anomalie clinique ou biologique [15].
Des mutations de LH ont par ailleurs été observées.
Elles réalisent un tableau de LH « invisible » en IRMA
mais détectable en RIA. Ces LH mutées sont biologiquement
actives et dépourvues de conséquence pathologique, contrairement
à ce qui a été décrit chez l'homme [13]. Il
s'agit donc d'un simple polymorphisme [43]. Il n'est cependant pas exclu
que l'on puisse observer des formes familiales de déficit isolé
en LH chez des femmes présentant une aménorrhée primaire.
Elles pourraient être en rapport avec une anomalie du gène
de la ßLH ou de celui du facteur de transcription NGFI-A qui régule
l'expression du gène de la ßLH [17].
Dans tous ces déficits gonadotropes d'origine hypophysaire, l'administration
pulsatile de GnRH exogène sera inefficace. S'il y a désir
de grossesse, une ovulation ne pourra être obtenue qu'après
administration de gonadotrophines.
Les aménorrhées par anovulation
chronique (AC)
Les anovulations se caractérisent par l'absence de pic cyclique
de LH et de sécrétion de progestérone. La sécrétion
d'estradiol peut-être absente ou persister : elle est alors acyclique.
La clinique est dominée par les anomalies du cycle menstruel.
Celles-ci découlent directement de l'absence de transformation
cyclique de l'endomètre hyperplasique en endomètre sécrétoire
apte à la nidation. Les troubles des règles sont représentés
par une aménorrhée, parfois par des irrégularités
menstruelles ou des ménométrorragies. Ces troubles peuvent
alterner chez une même patiente.
Les anovulations chroniques sans carence estrogénique
avec signes d'hyperandrogénie
Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK).
Par sa fréquence, il constitue une cause majeure d'anovulation.
De nombreux travaux indiquent que les SOPK résultent davantage
d'anomalies primitivement ovariennes que d'un dysfonctionnement de la
commande hypothalamohypophysaire [44]. Chez certaines patientes, l'hyperinsulinisme
secondaire à une insulinorésistance pourrait jouer un rôle
pathogène mais ce mécanisme est loin d'être établi
chez la majorité des malades [45]. La fréquence des formes
familiales de SOPK suggère l'existence d'une prédisposition
génétique à cette maladie. Les études de liaison
génétique réalisées jusqu'à présent
sont pourtant contradictoires probablement du fait qu'il s'agit d'une
affection hétérogène d'origine multigénique
[46].
Au plan clinique, l'histoire est caractéristique si elle associe,
après la puberté des irrégularités menstruelles
suivies d'aménorrhée avec acné et hirsutisme, surpoids
et parfois acanthosis nigricans. L'échographie (réalisée
par un échographiste entraîné et, au mieux, par voie
vaginale) montre 2 gros ovaires avec de nombreux petits kystes et surtout
une hypertrophie du « stroma » (figure
8). Biologiquement, le taux de LH est élevé et très
stimulable par la GnRH. La FSH (immunoréactive et bioactive) est
normale.
L'hyperandrogénie, présente chez la moitié des
patientes, se traduit par une élévation de la 4-androstènedione
plasmatique avec, par conversion périphérique, élévation
parallèle de la testostérone : la diminution de la concentration
de protéine de liaison des stéroïdes sexuels, SHBG,
est presque toujours le fait du surpoids. La concentration plasmatique
d'E2 est normale pour une phase folliculaire précoce mais ne varie
pas au cours du cycle. L'imprégnation estrogénique est néanmoins
suffisante, ce qui explique qu'un saignement soit constamment obtenu après
administration de progestatifs (test aux progestatifs positif). Le rapport
estrone (E1) sur E2, souvent supérieur à 1, a fait évoquer
dans le passé l'existence d'un déficit de l'activité
17-cétoréductase ovarienne. En fait, ce rapport E1/E2 résulte
de la sécrétion prédominante d'androstènedione
par l'ovaire, secondaire à l'hyperplasie des cellules thécales.
