Syndrome du QT long congénital

ARTICLE

Auteur(s) : Jean-Marc Lupoglazoff^{1, 2}, Isabelle Denjoy^{2, 3}

¹ Service de Cardiopédiatrie, Hôpital Robert-Debré, 48, boulevard Sérurier, 75019 Paris 
Tél. : 01 40 03 21 89 – Fax : 01 40 03 24 70 
² Inserm UR 582, Institut de Myologie, Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, 47 bd de l’Hôpital, 75013 Paris 
³ Service de Cardiologie, Hôpital Lariboisière, 2 rue Ambroise-Paré, 75010 Paris

Tableau 1. Les différentes formes génétiques de SQTL et les courants ioniques concernés : QT long (gènes identifiés)

L’identification de mutations dans l’un de ces gènes chez les sujets suspects de SQTL permet de confirmer le diagnostic et d’identifier dans ces familles les sujets susceptibles de développer des complications rythmiques graves. En clinique, il reste à identifier des paramètres diagnostiques plus sensibles que l’allongement de l’intervalle QT sur l’ECG et à mieux évaluer le pronostic de la maladie grâce à l’étude de la relation phénotype-génotype. Des études récentes sur des populations génotypées permettent d’amorcer une stratification du risque individuel de syncopes et de mort subite [5, 6].

Épidémiologie

Ce syndrome est l’une des causes fréquentes de syncopes et de morts subites de l’enfant et du jeune adulte. La prévalence génétique est actuellement estimée à 1/5 000 individus [3]. À côté des formes congénitales de SQTL, il existe des formes dites acquises, découvertes lors de désordres hydro-électrolytiques ou de l’administration de substances pharmacologiques connues pour allonger l’intervalle QT telles que les anti-arythmiques des classes Ia et III, les psychotropes, les anti-histaminiques, les macrolides (tableau 2) [3]. Cependant, il est possible que ces formes ne soient qu’une expression d’une anomalie génétique mineure chez certains sujets apparemment sains qui, à l’occasion de la prise de médicaments prolongeant la repolarisation ventriculaire, démasquerait une forme congénitale.

Dans la population française, les mutations dans le gène KCNQ1 sont les plus fréquentes et concernent approximativement 60 % des familles génotypées. Les mutations dans KCNH2 représentent environ 35 % des familles génotypées (tableau 3). Le gène SCN5A, qui correspond à la forme LQT3 rare (seulement 5 % des familles génotypées), est également impliqué dans le syndrome de Brugada [7] et dans la maladie de Lenègre (troubles de conduction auriculo-ventriculaires familiaux) [8, 9]. Parfois, la même mutation est associée à un phénotype différent chez les membres d’une même famille. Ainsi, il a été décrit l’association d’un syndrome de Brugada et de LQT3 pour une même mutation familiale dans SCN5A [10], ou l’association d’un syndrome de Brugada dans une partie de la famille et de troubles de la conduction dans une autre (figure 4) [11]. Ces différents phénotypes peuvent s’expliquer par des conséquences électrophysiologiques différentes sur la cellule cardiaque. Par exemple, un gain de fonction au niveau du canal sodique (augmentation du courant sodique entrant) peut être responsable d’un phénotype LQT3 alors qu’une perte de fonction (diminution du courant sodique) entraînera un phénotype de Brugada ou de maladie de Lenègre.

Tableau 3. Caractéristiques cliniques des formes communes de SQTL (données personnelles, Inserm U582) [3]

Critère phénotypique : allongement de l’intervalle QT

Le phénotype du SQTL est caractérisé par un allongement de l’intervalle QT sur l’ECG qui est classiquement mesuré dans les dérivations D2 ou V5 de l’ECG. Une durée de QT corrigée (QTc) par la fréquence cardiaque, selon la formule de Bazett (QTc = QT/√RR précédent) > 440 ms, est associée à une forte probabilité de SQTL [5, 12]. Néanmoins, le QTc varie d’un moment à l’autre chez un même individu et on ne peut éliminer formellement le diagnostic de SQTL en cas d’ECG normal dans un contexte clinique évocateur. Ainsi Vincent a montré qu’il existe un chevauchement important des intervalles QTc chez les sujets sains et chez les sujets génétiquement atteints, avec des valeurs de QTc < 440 ms chez 12 % des patients génétiquement atteints (12 % pour LQT1, 17 % pour LQT2 et 5 % pour LQT3) [12] (figure 5).

