ARTICLE
Auteur(s) :, Boris Aleil1,*,
Valérie Wolff2, Marie-Louise Wiesel1,
Christian Gachet1, Jean-Pierre Cazenave1,
François Lanza1
1Inserm U311, Établissement français du sang –
Alsace, 10, rue Spielmann, BP 36, 67065 Strasbourg
2Service de Neurologie, Hôpitaux universitaires de
Strasbourg, place de l’Hôpital, 67091 Strasbourg
Les marqueurs plasmatiques de thrombose font l’objet de très
nombreux travaux et publications [1–3]. Les données apportées par
la spécificité de chacun des marqueurs disponibles permettent
d’analyser les mécanismes impliqués dans les différents types de
thrombose in vivo. Ainsi, l’émergence d’un nouveau marqueur de
thrombose, la glycoprotéine V (GPV) soluble permet encore d’étoffer
cet ensemble d’outils d’analyse. Ce marqueur a la particularité de
pouvoir signer de façon spécifique l’activation des plaquettes par
la thrombine dans certaines situations. Après un bref rappel sur la
physiopathologie de la thrombose et des principaux marqueurs
existants, l’objet de cette revue est de présenter la GPV soluble
et les premiers résultats de ses applications cliniques.
Physiopathologie de la thrombose artérielle
Rappel : Le rôle de l’hémostase est d’assurer l’intégrité du
système vasculaire et de limiter les pertes sanguines en cas
d’effraction d’un vaisseau. La thrombose artérielle correspond à
une activation inappropriée et exacerbée des mécanismes de
l’hémostase qui aboutit à l’obstruction non plus de la brèche
vasculaire mais du vaisseau lui-même [4]. Les mécanismes
physiopathologiques de la thrombose artérielle sont schématisés en
( figure 1 ).
Lors d’une lésion vasculaire, les plaquettes adhèrent au
sous-endothélium essentiellement par l’intermédiaire du facteur
Willebrand (FvW) et du collagène puis elles s’activent, sécrètent
le contenu de leurs granules et agrègent entre elles. Parmi les
nombreux produits de sécrétion, le facteur plaquettaire 4 (PF4) et
la β-thromboglobuline (β-TG) sont dosables et utilisés comme
marqueurs plasmatiques de l’activation plaquettaire [2]. La
P-sélectine est également exposée à la surface des plaquettes puis
libérée dans le plasma sous forme de P-sélectine soluble
constituant un autre marqueur plasmatique d’activation plaquettaire
[2].
La surface des plaquettes activées devient procoagulante et sert
de support à la génération de thrombine, enzyme clé de la
coagulation. L’activation de la prothrombine en thrombine génère un
fragment soluble dosable dans le plasma : le fragment 1+2 de la
prothrombine (F1+2). La thrombine entraîne la polymérisation du
fibrinogène en fibrine, active des facteurs de la coagulation et
les plaquettes dont elle est le plus puissant agoniste. Elle est
inactivée par son inhibiteur plasmatique physiologique :
l’antithrombine. Cette inhibition conduit à la formation d’un
complexe thrombine-antithrombine (TAT) inactif qui est utilisable
comme marqueur de génération de thrombine. La fibrine formée sert à
consolider le thrombus. Elle est dégradée par la plasmine en
fragments solubles dont font partie les D-dimères. Ces D-dimères
mesurés dans le plasma reflètent l’activation du système
fibrinolytique.
Tous ces marqueurs ont été largement étudiés à titre de
recherche dans diverses maladies impliquant une activation de
l’hémostase, mais en exploitation clinique, seuls les D-dimères ont
vu une application en routine dans les thromboses veineuses
[5].
Présentation de la glycoprotéine V
Les plaquettes possèdent à leur surface de nombreuses
glycoprotéines (GP) qui leur assurent les fonctions adhésives
nécessaires au processus de l’hémostase [6]. Ces glycoprotéines
permettent l’adhésion des plaquettes aux protéines de la matrice
extracellulaire (facteur Willebrand, collagène, fibronectine) et
aux surfaces cellulaires (plaquettes, leucocytes). Parmi les
glycoprotéines impliquées dans ces fonctions, se trouve le complexe
glycoprotéique GPIb-V-IX.