Les formes dissociées d'OPK sont très fréquentes
et peuvent se limiter à une anovulation chronique sans hyperandrogénie
clinique ou biologique évidente, avec ou sans élévation
excessive de LH lors du test à la GnRH. Dans ces cas, le diagnostic,
plus difficile, repose surtout sur l'aspect des ovaires en échographie
[44]. En effet, en dehors des OPK, toute atteinte partielle de l'axe gonadotrope
laissent persister une sécrétion acyclique d'E2 peut être
responsable d'un tableau très voisin : anovulation chronique sans
hyperandrogénie, et élévation des gonadotrophines
après administration de GnRH. Dans ces cas, la petite taille des
ovaires à l'échographie oriente le diagnostic vers l'origine
gonadotrope de l'anovulation. Le diagnostic peut aussi être aidé
dans ces cas difficiles par l'administration pulsatile de GnRH : dans
le cas des formes dissociées d'OPK, on observe sous pompe à
GnRH une augmentation excessive de la taille des ovaires avec un développement
multifolliculaire mais sans ovulation ; à l'inverse, en cas d'atteinte
hypothalamique le developpement sera monofolliculaire et suivi d'une ovulation.
Enfin, insistons sur l'absolue nécessité, avant de porter
un diagnostic définitif d'OPK, d'avoir éliminé une
sécrétion pathologique ovarienne ou surrénalienne
d'estradiol, d'androgènes ou de cortisol.
Les aménorrhées par hyperandrogénie
organique ovarienne ou surrénalienne
Toute hyperandrogénie sévère peut être responsable
d'une aménorrhée. Lorsque l'origine est tumorale, il existe
des signes de virilisation importants, souvent d'apparition récente.
Si la concentration plasmatique de testostérone dépasse
1,5 ng/ml, il faut rechercher une hyperthécose, une tumeur de l'ovaire
ou de la surrénale [47-49]. En l'absence d'imagerie montrant clairement
une tumeur ovarienne, le diagnostic différentiel entre arrhénoblastome
et hyperthécose nécessite la réalisation d'un cathétérisme
simultané des 2 veines ovariennes et d'une veine périphérique.
L'hyperandrogénie surrénalienne peut être consécutive
à une sécrétion directe de testostérone par
la tumeur ou au métabolisme périphérique de ses précurseurs
4 androstènedione ou DHEA(S) sécrétés
en excès. Une fois évoqué, le diagnostic sera facilement
confirmé par un scanner des surrénales. Finalement, un déficit
enzymatique surrénalien en 21, en 11-hydroxylases ou en 3ß
hydroxystéroïde déshydrogénase doit être
éliminé [50]. Dans les formes classiques de déficit
en
21 hydroxylase, l'aménorrhée peut être secondaire
à une atrophie endométriale, voire même un déficit
gonadotrope induit par la sécrétion surrénalienne
permanente de progestérone. Les formes à révélation
tardive n'intéressent que les déficits en 21 hydroxylase.
Ce diagnostic ne sera envisagé que si le taux basal de 17 hydroxy
progestérone est supérieur à 2 ng/ml en phase folliculaire
précoce. Si nécessaire, il sera confirmé par une
élévation supérieure à 20 ng/ml après
stimulation par l'ACTH.
Les insuffisances ovariennes
primitives
Par atteinte du capital folliculaire
Elles regroupent différentes affections ovariennes ayant comme
dénominateur commun une atteinte de la folliculogenèse.
La signature biologique constante en est l'élévation de
FSH. Mais il, faut savoir que celle-ci ne témoigne pas constamment
d'une atteinte ovarienne irreversible. En effet, des patientes présentant
après chimiothérapie des gonatrophines élevées
peuvent ultérieurement présenter des cycles ovulatoires,
voire des grossesses [51]. Si l'épuisement du capital folliculaire
survient avant la puberté, la présentation clinique sera
celle d'un impubérisme avec une aménorrhée primaire.
Lorsque la disparition des follicules ovariens a lieu après la
puberté, on observera une aménorrhée primaire ou
secondaire avec bouffées de chaleur et dyspareunie, et le test
aux progestatifs sera négatif. Dans tous les cas, les dosages hormonaux
mettent en évidence une élévation des concentrations
des gonadotrophines avec taux plasmatiques d'estradiol et d'inhibine B
bas. La coelioscopie peut visualiser des ovaires d'aspect normal ou montrer
des gonades réduites à l'état de bandelettes. Dans
le premier cas, la biopsie ovarienne doit être profonde pour pouvoir
évaluer le capital folliculaire, élément majeur du
pronostic. Elle peut montrer l'absence de follicules, de rares follicules
primordiaux ou de nombreux follicules antraux. Au plan thérapeutique,
il faut toujours corriger le déficit estroprogestatif. En présence
d'un capital folliculaire non nul, de fortes doses de gonadotrophines
exogènes ne permettent qu'exceptionnellement d'obtenir des ovulations.
Les insuffisances ovariennes primitives constituent l'indication de choix
des dons d'ovocytes fécondés in vitro avec le sperme du
conjoint et implanté après préparation hormonale
de l'utérus [52,53].