Autres anomalies ECG

Plusieurs auteurs ont relevé l’association d’une bradycardie sinusale au SQTL [13]. Cette association est retrouvée dans environ 25 % des cas, particulièrement chez les sujets jeunes ou ayant une mutation dans LQT3 et semble liée au risque de morbi-mortalité. Elle attire plus souvent l’attention chez l’enfant qui a normalement une fréquence plus rapide que l’adulte [5]. Le bloc auriculo-ventriculaire (BAV) compliquant un SQTL a un pronostic plus péjoratif. L’existence de BAV 2/1 dans le SQTL est le plus souvent rapportée chez le nourrisson et l’enfant [14, 15]. Il s’agit, dans la majorité des cas, d’un BAV « fonctionnel », c’est-à-dire induit par une repolarisation trop longue avec une fréquence sinusale comparativement trop rapide et une onde P qui survient pendant la période réfractaire ventriculaire [15].

Critères cliniques de Schwartz

Les difficultés diagnostiques ont amené à proposer un score de probabilité du diagnostic de SQTL chez un individu donné [16]. Cette définition intègre des données électrocardiographiques ainsi que des éléments de l’histoire clinique (tableau 4). Ce score, en donnant trop de « poids » à l’allongement de l’intervalle QT, ne permet pas de classer correctement les sujets asymptomatiques dont l’intervalle QT est peu augmenté : il existe encore 20 % de faux négatifs lorsque l’on utilise comme référence le diagnostic génétique [16]. C’est pourquoi nous avons établi d’autres critères diagnostiques moins spécifiques mais plus sensibles, validés a posteriori par une étude génétique. Ainsi le diagnostic de SQTL est probable si au moins l’un des critères suivants est présent : 1) QTc > 460 ms ; 2) QTc > 440 ms et bradycardie ou morphologie anormale de l’onde T ; 3) syncope ou torsades de pointes dans une famille de QT long [3, 17]. Ces critères diagnostiques permettent de réduire le taux de faux négatifs à 5-10 % [3].

Diagnostic génétique

La biologie moléculaire est devenue l’une des méthodes de référence pour confirmer le diagnostic de SQTL, avec certaines limitations. Cette analyse génétique s’effectue à partir d’une prise de sang chez le propositus, premier sujet diagnostiqué dans une famille, après avoir obtenu son consentement écrit et donné une information éclairée. Dans une famille donnée, lorsque la mutation est connue, on peut effectuer chez les autres membres de la famille un prélèvement buccal (face intérieure de la joue) sur un écouvillon sec stérile contenant un peu de sérum physiologique puis conservé à température ambiante. Cette procédure est très appréciable pour les enfants, et tout particulièrement les nourrissons. Ensuite, les prélèvements seront adressés aux centres agréés pour réaliser un diagnostic de biologie moléculaire (CHU Pitié-Salpêtrière Paris, CHU Nantes et CHU Lyon). Le savoir-faire et la technologie nécessaire ne sont pas disponibles dans tous les pays, ni même partout en France. Par ailleurs, l’hétérogénéité génétique et allélique observée dans le SQTL ainsi que la grande taille de ces gènes rendent difficile le diagnostic génétique automatisé et rapide. Jusqu’à récemment, le criblage de ces gènes était effectué par la technique électrophorétique d’analyse de conformation des ADN simples brins (SSCP) suivi de l’identification des anomalies par séquençage. Par cette technique, le génotype n’est établi que dans un tiers des cas dans les séries américaines [18] et beaucoup plus largement (60 à 70 %) dans les séries européennes [3, 19, 20]. Comparativement aux séries américaines, le criblage génétique en France a été depuis longtemps plus complet avec, par exemple, une analyse des parties C- et N-terminales de KCNQ1 et KCNH2, ce qui en soi diminue le nombre de faux négatifs [17, 21]. De plus, une nouvelle technique de détection de mutation a été développée, la chromatographie liquide à haute performance en condition partiellement dénaturante (dHPLC ou denaturing high performance liquid chromatography), afin d’augmenter la sensibilité et d’automatiser le criblage.

