Coronaropathie et diabète de type 2

ARTICLE

Auteur(s) : Bruno Pannier

Service de médecine, Hôpital Manhès, 8, Grande-Rue, 91712 Fleury-Mérogis Cedex

La problématique du cardiologue dans la stratégie préventive cardiovasculaire du diabétique de type 2 concerne le bien-fondé d’un dépistage chez le patient asymptomatique, le choix de la stratégie interventionnelle, l’application des résultats récents de prévention du risque chez ces patients, à savoir le contrôle strict de la pression artérielle, la prise en compte des anomalies lipidiques le plus tôt possible, la prescription de statines « protectrices », la protection globale par les médicaments du système rénine angiotensine et, chez l’hypertendu contrôlé, un traitement anti-agrégant par aspirine.

Dépistage de la maladie coronaire chez le diabétique asymptomatique

Le bien-fondé de cette attitude est lié à l’évaluation du risque cardiovasculaire et coronaire chez le diabétique. Nous disposons de différentes et larges études dans les pays du Nord de l’Europe. Elles apparaissent relativement discordantes mais elles sont issues de populations différentes (cohortes rétrospectives ou non) et concernent parfois de petits effectifs dans le groupe de comparaison. On pourrait considérer un possible gradient Nord-Sud dans le risque mais il manque d’argument dans les pays du Sud de l’Europe, pour l’affirmer (tableau 1). Ainsi le projet Score [3], évaluant les risques cardiovasculaires à 10 ans dans les pays d’Europe avec étude spécifique en Europe du Nord et Europe du Sud, n’intègre aucune donnée chez le diabétique par absence de résultats disponibles. Les données françaises (CépiDc-Inserm) ne concernent que la mortalité attribuée au diabète. En 1999, un décès sur deux chez les diabétiques était d’origine cardiovasculaire et un sur cinq d’origine ischémique myocardique [4]. Ainsi, et peut-être par défaut à l’heure actuelle, on peut globalement statuer que le diabétique en prévention primaire est exposé à un risque de mortalité coronaire voisin de celui des patients suivis en prévention secondaire. Dans l’étude finlandaise [5], ce risque était de 20 % à 7 ans.

Cette ischémie silencieuse potentielle doit faire l’objet d’une interrogation systématique devant tout diabétique asymptomatique non encore exploré quel que soit son âge à partir de la quatrième décennie, sauf circonstances très particulières d’atteinte des organes cibles ou d’accumulation de facteurs de risque [6-10]. Cependant, il n’existe pas encore de consensus officiel sur les critères retenus pour mettre en route ce dépistage. L’Anaes devrait présenter les résultats d’un groupe de travail. Les enjeux sont importants car, de façon globale dans la plupart de ces études, une coronaropathie est présente chez moins de 10 % des patients diabétiques tout venant étudiés. Déterminer les variables qui augmentent la prédictibilité optimisera donc la stratégie de dépistage. Les pistes suggérées par les travaux de la littérature semblent orienter sur l’existence d’artériopathie, de microalbuminurie, d’hypertrophie du ventricule gauche échographique, de sujets de plus de 60 ans, voire de plus de deux autres facteurs de risques.

Choix de la stratégie interventionnelle et apport des améliorations techniques des années récentes