Les agénésies et dysgénésies
gonadiques
Le syndrome de Turner 45,XO en est l'expression classique. Chez ces
patientes, les ovocytes sont présents mais disparaissent quasi
complètement avant la naissance ou la puberté, ce qui explique
l'impubérisme. Parfois, l'existence d'un capital folliculaire résiduel
permettra un certain developpement pubertaire [54]. La fréquence
du Turner est comprise entre 1/1 500 et 1/2 500 naissances féminines.
Dans plus de la moitié des cas il s'agit de mosaïques 45,X/46,XX.
La présence d'un fragment de chromosome Y visualisé au caryotype
ou par Southern Blot devra faire rechercher un gonadoblastome.
Le diagnostic de syndrome de Turner sera suspecté devant l'existence
quasi constante d'une petite taille, résultant de la délétion
du gène Shox, associée à un syndrome malformatif
d'importance variable [54, 55]. Il sera rapidement confirmé par
une étude par Southern Blot du chromosome X (diagnostic
moléculaire du sexe, figure
9) [27] et complété par la réalisation d'un
caryotype.
Les dysgénésies gonadiques pures se distinguent du Turner
par l'existence d'une taille normale voire supérieure à
la normale et l'absence de syndrome malformatif. Lorsque le caryotype
est 46,XX des délétions importantes du bras long du chromosome
X, visibles en microscopie, ont été mises en évidence.
Dans ces cas, il s'agissait d'insuffisance ovarienne primitive sans stigmate
turnérien, révelée par une aménorrhée
primaire ou secondaire. Sont à rapprocher de ce cas les délétions
interstitielles du bras long du chromosome X, observées dans des
formes familiales d'insuffisance ovarienne primitive à révélation
postpubertaire [56]. Le ou les gènes présents dans le bras
long du chromosome X (entre les régions Xq13 et Xq26) dont l'existence
en deux exemplaires est nécessaire au maintien du capital folliculaire
n'ont pas été formellement identifiés. Un candidat
situé en Xq21 pourrait être le gène DIA (drosophile
melanogaster diaphanous gene) [57].
En présence d'un caryotype 46,XY, on peut observer des signes
de virilisation avec ou sans ambiguité sexuelle et une régression
partielle des reliquats mullériens. Les gonades doivent être
retirées à titre préventif pour éviter l'apparition
d'une tumeur maligne. Certaines dysgénésies gonadiques pures
chez des sujets à caryotype 46,XY ont un phénotype féminin
parfaitement normal (syndrome de Swyer). Elles se révélent
par un impubérisme isolé et par une taille normale. Les
études moléculaires montrent chez un nombre important de
patients des délétions ou des mutations ponctuelles du gène
de la détermination testiculaire SRY [58]. Chez les malades porteurs
d'un SRY normal la (ou les) anomalie (s) moléculaire(s) n'a (ont)
pas encore été découverte (s). Elles impliquent probablement
des gènes cibles du facteur nucléaire SRY ou d'autres protéines
impliquées dans la différenciation testiculaire. Un cas
particulier de dysgénésie gonadique par mutation du facteur
stéroïdogène 1 (SF-1) vient d'être décrit
[59]. Ce récepteur nucléaire orphelin participe à
l'embryogenèse des surrénales et des gonades. La mutation
décrite entraînait une hypoplasie congénitale des
surrénales à révélation néonatale et
une inversion du sexe (phénotype féminin avec caryotype
XY). La présence d'utérus en rapport avec l'absence de sécrétion
d'hormone antimullérienne pendant la vie fœtale permettait
l'obtention d'hémorragies de privation sous estroprogestatifs.
L'élévation de FSH indiquait une intégrité
gonadotrope qui contrastait avec le déficit gonadotrope observé
dans le modèle murin d'invalidation de sf-1.
Les atteintes ovariennes d'origine autoimmune [60,
61]
Dans de rares cas, ces patientes présentent des immunoglobulines
circulantes dirigées contre le récepteur de FSH. Il en résulte
l'absence de prolifération des cellules de la granulosa pouvant
être responsable de tableaux de « résistance acquise
aux gonadotrophines » [62]. En fait, le plus souvent, l'atteinte
ovarienne semble résulter d'une destruction autoimmune (ovarite
autoimmune lymphoplasmocytaire) qui aboutit à une fibrose ovarienne.