Description du complexe GPIb-V-IX
Le complexe GPIb-V-IX est responsable de l’adhésion des plaquettes
au sous-endothélium par l’intermédiaire du facteur Willebrand. Il
est constitué de quatre glycoprotéines appartenant à la famille des
protéines riches en leucine : la GPIbα, la GPIbβ, la GPIX et la
GPV. Chacune de ces sous-unités est spécifique de la lignée
mégacaryocyto-plaquettaire. Le nombre à la surface des plaquettes
est de 25 000 pour la GPIb (α et β) et la GPIX et de
12 000 pour la GPV permettant d’estimer un assemblage d’une
GPV pour deux GPIb-IX ( (figure 2) )[7]. Au sein de
ce complexe, c’est la GPIbα qui assure la fonction de lier le
facteur Willebrand et qui joue un rôle primordial dans l’initiation
des processus hémostatiques et thrombotiques artériels [8]. Une
anomalie ou une absence de cette glycoprotéine entraîne le syndrome
hémorragique de Bernard et Soulier [9].
Description moléculaire de la GPV
La GPV a un poids moléculaire de 82 kDa. Elle est composée de 544
acides aminés répartis en 3 domaines : un domaine
intracellulaire C-terminal court de 16 acides aminés, un domaine
transmembranaire et un domaine extracellulaire constitué par la
majorité des acides aminés ( (figure 3) ). Ce domaine
est composé de 15 éléments riches en leucine (24 acides aminés)
répétés en tandem et possède à ses 2 extrémités N- et C-terminales,
4 cystéines lui donnant des structures en boucle. La GPV est
fortement glycosylée puisque les glycanes constituent environ le
tiers de son poids moléculaire. Elle possède des sites de
N-glycosylation et des sites de O-glycosylation [10].
La séquence de la GPV est très similaire entre l’homme, le rat
et la souris (plus de 70 % d’homologie). La GPV humaine
possède un site de clivage à la thrombine à la position 459/460. Ce
site fonctionnel est conservé chez le rat et la souris ce qui est
en faveur d’un rôle physiologique du clivage de la GPV par la
thrombine [11].
Fonction de la GPV
La fonction exacte de la GPV reste encore inconnue. Chez les
patients porteurs de la maladie de Bernard-Soulier (défaut de
GPIb-IX), la GPV n’est pas ou peu exprimée et les plaquettes
présentent une diminution de l’agrégation à la thrombine. Ainsi,
pendant de nombreuses années, la GPV a été considérée comme le
récepteur potentiel de la thrombine dans la mesure où elle était
son seul substrat connu à la surface des plaquettes. Au milieu des
années 1980, il a été montré que la protéolyse de la GPV par la
thrombine n’était pas nécessaire à l’activation des plaquettes et
par conséquent, que la GPV n’était pas le récepteur de
signalisation à la thrombine [12]. L’établissement d’une lignée de
souris dont le gène de la GPV a été inactivé a permis de montrer
que la GPV n’avait aucun rôle dans la liaison du complexe GPIb-V-IX
au facteur Willebrand et que l’expression des autres sous-unités
n’est pas altérée par l’absence de GPV à la surface des plaquettes
[13, 14]. Par contre, les plaquettes issues de cette lignée de
souris déficientes en GPV ont une réponse diminuée au collagène
suggérant que la GPV pourrait être un récepteur du collagène [15].
Clivage de la GPV
Plusieurs protéases sont susceptibles de cliver la GPV. La
thrombine clive la GPV à la position 459/460 et libère un fragment
soluble de 69 kDa. L’élastase leucocytaire clive la GPV entre le
site thrombine et la membrane plasmique et libère un fragment de 73
kDa [16]. Cependant, le clivage de la GPV par l’élastase nécessite
des concentrations 100 fois supérieures à celles de la thrombine ce
qui suggère que la libération de GPV soluble est hautement
spécifique de l’action de la thrombine [17]. La calpaïne et une
métalloprotéinase encore non identifiée clivent la GPV au ras de la
membrane plasmique et libèrent un fragment de 82 kDa. La quantité
de GPV soluble libérée dans le surnageant est directement
dépendante de la concentration de thrombine ( (figure 4) ). La demi-vie
de circulation de la GPV soluble n’est pas encore clairement
établie mais elle semble être de l’ordre de 2 heures c’est-à-dire
plus longue que celle du PF4 (quelques minutes) ou des TAT (15
minutes) [17].