Avec l’étude Bari [11] réalisée entre 1988 et 1991 avec un suivi de 5,4 ans, le bénéfice de la revascularisation chirurgicale chez le diabétique était évident. Mais, heureusement, depuis cette période, les progrès en termes de revascularisation endovasculaire sont considérables, techniquement d’abord avec le stenting, par les apports des antagonistes des récepteurs GPIIbIIIa et, tout récemment, les stents coatés. Nous n’avons (n’aurons ?) pas de nouvelle étude publiée comme celle de Bari comparant chirurgie, en particulier tout artériel, et nouvelles techniques d’angioplastie. Mais les études évaluant le bénéfice des anti-GPIIbIIIa et des stents coatés montrent le bénéfice apporté par rapport à l’angioplastie isolée étudiée dans le début des années 1990. Les inhibiteurs des récepteurs plaquettaires IIbIIIa ont montré, en particulier l’abciximab dans l’étude Epistent [12], le bénéfice apporté par cette molécule en cas de stenting. Le sous-groupe de 491 diabétiques issus de cette étude a donc été suivi 1 an après randomisation dans un des trois groupes de stratégie : 173 stentés sous placebo, 162 stentés sous abciximab, 156 avec angioplastie sous abciximab. Le critère d’analyse (combinaison de décès à 6 mois, infarctus du myocarde ou revascularisation de l’artère cible) a été observé chez 25,2 % des patients stent-placebo, 23,4 % des patients angioplastie-abciximab et seulement 13 % des patients stent-abciximab (p = 0,005). La resténose à 6 mois est survenue respectivement dans 16,6 %, 18,4 % et 8,1 % des cas (p = 0,021). Il est clair que le bénéfice d’une stratégie stenting et anti-GPIIbIIIa (en l’occurrence ici abciximax) est majeur dans cette population de patients à haut risque à moyen terme. En effet, la mortalité à 1 an, bien que réduite de moitié, ne l’était pas significativement chez les diabétiques : 4,1 % stent-placebo et 1,2 % stent-abciximab (NS, p = 0,1). Dans la totalité de la population (non diabétique surtout) issue des États-Unis et du Canada [13], la différence de taux de décès à 1 an observée était par contre significative : respectivement, 1 % des 794 patients stent-abciximab et 2,4 % des 809 patients stent-placebo (hazard ratio = 0,43 [95 % CI = 0,19-0,97], p = 0,037). De plus, cette publication évoque d’un point de vue économie de santé, donc en Amérique du Nord, le bénéfice économique apporté par la prévention du risque bien que tenant compte du surcoût de la procédure, mais nous ne disposons pas de la même analyse pour les diabétiques... Le mécanisme pourrait ne pas passer par une quelconque réduction de la prolifération myointimale intra-stent. L’étude Dante par écho-endo-coronaire [14] a montré l’absence de différence à 6 mois entre groupes stent-placebo (n = 46) et stent-abciximab (n = 45). Cependant, il n’y avait pas de bénéfice clinique à 1 an ni de différence significative en termes de reperfusion pour resténose (10,6 % abciximab versus 16,3 % placebo), toujours à 1 an. Enfin, il apparaît que le tirofiban apporte un bénéfice similaire à celui de l’abciximab, en particulier dans le sous-groupe des patients diabétiques de l’étude Target [15] à 1 an.

Quant aux stents coatés, l’étude Sirius [16] montre leur bénéfice chez les diabétiques. Parmi les 1 058 patients inclus, 279 diabétiques (26 %) ont été traités soit par stent coaté avec sirolimus, soit par stent simple. Dans la population globale, dès le 9^e mois de suivi, la différence entre les groupes concernant la revascularisation pour resténose était significative : respectivement 4,1 % versus 16,6 % (p < 0,001). La différence était plus nette, dans la population totale, à 1 an : respectivement 4,9 % versus 20 % (p < 0,001). L’analyse en sous-groupe montre un bénéfice significatif chez les diabétiques. Or, le statut diabétique est un des paramètres favorisant la resténose en analyse multivariée (OR = 1,74), de même que diamètre initial (OR = 0,50) et longueur de la lésion (OR = 1,04). Cependant, chez les patients traités par le stent sirolimus, l’existence d’un diabète ne participait plus à la physiopathologie de la resténose, montrant le rôle favorable du sirolimus dans cette population. Par ailleurs, le diamètre du vaisseau stenté reste un paramètre favorisant la resténose chez le diabétique (tableau 2) : il existe une nette influence du diabète sur la survenue d’une resténose en fonction du diamètre du vaisseau et de la longueur de la lésion : les petites artères ont une sensible perte de bénéfice liée au sirolimus, ce qui est moins apparent chez le non-diabétique. Les analyses avec écho-endo-vasculaire dans un sous-groupe de l’étude Ravel montrent chez les diabétiques une abolition de la prolifération myointimale avec le stent coaté par sirolimus [17], similaire chez le non-diabétique d’ailleurs, versus taux de resténose de 42 % (p < 0,001) sous stent simple chez les diabétiques à 6 mois.