Les insuffisances ovariennes d'origine autoimmune peuvent être apparemment
isolées. Dans 10 à 20 % des cas elles font partie d'une
polyendocrinopathie autoimmune de type 1 (parfois secondaire à
des anomalies du gène APECED [63]), de type 2 ou peuvent participer
au tableau d'autres maladies autoimmunes. Parmi les atteintes endocrines
les plus fréquemment associées, il faut citer l'insuffisance
surrénale et les hypothyroïdies type maladie de Hashimoto.
Plus rarement, on trouvera une hypoparathyroïdie, une moniliase,
un diabète autoimmun, une maladie de Basedow ou une hypophysite.
Ces atteintes peuvent survenir avant, pendant ou après l'atteinte
ovarienne. Un bilan pluriendocrinien doit donc faire partie du suivi régulier
de ces patientes.
Les insuffisances ovariennes primitives d'origine
iatrogène
Elles sont la conséquence de certaines chimiothérapies
(essentiellement les agents alkylants) et de la radiothérapie abdominopelvienne
[64]. En raison de l'amélioration constante du pronostic des affections
malignes, le devenir de la fertilité de ces patientes est devenu
un problème pratique fréquent.
Les insuffisances ovariennes
primitives par déficit de la stéroïdogénèse
et atteinte de la réceptivité ovarienne aux gonadotrophines
Mutations des enzymes de la stéroïdogenèse
Les insuffisances ovariennes primitives associées à des
déficits enzymatiques de la stéroïdogenèse constituent
des affections rares. Elles se révèlent par une absence
de production d'estradiol avec impubérisme si le déficit
est complet, ou par une aménorrhée primaire associée
à un développement pubertaire plus ou moins complet lorsqu'il
persiste une certaine activité enzymatique. Le déficit en
17 alpha-hydroxylase associe une hypertension artérielle
avec hypokaliémie par hypersécrétion de DOC. Elle
résulte de la mutation du gène CYP17 codant pour cette enzyme
[65]. La mutation de ce même gène peut entraîner plus
rarement un tableau de déficit en 17-20 lyase responsable de l'absence
de production d'androgènes au niveau de la surrénale et
des ovaires avec déficit en estrogènes. Dans tous les cas,
le diagnostic de mutation du CYP 17 sera fortement suspecté devant
l'effondrement de la DHEA, du SDHEA et de l'androstènedione.
Le déficit complet en aromatase par mutation du gène CYP
19 est responsable pendant la grossesse d'une virilisation maternelle
et d'un pseudohermaphrodisme féminin (virilisation d'un fœtus
à caryotype XX). A la puberté, la virilisation s'accentue
mais il n'y a pas de développement mammaire ni poussée de
croissance pubertaire et bien entendu pas de règles. La taille
est supérieure à la normale en raison de la non soudure
des cartilages de conjugaison. Par ailleurs, il existe des gros ovaires
kystiques et une élévation des gonadotrophines plasmatiques.
L'androstènedione et la testostérone sont augmentées
alors que l'estradiol et l'estrone sont effondrés [66].
L'hyperplasie lipoïdique des surrénales est une cause néonatale
d'insuffisance surrénale spontanément mortelle. Elle s'explique
par une absence de conversion du cholestérol en prégnènolone
première étape de la biosynthèse de tous les stéroïdes
surrénaliens et gonadiques. Le gène codant pour le cytochrome
P450scc n'est pas en cause. Cette maladie résulte de mutations
de la protéine StAR, responsable du transfert du cholestérol
dans la mithochondrie (22). Si un traitement précoce par les gluco
et les minéralocorticoïdes permet la survie, la puberté
chez la fille débute souvent normalement mais la stéroïdogénèse
ovarienne est insuffisante pour permettre un saignement menstruel régulier
[67].
Mutations inactivatrices des récepteurs des
gonadotrophines :
anovulations par blocage du développement folliculaire
Les mutations inactivatrices des récepteurs de FSH ou de LH sont
responsables d'insuffisances ovariennes transmissibles génétiquement
(figure 10). Une mutation
du gène du récepteur de la FSH a été trouvée
chez des familles finlandaises atteintes d'insuffisance ovariennne primitive
à caryotype 46,XX. La particularité de ces observations
était l'existence à la biopsie ovarienne de follicules bloqués
au stade primordial ce qui indiquait une certaine dépendance à
la FSH de la croissance folliculaire basale [68, 69]. Plus récemment,
une mutation moins sévère du récepteur de la FSH
à été mise en évidence en France. La patiente
atteinte d'une insuffisance ovarienne révélée par
une aménorrhée secondaire avait curieusement des ovaires
de taille normale à l'échographie avec des follicules de
5 mm et une sécrétion non nulle d'estradiol. L'altération
partielle du fonctionnement du récepteur a permis dans ce cas une
croissance folliculaire jusqu'au stade antral mais était incompatible
avec la sélection et la maturation d'un follicule préovulatoire
[70, 71].