Dosage de la GPV soluble
Notre laboratoire a mis au point un dosage ELISA du fragment
soluble de la GPV qui utilise deux anticorps monoclonaux (V.1 et
V.3) dirigés contre deux épitopes de la GPV soluble [18]. Le dosage
n’est pas influencé par la présence des protéines plasmatiques. Son
inconvénient est qu’il ne permet pas de différencier le mode de
clivage (thrombine, élastase, calpaïne, métalloprotéinase). Les
premiers résultats des dosages chez des sujets sains ont montré des
taux plasmatiques de l’ordre de 20 ng/ml qui ne semblent pas
influencés par l’âge ou le sexe du sujet [18]. Un kit de dosage de
la GPV soluble a été commercialisé récemment par la société Stago
Diagnostica sous l’appellation Asserachrom® soluble GPV.
Utilisations particulières du dosage de la GPV soluble
Chez l’animal
Deux études expérimentales menées chez le rat ont montré que la GPV
soluble était un marqueur de l’activation du système hémostatique
in vivo. La première étude utilisait un modèle de coagulation
intravasculaire disséminée induite par l’injection intraveineuse de
facteur tissulaire. L’activation de la coagulation et la génération
de thrombine in vivo ont entraîné une augmentation des taux
plasmatiques des complexes TAT, une disparition de la GPV à la
surface des plaquettes et une augmentation des taux plasmatiques de
GPV soluble. Par contre, chez les animaux prétraités par un
inhibiteur direct de la thrombine, l’hirudine, la libération de GPV
soluble était bloquée, confirmant qu’elle était sensible à la
génération de thrombine in vivo [17]. La seconde avait pour objet
d’évaluer les effets sur l’hémostase d’une hypertension artérielle
expérimentale induite par l’administration chronique d’un bloqueur
de synthèse de NO chez le rat. Les résultats ont été une
augmentation des marqueurs de génération de thrombine mais aussi
une augmentation significative des taux plasmatiques de GPV soluble
[19].
En médecine transfusionnelle
La première application pratique proposée pour le dosage de la GPV
soluble a été le suivi de la qualité de conservation des concentrés
plaquettaires en médecine transfusionnelle. En effet, au cours du
stockage des concentrés plaquettaires, ceux-ci présentent une
accumulation progressive de GPV soluble dans le surnageant
correspondant à un clivage de la GPV à la surface des plaquettes
conservées [18]. Les taux de GPV soluble sont inversement corrélés
au statut fonctionnel des plaquettes et des études sont en cours
pour valider l’utilisation de la GPV soluble comme indice de
qualité des plaquettes transfusionnelles en routine.
Applications en clinique du dosage de la GPV soluble
En clinique, les domaines d’application publiés de la GPV soluble
sont encore peu nombreux mais les premiers résultats permettent
d’envisager la poursuite des investigations. Compte tenu des
acteurs impliqués dans la thrombose artérielle (plaquettes et
thrombine), cette pathologie a été privilégiée dans les premières
études. Ainsi, les thromboses aiguës artérielles coronaires et
vasculaires cérébrales et certains états à risque de thrombose
comme l’athérosclérose et la fibrillation auriculaire ont été
explorés jusqu’à maintenant. Ces études sont récapitulées dans le
tableau 1( Tableau 1 ).
Thrombose artérielle aiguë
La libération de marqueurs plasmatiques de thrombose (PF4,
P-sélectine soluble, TAT, F1+2, D-dimères) a été largement décrite
chez les patients présentant une thrombose artérielle aiguë comme
un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral [1,
20]. Par conséquent, ces deux pathologies ont été choisies pour
évaluer la GPV soluble comme marqueur de thrombose.