Tableau 2. Réductions relatives de la resténose à 1 an observées dans le groupe sirolimus versus stent simple dans l’étude Sirius en fonction de la présence de diabète. D’après [16])

En résumé, si nous ne disposons pas d’étude comparative avec la chirurgie, en particulier tout artériel, les résultats de l’étude Bari obtenus il y a près de 15 ans ne sont plus exploitables. Les bénéfices de l’utilisation des anti-GPIIbIIIa et surtout (sans doute) des stents coatés, en tout cas à court ou moyen terme (1 an) dans l’état actuel de nos connaissances, sont indiscutables et vont transformer le pronostic de nos revascularisations chez les patients à haut risque de resténose, même si le bénéfice concernant les petites artères reste imparfait.

Contrôle tensionnel

Le seuil de cible tensionnel est plus bas en cas de diabète que chez le non-diabétique. Ce point est fondamental car il implique que l’association des deux pathologies est fréquente d’où le statut de risque élevé dans le diabète. Les recommandations françaises sur la prise en charge de l’hypertension légère à modérée (Anaes, 2000) considèrent ainsi un seuil de 140/80 mmHg, légèrement plus élevé que dans les recommandations de l’OMS-ISH et Société européenne d’hypertension et de cardiologie (ESH-ESC, 2003 [18]).

Or, pour des valeurs tensionnelles finalement plus élevées, l’étude UKPDS [19] a clairement établi le bénéfice indiscutable (sur le critère combiné) d’un contrôle strict de la pression artérielle par le traitement (IEC ou bêtabloquant) jusqu’à une cible inférieure à 150/85 mmHg (tableau 3, figure 1). Les valeurs finales dans le groupe traitement strict étaient : 144/83 mmHg dans le groupe IEC et 143/91 dans le groupe bêtabloquant (figure 1) par rapport au groupe avec cible moins stricte : 154/87 mmHg. Il n’y a pas eu de différence significative entre les groupes IEC et bêtabloquant. Or, dans cette étude, le contrôle glycémique était satisfaisant mais imparfait, l’hémoglobine glyquée était à 8,3 % pendant les 5^e et 8^e années. Clairement, le bénéfice du contrôle tensionnel est majeur et vient, en plus du contrôle glycémique, favoriser un meilleur pronostic.

Tableau 3. Événements (critères secondaires) et risque relatif pour le groupe de contrôle tensionnel strict dans l’étude UKPDS. (D’après [19])

L’étude HOT (hypertension optimal treatment study) [20] a inclus un petit sous-groupe de diabétique, environ 8 % des 17 710 patients hypertendus définitivement inclus. Trois groupes de traitement étaient définis avec une valeur cible de PAD différente : 80 mmHg, 85 mmHg, 90 mmHg. Les cibles ont été atteintes avec une PAD globale de 82,6 mmHg, soit 92 % de répondeurs pour la PAD de 90 mmHg [21, 22]. Bien que modeste quantitativement, le groupe des diabétiques a particulièrement bénéficié du contrôle très strict tensionnel diastolique [21] avec encore un risque globalement doublé chez les diabétiques malgré le contrôle tensionnel diastolique.

Contrôle des anomalies lipidiques

La prévalence des anomalies lipidiques est importante chez le diabétique de type 2. Dans l’étude Phare II [23] en France (877 patients diabétiques et 5 190 hypertendus sur les 12 342 patients), les diabétiques présentaient une dyslipidémie (LDL cholestérol : critères Afssaps 2000 [24]) dans 61 % des cas.

Les statines et certains fibrates ont montré le bénéfice indiscutable de la correction des troubles lipidiques en prévention primaire ou secondaire, mais certaines statines ont montré un rôle cardioprotecteur. Dans l’étude HPS [25] (20 536 patients à haut risque cardiovasculaire), le taux de LDL cholestérol initial n’était que de 1,31 g/l (3,4 ± 0,8 mmol/l). Le bénéfice global a été marqué, avec un suivi de 5 ans, par une réduction d’environ un quart des événements coronaires létaux ou non, des accidents vasculaires cérébraux, des revascularisations coronaires ou non et, surtout, de la mortalité toutes causes et des événements cardiovasculaire majeurs : 5 963 diabétiques (en Grande-Bretagne) ont été inclus [26] ; la réduction significative de l’incidence du premier infarctus non létal ou de décès coronaire a été de 27 % (15-38, p < 0,0001) (tableau 4). L’autorisation de mise sur le marché de la simvastatine a avalisé ces résultats pour nos patients à haut risque.