Des mutations du récepteur de la LH peuvent être responsables
d'aménorrhée primaire aussi bien chez des sujets de génotype
masculin que féminin. Dans le premier cas il existe un phénotype
féminin plus ou moins complet. Les dérivés mullériens
sont absents car la gonade mâle présente certes une atrophie
leydigienne, mais aussi un développement sertolien normal permettant
la sécrétion d'AMH. Au plan biologique, la concentration
de LH plasmatique est élevée, celle de FSH est normale.
L'effondrement de la testostérone permet de distinguer ces malades
de ceux avec une résistance complète aux androgènes
[72, 73]. Chez les femmes à caryotype 46,XX, des cas de mutations
du récepteur de la LH ont aussi été décrits
[74, 75]. Un développement pubertaire était apparu mais
il existait une aménorrhée primaire. La concentration d'estradiol
plasmatique était celle d'une phase folliculaire précoce.
Curieusement, la concentration d'androstènedione plasmatique n'était
pas basse. L'échographie montrait des ovaires kystiques de taille
inégale. L'anovulation chez ces patientes confirme le rôle
important de LH sur la fin de la maturation folliculaire préovulatoire
et le déclenchement de l'ovulation.
Aménorrhées par anomalie utérine
Les anomalies congénitales du tractus génital pouvant
être responsables d'une aménorrhée primaire ne sont
pas exceptionnelles (figure 11).
Les signes d'accompagnement seront fonction du siège et du degré
de la malformation. Une imperforation hyménéale ou une malformation
vaginale seront suspectées chez une jeune fille ayant un développement
pubertaire normal et des douleurs pelviennes cycliques. Elle sera confirmée
par l'examen gynécologique. Une agénésie utérine
sera évoquée devant un tableau similaire sans douleurs.
Le principal problème diagnostique en l'absence d'ambiguité
sexuelle est de faire la différence entre une agénésie
mullérienne isolée et des anomalies sévères
de la biosynthèse ou de la réceptivité aux androgènes
(tableau 2). Les aménorrhées
secondaires d'origine utérine sont la conséquence de synéchies
utérines secondaires à des gestes traumatiques sur l'utérus
(curetages répétés, IVG, chirurgie pour myomes ou
césarienne). Plus rarement, il s'agit d'une tuberculose utérine.
CONCLUSION
Ainsi les aménorrhées très fréquentes obligent
à passer en revue les grands chapitres de l'endocrinologie de la
reproduction. Leur diagnostic étiologique peut paraître complexe
car la liste de leur causes est longue. Au plan pratique, seul un nombre
restreint d'entre elles sont très fréquentes, donc à
ne pas méconnaître avant de débuter tout traitement
estroprogestatif.
REFERENCES
1. Schwanzel-Fukuda M., Pfaff D.W. 1989 Origin of luteinizing hormone-releasing
hormone neurons. Nature 338 : 161-164.
2. Wetsel W.C., et al. 1992 Intrinsic pulsatile secretory activity
of immortalized luteinizing hormone-releasing hormone-secreting neurons.
Proc Nat Acad Sci USA 89 : 41-4153.
3. De la Escalera G.M., Choi A.L.H., Weiner R.I. 1992 Generation and
synchronization of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) pulses : Intrinsic
properties of the GT1-1 GnRH neurons. Proc Nat Acad Sci USA 89
: 1852-1855.
4. Frisch R.E., Mc Arthus J.W. 1974 Menstrual cycles : fatness as a
determinant of minimum weight necessary for their maintenance or onset.
Science 185 : 949-951.
5. Chehab F.F., Lim M.E., Lu R. 1996 Correction of the sterility defect
in homozygous obese female mice by treatment with human recombinant leptin.
Nat Genet 12 : 318-320.
6. Ahima R.S., Dushay J., Flier S.N., Prabakaran D., Flier J.S. 1997
Leptin accelerates the onset of puberty in normal female mice. J Clin
Invest 99 : 391-395.
7. Knobil E. The neuroendocrine control of the menstrual cycles. 1980
Recent Prog Horm Res 36, 233-236.
8. Mercer J.E. 1990 Pituitary gonadotropin gene regulation. Mol Cell
Endocrinol 73, 63-67.