Syndromes coronariens aigus
Infarctus du myocarde avec élévation du segment ST
Trois études ont maintenant clairement établi que les taux
plasmatiques de GPV soluble étaient augmentés à la phase aiguë de
l’infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST [21-23].
Cette augmentation est due au thrombus intra-coronaire plutôt qu’à
la nécrose myocardique car elle intervient dans les premières
heures de la nécrose avant libération des marqueurs biochimiques de
lyse myocardique (créatine phosphokinase (CPK), troponine I) et
elle n’est pas corrélée à l’étendue de la nécrose myocardique
évaluée par la quantité de CPK finalement relarguée [21].
Dans ces études aux effectifs réduits (moins de 50 patients),
les augmentations des taux de GPV soluble sont faibles (de l’ordre
de 1,5 à 2 fois les taux observés chez les contrôles) mais elles
sont significatives grâce à la faible dispersion des niveaux de GPV
soluble dans chaque groupe. Ainsi, dans l’étude de Aleil et al.,
huit patients avec infarctus du myocarde ont suffit pour mettre en
évidence une augmentation significative de la GPV soluble alors
qu’il en aurait fallu 40 pour atteindre la significativité avec les
autres marqueurs de thrombose (PF4, TAT, F1+2, D-dimères) [21]. Ces
observations suggèrent qu’il est plus facile de mettre en évidence
une thrombose artérielle avec la GPV soluble qu’avec les autres
marqueurs étudiés.
Ces études ont aussi révélé qu’au cours de l’infarctus du
myocarde, les niveaux de GPV soluble étaient plus élevés chez les
patients diabétiques [22] ou qu’ils étaient diminués par
l’utilisation d’anti GPIIbIIIa [23]. Par contre, ces deux facteurs
confondants coexistent dans ces deux travaux et leur influence
respective sur les taux de GPV soluble n’a pas été clairement
dégagée.
Une seule étude n’a pas pu mettre en évidence d’élévation de la
GPV soluble à la phase aiguë de l’infarctus chez 31 patients [24].
Cependant, l’absence de groupe contrôle dans cette étude et le
manque d’indications sur les traitements antithrombotiques
concomittants ne permettent pas une interprétation correcte de ces
résultats.
Tableau 1 Tableau récapitulatif des premières études
cliniques utilisant le dosage de la GPV soluble. AOMI :
artériopathie oblitérante des membres inférieurs ; AVCI :
accident vasculaire cérébral ischémique ; IDM ST+ :
infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST ; IDM
ST- : infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST.
↗ : augmentation significative ; — : absence de
variations significatives
|
Auteurs
|
Réf.
|
Pathologie
|
Nombre de patients
|
GPV soluble
|
|
Aleil et al.
|
[21]
|
IDM ST+
|
8
|
↗
|
|
Angor instable, IDM ST-
|
19
|
—
|
|
Blann et al.
|
[31]
|
Athérosclérose coronaire
|
92
|
↗
|
|
AOMI
|
95
|
↗
|
|
Dempfle et al.
|
[24]
|
IDM ST+
|
31
|
—
|
|
Kamath et al.
|
[32]
|
Fibrillation auriculaire
|
238
|
↗
|
|
Morel et al.
|
[22]
|
IDM ST+
|
52
|
↗
|
|
Morel et al.
|
[23]
|
IDM ST+
|
50
|
↗
|
|
Angor instable
|
12
|
↗
|
|
Wolff et al.
|
[30]
|
AVCI
|
159
|
↗
|
Angor instable et infarctus du myocarde sans élévation du
ST
Par rapport à l’infarctus du myocarde transmural, les niveaux de
GPV soluble sont moins affectés en présence d’un angor instable ou
d’un infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST [21,
23]. Ces résultats ne sont pas en désaccord avec les données de la
littérature qui ne rapportent pas de manière systématique une
élévation des marqueurs de thrombose et notamment des marqueurs de
génération de thrombine au cours des angors instables [25-27].
L’absence d’élévation franche des taux de GPV soluble dans les
angors instables/infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment
ST et la différence obtenue avec les infarctus transmuraux peuvent
être expliquées de deux façons.