Différentes formes génétiques

Dans sa forme habituelle, le SQTL est une maladie de transmission autosomique dominante, donc un individu donné dans une famille atteinte de SQTL a une chance sur deux d’être génétiquement atteint. De même, un sujet atteint a une chance sur deux de transmettre à sa descendance l’anomalie génétique. Depuis 10 ans, ce raisonnement simple, mendélien monogénique, s’est compliqué par l’existence de plusieurs gènes impliqués, qui pouvaient même chez certains patients coexister (double, voire triple mutations) entraînant des formes sévères de SQTL. Des formes homozygotes graves ont également été décrites.

Mutations homozygotes : phénotype sévère

Les mutations homozygotes dans les canaux ioniques et les doubles mutations (dans le même gène ou sur deux gènes différents du SQTL) sont rares mais associées à des phénotypes sévères.

 – Mutations homozygotes dans KCNQ1 et KCNE1

Le premier cas rapporté de SQTL était en fait une observation de syndrome de Jervell-Lange et Nielsen (JLN) qui associe une surdité bilatérale totale et un allongement marqué de l’intervalle QT, de fréquentes syncopes et risque élevé de mort subite. Ce syndrome a un mode de transmission autosomique récessif. La biologie moléculaire a permis de rapporter le JLN à des mutations homozygotes dans KCNQ1 ou dans KCNE1. Parfois, l’association de deux mutations différentes (hétérozygotes composites) dans KCNQ1 peut donner un phénotype de JLN. Par hybridation in situ chez la souris, nous avons montré que KCNQ1, comme KCNE1, était exprimé dans les cellules marginales de la strie vasculaire. Ainsi, les mêmes canaux KCNQ1 et KCNE1, qui sous-tendent le courant Iks, interviennent à la fois dans la régulation de l’endolymphe de l’oreille interne, expliquant ainsi la surdité du JLN, et dans l’activité électrique cardiaque, expliquant la forme sévère de SQTL [22]. Le pronostic rythmique de ce syndrome est réputé mauvais mais des données sur des séries importantes manquaient. Dans une étude coopérative à laquelle nous avons participé, 136 patients atteints de JLN venant de 99 familles ont été regroupés. Dans 90 % des cas, ils étaient symptomatiques (syncopes, arrêts cardiaques et morts subites) avec un âge de survenue très jeune (3,2 ± 3,8 ans). Après l’âge de 15 ans, seuls 4 % étaient asymptomatiques, et, dès l’âge de 8 ans, 90 % étaient déjà symptomatiques. Les facteurs déclenchants des événements cardiaques sont toujours adrénergique-dépendants (42 % émotion, 41 % effort). Le traitement préventif par les bêtabloquants n’était pas totalement efficace pour ces patients puisque plus de la moitié a récidivé et 25 % sont décédés sous traitement. Parmi les 99 propositus, seuls 35 % étaient génotypés : il s’agissait toujours en grande majorité de mutations dans KCNQ1 ou plus rarement dans KCNE1, confirmant les premières études génétiques. Dans notre expérience, les patients atteints de JLN sont bradycardes, avec des QTc très allongés sans BAV documenté lors des enregistrements Holter effectués initialement ou séquentiellement durant le suivi.