9. Leyendecker G., Wildt L., Hansmann M. 1980 Pregnancies following
chronic intermittent (pulsatile) administration of GnRH by means of a
pulsatile pump (zyklomat)- a new approach to the treatment of infertility
in hypothalamic amenorrhea. J Clin Endocrinol Metab 51 : 1214-1216.
10. Parker K.L., Schimmer B.P. 1996 The roles of the nuclear receptor
steroidogenic factor 1 in endocrine differentiation and development. Trends
Endocrinol Metab 7 : 203-207.
11. Mendonca B.B. et al. 1999 Longitudinal hormonal and pituitary
imaging changes in two females with combined pituitary hormone deficiency
due to deletion of A301, G302 in the PROP-1 Gene. J Clin Endocrinol
Metab 84 : 942-945.
12. Stojilkovic S.S., Reinhart J., Catt K.J. 1994 Gondotropin-releasing
hormone receptors : structure and signal transduction pathways. Endocr
Rev 15 : 462-499.
13. Weiss J., Axelrod L., Whitcomb R.W., Harris P.E., Crowley W.F.,
Jameson J.L. 1992 Hypogonadism caused by a single amino acid substitution
in the ß subunit of luteinizing hormone. N Engl J Med 326
: 179-183.
14. Matthews C.H. et al. 1993 Primary amenorrhea and infertility
due to a mutation in the ß subunit of follicle-stimulating hormone.
Nat Genet 5 : 83-86.
15. Layman L.C. et al. 1987 Delayed puberty and hypogonadism
caused by mutations in the follicle-stimulating hormone ß subunit
gene. N Engl J Med 337 : 607-611.
16. Grossmann M. et al. 1996 Site-directed mutagenesis of amino
acids 33-44 of the common *-subunit reveals different structural requirements
for heterodimer expression among the glycoprotein hormones and suggest
that cyclic adenosine 3',5'-monophasphate production and growth promotion
are potentially dissociable functions of human thyrotropin. Mol Endocrinol
10 : 769-779.
17. Lee S.L. et al. 1996 Luteinizing hormone deficiency and female
infertility in mice lacking the transcription factor NGFI-A (Erg-1). Science
273 : 1219-1221.
18. Misrahi M. et al. 1993 Molecular and cellular biology of
gonadotropin receptors. The Ovary, ed. Eli Y Adashi and Peter C Leung.
Raven Press, Ltd., New-York
19. Sluss P.M., Schneyer A.L. 1992 Low Molecular Weight follicle-stimulating
Hormone receptor binding inhibitor in sera from premature ovarian failure
patients. J Clin Endocr Metab 74 : 1242-1246.
20. Keene J.L., Nishimori K., Galway A.B., Matzuk M.M., Hsueh A.J.W.,
Boime I. 1994 Recombinant deglycosylated human FSH is an antagonist of
human FSH action in cultured rat granulosa cells. Endocrine J 2,
175-180.
21. Chiauzzi V., Cigorraga S., Escobar M.E., Rivarola M.A., Charreau
E.H. 1982 Inhibition of follicle-stimulating hormone receptor binding
by circulating immunoglobulins. J Clin Endocrinol Metab 54 : 1221.
22. Lin D. et al. 1995 Role of steroidogenic acute regulatory
protein in adrenal and gonadal steroidogenesis. Science 267 : 1828-1831.
23. Parker K.L., Schimmer B.P. 1993 Transcriptional regulation of the
adrenal steroidogenic enzymes. Trends Endocrinol Metab 4 : 46-50.
24. Simpson E et al. 1992 Regulation of expression of the genes encoding
steroigogenic enzymes in the ovary. J Steroid Biochem Molec Biol
41 : 409-413.
25. Rodgers R.J., Waterman M.R. and Simpson E.R. 1987 Levels of messenger
ribonucleic acid encoding cholesterol side-chain cleavage cytochrome P450,
17*-hydroxylase P450, adrenodoxin and low density lipoprotein receptor
in bovine follicles and corpora lutea throughout the ovarian cycle. Mol
Endocrinol 1, 274-279.
26. Lee M.M. et al. 1997 Measurements of serum müllerian
inhibiting substance in the evaluation of children with non palpable gonads.
N Engl J Med 336 : 1480-1486.
27. Gicquel C. et al. 1992 Molecular diagnosis of Turner syndrome.
J Med Genet 29 : 547-551.
28. Lahlou N., Roger M. 1998 Les gonadotrophines et leurs avatars. Med
Thérap , hors série n°1 : Gonadotrophines de la
physiologie au traitement : 34-48.