D’une part, les mécanismes thrombotiques dans l’angor instable
impliquent surtout une activation plaquettaire et peu la génération
de thrombine, contrairement à l’infarctus du myocarde transmural où
la part thrombine est importante [28, 29]. La quantité plus faible
de thrombine générée peut expliquer une moindre libération de GPV
soluble chez les angors instables par rapport aux infarctus
transmuraux.
D’autre part, l’absence d’élévation détectable de la GPV soluble
dans le plasma des patients avec angor instable peut être due à la
nature fugace de la thrombose. Malgré une demi-vie de circulation
de la GPV soluble supérieure à 2 heures, les augmentations
transitoires de GPV soluble ont pu échapper aux prélèvements
sanguins [21].
Ces observations suggèrent que la GPV soluble pourrait servir
d’outil pour différencier les mécanismes physiopathologiques entre
l’angor instable, l’infarctus du myocarde sans élévation du segment
ST et l’infarctus du myocarde transmural. Par contre, comme les
marqueurs de génération de thrombine, la GPV soluble n’est
probablement pas adaptée au diagnostic des angors instables chez
les patients présentant une douleur thoracique aiguë [26].
Accidents vasculaires cérébraux ischémiques
Une seule étude a été menée pour évaluer les taux de GPV soluble au
cours des accidents vasculaires cérébraux [30]. À l’image de
l’infarctus du myocarde transmural, les patients présentant un
accident vasculaire cérébral ischémique récent (délai médian :
1 jour) ont des taux de GPV soluble 1,4 fois supérieur à ceux des
sujets contrôles. Dans cette étude, l’augmentation est très
significative et semble peu influencée par la présence d’un
traitement antithrombotique. De même, les taux de GPV soluble sont
élevés de façon identique entre les différentes étiologies
d’accident vasculaire cérébral ischémique et ne permettent pas de
distinguer l’origine cardio-embolique, athérothrombotique ou
lacunaire. Par contre, l’analyse multivariée montre une tendance à
l’association de la GPV soluble à l’hypertension artérielle. Cette
observation est intéressante car elle rejoint celle de Corseaux et
al. décrite précédemment sur la libération de GPV soluble dans un
modèle expérimental d’hypertension artérielle chez le rat [19].
Ceci suggère que la GPV soluble pourrait être utile pour comprendre
les mécanismes qui lient hémostase, hypertension artérielle et
accident vasculaire cérébral ischémique.
Situations à risque thrombotique
Actuellement, deux états à risque thrombotique ont été explorés, à
savoir l’athérosclérose et la fibrillation auriculaire.
Athérosclérose
Deux catégories de patients avec maladie athéroscléreuse ont été
explorées : les patients porteurs d’une maladie coronaire et ceux
porteurs d’une artériopathie oblitérante des membres inférieurs.
Chez ces patients, les taux plasmatiques de GPV soluble sont
significativement élevés [31]. L’analyse multivariée de trois
groupes de sujets (contrôles, coronariens et vasculaires
périphériques représentant un total de 286 individus) montre que la
GPV soluble est significativement liée à la présence d’une
athérosclérose symptomatique, au tabagisme et là aussi à la
présence d’une hypertension artérielle.
Dans cette étude, les taux plasmatiques de GPV soluble ne sont
pas corrélés à ceux des autres marqueurs d’activation plaquettaire
(P-sélectine soluble, β-thromboglobuline). Comme ces marqueurs ont
des mécanismes différents de libération, ces observations suggèrent
aux auteurs que l’utilisation conjointe de ces marqueurs de
thrombose avec la GPV soluble permettrait d’appréhender plus
précisément les mécanismes physiopathologiques impliqués au cours
de l’athérogenèse.
À noter dans cette étude que les taux de GPV soluble sont
globalement beaucoup plus élévés que ceux retrouvés dans les autres
travaux. Cette différence est due essentiellement à des méthodes
d’échantillonnage et de préparation particulières ainsi qu’à
l’utilisation d’un kit de dosage de première génération.
Fibrillation auriculaire
Au cours de la fibrillation auriculaire, une activation latente de
l’hémostase a déjà été mise en évidence par la libération de
marqueurs de l’activation plaquettaire et de la fibrinolyse [3].