Il existe des mutations homozygotes dans KCNQ1 sans surdité. Priori avait décrit le cas d’un enfant de 9 ans symptomatique à l’effort avec une audition normale dont les deux parents étaient génétiquement hétérozygotes pour la mutation et cliniquement asymptomatiques [19]. Nous avons confirmé ces données dans deux de nos familles consanguines.

 – Mutations homozygotes dans HERG

Dans la littérature, il existe deux observations différentes de formes sévères de SQTL comportant un BAV 2/1 associé à une mutation homozygote dans HERG [23, 24]. Le phénotype comportait un allongement majeur de l’intervalle QT (QTc = 580 ms), un BAV 2/1 fonctionnel et des troubles du rythme ventriculaire polymorphes mal tolérés. L’enfant a été traité avec succès par bêtabloquant et stimulation cardiaque.

 – Mutation homozygote dans SCN5A

Nous avons décrit la première mutation LQT3 à l’état homozygote chez un enfant symptomatique ayant des troubles de conduction auriculo-ventriculaire [15]. Cette mutation dans la partie C-terminale n’affecte pas la formation du canal sodique mais modifie son fonctionnement. Aucune autre mutation homozygote dans SCN5A n’a été décrite. De plus, une absence de canal sodique ne semble pas compatible avec la vie. Nous avons observé in vitro, par des expériences de transfection, que le courant résiduel sodique était plus important avec les canaux homozygotes comparé aux canaux hétérozygotes ou aux canaux normaux, conformément aux phénotypes observés dans cette famille. Ainsi, le propositus avait un phénotype plus sévère (puisqu’il a fait une perte de connaissance et qu’il a sur l’ECG un allongement majeur de l’intervalle QTc avec un BAV 2/1), probablement en rapport avec les effets électrophysiologiques de la mutation qui sont plus importants chez lui.

Double mutation dans le SQTL

Deux mutations dans KCNQ1 ont été retrouvées dans 10/190 familles génotypées. Elles existent à l’état homozygotes chez le propositus et à l’hétat hétérozygote chez les parents et dans la fratrie. Nous avons également retrouvé dans trois familles deux mutations provenant chacune d’un gène différent (HERG et KCNQ1) coexistant chez le propositus et existant à l’état isolé chez les parents. Tous ces cas index présentaient des formes sévères de SQTL avec un QTc très allongé (> 500 ms) et des syncopes nombreuses et précoces. On estime qu’il existe deux mutations dans les familles de SQTL dans 5 à 10 % des cas, chiffres confirmés par d’autres équipes s’occupant de SQTL.

Mutations hétérozygotes dans les familles avec un propositus homozygote : phénotype moins sévère  

– Mutations hétérozygotes dans KCNQ1

Le phénotype est le plus souvent modéré avec des sujets asymptomatiques dont l’intervalle QTc est peu allongé ou parfois même normal. Dans notre expérience, le phénotype des sujets hétérozygotes des familles JLN est modéré, car tous sont asymptomatiques. Par contre, les intervalles QTc sont variables. Ce groupe de patients reste exposé à un risque élevé en cas de prise de médicaments prolongeant la repolarisation ventriculaire et favorisant les TDP (tableau 2).

 – Mutations hétérozygotes dans HERG

Dans le cas de la mutation dans HERG, les parents et les enfants hétérozygotes avaient un phénotype normal [24]. Ils étaient tous asymptomatiques avec des intervalles QTc normaux. Par contre, la mutation retrouvée dans une grande famille chez 60 individus était associée à une hétérogénéité phénotypique avec des individus génétiquement atteints asymptomatiques (25/60, soit 42 %) avec un QTc discrètement allongé en moyenne (452 ± 34 ms) et d’autres ayant présenté des syncopes (35/60, soit 58 %) qui avaient un QTc allongé en moyenne (500 ± 59 ms) significativement différent. Curieusement, les parents et les enfants des propositus homozygotes étaient asymptomatiques avec des QTc normaux (420, 436, 441 ms), comme dans le cas rapporté dans la forme LQT3 [15].