29. Schwanzel-Fukuda M., Jorgenson K.L., Bergen H.T., Weesner G.D.,
Pfaff D.W. 1992 Biology of normal luteinizing hormone-releasing hormone
neurons during and after their migration from olfactory placode. Endocr
Rev 13 : 623-634.
30. Hardelin J.P et al. 1993 Xp22.3 deletions in isolated familial
Kallmann's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 76, 827-837.
31. Layman L.C., Peak D.B., Jin M. 1996 The prevalence and potential
effects of a gonadotropin releasing hormone point mutation in idiopathic
hypogonadism. Program of the 10th International Congress of Endocrinology,
San Francisco, CA ; vol II : pp 854.
32. De Roux N., Young J., Misrahi M., Chanson P., Schaison G., Milgrom
E. 1997 A family with hypogonadotropic hypogonadism. and mutations in
the GnRH receptor.
N Engl J Med 337 : 1597-1602.
33. Layman L.C, Cohen D.P., Jin M et al. 1998 Mutations in gonadotropin
releasing hormone receptor gene cause hypogonadotropic hypogonadism. Nat
Genet 18 : 14-15.
34. De Roux N., Young J., Brailly-Tabard S., Misrahi M., Milgrom E.,
Schaison G. 1999 The same molecular defect of the gonadotropin releasing
hormone receptor determine a variable degree of hypogonadism in affected
kindred. J Clin Endocrinol Metab 84 : 3450-3454.
35. Yen S.C.C. 1993 Female hypogonadotropic hypogonadism. Endocrinol
Metab Clini North Am, 22 : 29-58.
36. Couzinet B., Young J., Brailly S., Chanson P., Schaison G. 1995
Even after priming with ovarian steroids or pulsatile GnRH administration,
Naltrexone is unable to induce ovulation in women with functional hypothalamic
amenorrhea. J Clin Endocrinol Metab 79 : 2102-2107.
37. Couzinet B., Young J., Brailly S., Le Bouc Y., Chanson P., Schaison
G. 1999 Functional hypothalamic amenorrhea : a partial and reversible
gonadotropin deficiency of nutritional origin. Clin Endocrinol
(Oxf) 50 : 229-235
38. Warren M.P. 1992 Amenorrhea in endurance runners. J Clin Endocrinol
Metab 75 : 1393-1397.
39. Farooqui I.S. et al. 1999 Effects of recombinant leptin therapy
in a child with congenital leptin deficiency. N Engl J Med 341
: 879-884.
40. Gompel A., Mauvais-Jarvis P. 1988 Induction of ovulation with pulsatile
GnRH in hypothalamic amenorrhoea. Human Reprod 3 : 473-477.
41. Chanson P., Schaison G. 1997 Pathologie de la prolactine. In Médecine
de la reproduction. Mauvais-Jarvis P, Schaison G, Touraine P (eds). Flammarion,
Médecine-Science, Paris pp 317-339.
42. Thodou E., Asa S.L., Kontogeorgos G., Kovacs K., Horvath E., Ezzat
S. 1995 Clinical case seminar : Lymphocytic hypophysitis : clinicopathological
findings. J Clin Endocrinol Metab 80 : 2302-2311.
43. Furui K. et al. 1994 Identification of two point mutations
in the gene coding luteinizing hormone (LH) ß-subunit, associated
with immunologically anomalous LH variants. J Clin Endocr Metab
78 : 107-113.
44. Franks S. 1995 Polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 333
: 853-861.
45. Dunaif A. 1997 Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome
: Mechanism and implications for pathogenesis. Endocr Rev 18 :
774-800.
46. Urbanek M. et al. 1999 Thirthy-seven candidate genes for
polycystic ovary syndrome : strongest evidence for linkage is with follistatin.
Proc Nat Acad Sci USA 96 : 8573-8578
47. Case Record Massachussets General Hospital. 1988 n°22. N
Engl J Med 318 : 1449-1457.
48. Lobo R.A. 1991 Ovarian hyperandrogenism and androgen-producing tumors.
Endocrinol Metab Clin North Am 20 : 773-805.
49. Derksren J., Nagesser S.K., Meinders A.E., Haak H.R., Van de Velde
C.J.H. 1994 Identification of virilizing adrenal tumors in hirsute women.
N Engl J Med 331 : 968-973.
50. Cutler G.B., Laue L. 1990 Congenital adrenal hyperplasia due to
21-hydroxylase dificiency. N Engl J Med 323 : 1806-1813.
51. Rebar R.W., Erickson G.F., Coulam C.B. 1987 Premature ovarian failure.
In : Gondos B, Riddick D (eds). Pathology of Fertility. New-York, Thieme
Medical Publishers pp 123-133.