Dans ce cadre, Kamath et al. ont exploré 238 patients porteurs
d’une fibrillation auriculaire et ont montré une augmentation
significative des niveaux de GPV soluble (environ 1,5 fois) chez
ces patients par rapport à un groupe contrôle de sujets en rythme
sinusal et d’âge équivalent [32]. Dans la fibrillation auriculaire
aussi, le dosage de la GPV soluble s’est montré suffisamment
sensible pour mettre en évidence une activation plaquettaire par la
thrombine.
Le traitement anticoagulant (antivitamine K) entraîne une
diminution minime et non significative des taux de GPV soluble. La
persistance d’une libération de GPV soluble en présence d’un
traitement inhibant la coagulation peut être expliquée de deux
façons. La première serait la coexistence au cours de la
fibrillation auriculaire d’un clivage de la GPV par d’autres
protéases que la thrombine par exemple par des protéases
leucocytaires. La deuxième explication serait liée à la persistance
de génération de traces de thrombine à la surface des plaquettes
malgré le traitement anticoagulant.
Et la thrombose veineuse ?
À l’heure actuelle, seuls les thromboses et les états
préthrombotiques de type artériel ont été explorés. La GPV soluble
n’a pas encore été évaluée sur le versant veineux. La thrombose
veineuse est essentiellement dépendante de la coagulation et
implique peu les plaquettes sanguines. Compte tenu du rôle de la
thrombine dans la libération de la GPV soluble, une augmentation
des taux plasmatiques de GPV soluble ne serait pas surprenante chez
les patients présentant une maladie thrombo-embolique veineuse
aiguë. L’association GPV soluble et D-dimères pourrait être
intéressante dans le diagnostic des thromboses veineuses et
permettrait peut-être de discriminer la part inflammation qui
perturbe l’interprétation des D-dimères.
Conclusions et perspectives
La GPV soluble est un marqueur plasmatique de thrombose qui a la
particularité d’être hautement spécifique de l’activation des
plaquettes par la thrombine. Cette caractéristique la distingue des
autres marqueurs qui signent généralement soit une activation
globale de la coagulation pour les marqueurs de génération de
thrombine, soit une activation des plaquettes non spécifique d’un
agoniste pour les marqueurs d’activation plaquettaire. De ce fait,
elle apparaît comme un outil intéressant pour analyser les
mécanismes impliqués dans les différentes situations thrombotiques
ou préthrombotiques.
Dans les situations cliniques de thrombose artérielle aiguë
coronaire ou cérébrale, les premières études cliniques ont montré
que la GPV soluble était suffisamment sensible pour être
significativement augmentée. Ces augmentations restent cependant de
faible intensité ce qui en fait un marqueur peu discriminant à
l’échelle individuelle et limite ses chances d’applications
cliniques d’autant plus que d’autres outils d’investigations sont
plus pertinents sur ce terrain (électrocardiogramme, dosage de la
troponine, tomodensitométrie cérébrale). Par contre, cette
sensibilité unique de la GPV soluble permet d’envisager la
poursuite des investigations dans ce domaine pour mieux comprendre
les phénomènes mis en jeu.
Dans les situations cliniques à risque thrombotique,
athérosclérose, fibrillation auriculaire, la GPV soluble s’est
aussi montrée sensible pour la mise en évidence d’une action de la
thrombine sur les plaquettes. Dans ce domaine, l’absence d’outil
d’investigation fiable et la plus grande complexité des mécanismes
impliqués, permettent d’envisager des applications scientifiques et
cliniques plus prometteuses. La GPV soluble pourrait être un
marqueur prédictif du risque thrombotique et/ou un marqueur
d’efficacité des traitements antithrombotiques ce qui doit
maintenant être démontré par des études cliniques avec suivi à long
terme.
Remerciements
Ce travail a reçu le soutien financier de l’Inserm, de la Fondation
de France et de l’EFS-Alsace. Boris Aleil est post-doctorant et
soutenu par une bourse de l’Armesa. François Lanza est titulaire
d’un contrat d’interface avec les hôpitaux universitaires de
Strasbourg.
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