Médicaments du système rénine-angiotensine, protecteurs du risque global et du risque rénal

L’étude Hope [27] a montré le bénéfice d’un IEC (ramipril forte dose 10 mg/j) chez des patients homme ou femme (> 55 ans) avec maladies cardiovasculaires (coronaire, AVC, artérite des membres inférieurs ou diabète, avec au moins un autre facteur de risque) : 3 578 diabétiques ont été inclus, dont 1 137 n’avaient pas de manifestation de maladie cardiovasculaire. Ces derniers ont présenté dans le groupe placebo deux fois moins d’événements que les diabétiques avec antécédent cardiovasculaire. Le bénéfice est indiscutable chez les patients sous IEC : de 22 à 27 % de réduction de risque selon l’événement considéré. Traiter tout diabétique présentant un autre facteur de risque (tableau 5) par un IEC (ici le ramipril) est donc clairement souhaitable mais avec une dose forte : l’étude Diabhycar avec seulement 1,25 mg de ramipril n’a pas montré de bénéfice [28].

Tableau 5. Événements (critères secondaires) dans l’étude Hope concernant les patients diabétiques. D’après [27]

La pathologie rénale qui s’exprime très tôt par la microalbuminurie, aboutit à la protéinurie puis, à terme, à l’insuffisance rénale terminale qui impose la dialyse, est de très mauvais pronostic chez le diabétique [29]. Insuffisamment considérée puis insuffisamment prise en charge jusqu’ici, elle peut maintenant être prise en charge précocement efficacement comme l’ont montré quatre études majeures ces trois dernières années. Avec l’association périndopril-indapamide, l’étude Premier [30] a confirmé l’amélioration du pronostic rénal chez le diabétique par rapport à l’énalapril pendant 12 mois. Les ARA2 semblent cependant incontournables. Les autorisations de mise sur le marché de deux ARA2, irbésartan et losartan, ont ainsi validé les résultats majeurs bénéfiques observés dans trois études définitives, à la suite de l’amélioration des événements non rénaux : Irma2 [31] IDNT [32] avec irbésartan et Renaal [33] avec losartan. D’autres études beaucoup moins longues et seulement fondées sur la réduction de microalbuminurie ont permis de confirmer le rôle favorable des ARA2 dans cette indication, indépendant ou partiellement indépendant de la pression artérielle.

Traitement par aspirine à faible dose (75 mg) chez l’hypertendu normalisé

L’étude Hot déjà citée ci-dessus [20], pratiquée chez des hypertendus avec un succès tensionnel diastolique, a montré le bénéfice potentiel d’un traitement par aspirine à faible dose (75 mg/j) versus placebo. Chez les diabétiques ayant participé, l’avantage de l’aspirine a été clair [34] : réduction d’au moins 15 % des événements cardiovasculaires, de l’infarctus du myocarde d’au moins 36 % sans effet sur les accidents vasculaires cérébraux. Les effets indésirables à type de saignement observés semblent être compensés par le bénéfice observé et il n’y a pas eu d’aggravation de la rétinopathie diabétique. Mais, il faut le rappeler, 92 % des patients présentaient une importante réduction de la pression artérielle diastolique : < 90 mmHg. En l’absence de pression artérielle normalisée, le bénéfice n’est pas montré.

Conclusion

L’amélioration du pronostic coronaire, une des premières causes de mortalité chez le diabétique de type 2, doit passer par une stratégie volontariste globale de prise en charge du dépistage à bon escient de la maladie coronaire asymptomatique, procédures de revascularisation adaptées, normalisation des pressions artérielles, aspirine à très faible dose après normalisation tensionnelle, IEC à dose forte, ou ARA2 en présence de microalbuminurie, même si la pression est déjà normalisée, traitement par statine (simvastatine, étude HPS) pour protection cardiovasculaire. Les règles hygiéno-diététiques sont bien sûr essentielles, les études concernant ce type d’intervention ont largement montré le bénéfice d’une telle prise en charge chez des patients pourtant difficiles [35].

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