52. Lutjen P., Trounson A., Leeton J. 1984 The establishment and maintenance
of pregnancy using in vitro fertilization and embryo donation in a patient
with primary ovarian failure. Nature 307 : 174-176.
53. Benshushan A., Schenker J.G. 1993 Ovum donation. An overview. J
Assist Reprod Genet 10, 105-111.
54. Saenger P. 1996 Turner syndrome. N Engl J Med 335 : 1749-1754.
55. Rao E. et al. 1997 Pseudoautosomal deletions encompassing
a novel homeobox gene cause growth failure in idiopathic short stature
and Turner syndrome. Nat Genet 16 : 54-63.
56. Krauss C.M. et al. 1987 Familial premature ovarian failure
due to an interstitial deletion of the long arm of the X chromosome. N
Engl J Med 317, 125-129.
57. Bione S. et al. 1998 A human homologue of the drosophila
melanogaster diaphanous gene is disrupted in a patient with premature
ovarian failure : evidence for for conserved function in oogenesis and
implications for human sterility. Am J Hum Genet 62 : 533-541
58. Harley V.R. et al.1992 DNA binding activity of recombinant
SRY from normal males and XY females. Science 255 : 453-456.
59. Achermann et al. 1999 Mutations in the gene encoding steroidogenic
factor-1 causes XY sex reversal and adrenal failure in humans. Nat
Genet 22 : 125-126.
60. Betterle C., et al. 1993 Premature ovarian failure : autoimmunity
and natural history. Clin Endocr 39 : 35-43.
61. Hoek A., Schoemaker J., Drexhage H.A. 1997 Premature ovarian failure
and ovarian autoimmunity. Endocr Rev 18 : 107-134.
62. Weissembruch M.M., Hoek A., Viet-Bleeker I., Schoemaker J., Drexhage
H. 1992 Evidence for existence of immunoglobulins that block ovarian granulosa
cell growth in vitro. A putative role in resistant ovary syndrome ? J
Clin Endocrinol Metab 73, 360-367.
63. Nagamine K. et al. 1997 Positional cloning of the APECED
gene. Nat Genet 17 : 393-397.
64. Vasseur C., Christin-Maitre S., Bouchard P. 1999 Physiopathologie
de l'insuffisance ovarienne prématurée : faits et perspectives.
Med Sci 15 : 204-211.
65. Yanase T., Simpson E.R., Waterman M.R. 1991 17 *-hydroxylase/17,
20-Lyase deficiency : from clinical investigation to molecular definition.
Endocr Rev 12 : 91-108.
66. Ito Y., Fisher C.R., Conte F.A., Grumbach M.M., Simpson E.R. 1993
Molecular basis of aromatase deficiency in an adult female with sexual
infantilism and polycystic ovaries. Proc Nat Acad Sci USA 90 :
11673-11677.
67. Fujieda K. et al. 1997. Spontaneous puberty in 46,XX subjects
with congenital lipoid adrenal hyperplasia. J Clin Invest 99 :
1265-1271.
68. Aittomäki K. et al. 1995 Mutation in the follicle-stimulating
hormone receptor gene causes hereditary hypergonadotropic ovarian failure.
Cell 82 : 959-968.
69. Aittomäki K. et al. 1996 Clinical features of primary
ovarian failure caused by a point mutation in the follicle-stimulating
hormone receptor gene. J Clin Endocrinol Metab 81 : 3722-3726
70. Beau I. et al. 1998 A novel phenotype related to partial
loss of function mutations of the follicle stimulating hormone receptor.
J Clin Invest 102 : 1352-1359.
71. Touraine P. et al. 1999 New natural inactivating mutations
of the follicle stimulating hormone receptor : correlation between receptor
function and phenotype. Mol Endocrinol 13 : 1832-1843.
72. Kremer H. et al. 1995 Male pseudo hermatoprodism due to a
homozygous misense mutation of the luteinizing hormone receptor gene.
Nat Genet 9 : 160-164.
73. Quigley C.A. et al. 1995 Androgen receptors defects : historical,
clinical and molecular perspectives. Endoc Rev 16 : 271-321.
74. Latronico A.C. et al. 1996 Testicular and ovarian resistance
to luteinizing hormone caused by inactivating mutations of the luteinizing
hormone receptor gene. N Engl J Med 334 : 507-512.
75. Toledo S.P.A. et al. 1996 An inactivating mutation of the
luteinizing hormone receptor causes amenorrhea in a 46,XX female. J
Clin Endocrinol Metab 81 : 3850-3854.
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