 – Mutation hétérozygote dans SCN5A

En cas de mutation hétérozygote dans SCN5A, l’allèle normal et l’allèle muté coexistent chez le même patient. Les sujets hétérozygotes pour la mutation dans la partie C-terminale que nous avons rapportée ont un phénotype quasiment normal [15], alors que les autres patients LQT3 hétérozygotes ont souvent des phénotypes électrocardiographiques sévères (QTc très allongés mais sans trouble de conduction) [5], même si l’on sait qu’il n’existe pas de corrélation entre les effets de la mutation sur le courant sodique et la durée de l’intervalle QT dans la littérature. Le rôle de SCN5A dans la conduction cardiaque a été récemment montré par une équipe française dans deux familles ayant un trouble conductif progressif héréditaire et des mutations dans SCN5A [8, 9]. Dans ces deux publications, le ralentissement de la conduction avait été retrouvé pour tous les systèmes de conduction avec des épisodes de bradycardie sinusale, des intervalles PR et QRS allongés mais sans allongement de l’intervalle QTc.

Aspects diagnostiques des relations phénotype-génotype

L’identification de la mutation responsable du SQTL chez le propositus permet de détecter l’anomalie génétique chez d’autres membres de la famille potentiellement exposés à un risque de syncope ou de mort subite. Tout individu atteint génétiquement est susceptible de développer des troubles du rythme ventriculaire graves à l’occasion de la prise d’un médicament modifiant la repolarisation ventriculaire, même si l’intervalle QTc n’est que modérément allongé. Dans les familles avec peu d’événements cardiaques, la pénétrance du SQTL n’est que de 25 % [25]. Priori a confirmé les limites des critères cliniques, décrits dans la classification de Schwartz en 1993, pour l’identification de patients atteints de ce syndrome : seulement 38 % des patients atteints génétiquement avaient pu être identifiés sur ces critères cliniques. Les scores diagnostiques utilisés en pratique courante ont une sensibilité insuffisante, surtout en cas d’histoire clinique atypique. C’est pourquoi l’ensemble des équipes travaillant sur le sujet ont développé des critères paracliniques à l’aide d’examens couramment utilisés en cardiologie, comme le Holter et l’épreuve d’effort pour améliorer la détection de cette maladie.

Histoire clinique et modes de déclenchement

Le mode de déclenchement des événements rythmiques varie en fonction du défaut génétique. En effet, le plus souvent, la syncope ou l’arrêt cardiaque en cas de LQT1 survient au cours d’un effort, particulièrement dans un contexte émotionnel (natation). Les patients LQT2 ont des syncopes ou des troubles du rythme plutôt lors d’une stimulation auditive ou à l’émotion, ou lors d’un réveil nocturne. Une étude collaborative internationale sur 670 patients génotypés, tous symptomatiques (syncope, mort subite ou arrêt cardiaque) a montré que les patients LQT1 sont symptomatiques principalement à l’effort (68 %), les patients LQT2 à l’émotion (51 %) ou lors du sommeil (34 %) et les patients LQT3 durant le repos ou le sommeil (53 %) [26].

Morphologie de l’onde T  

– Étude de la morphologie à l’ECG

L’analyse morphologique de l’onde T sur l’ECG de sujets génétiquement identifiés montre des aspects morphologiques assez spécifiques pour les trois principaux gènes connus [18, 27]. Dans la forme LQT3, l’intervalle QTc est très allongé avec une onde T tardive et de grande amplitude (figure 6) [3]. Dans la forme LQT2, l’onde T est de faible amplitude. Dans la forme LQT1, qui est la plus fréquente, la morphologie de l’onde T est monophasique avec une base élargie, sensiblement normale, ce qui rend son diagnostic plus difficile. Ces données ont été précisées à partir de 300 patients génotypés, avec 10 aspects « typiques » selon la forme de SQTL [18]. Cette étude avait correctement « classé » 88 % des patients LQT1 et LQT2 et seulement 65 % des patients LQT3, en raison d’une similitude morphologique, non soupçonnée avec certains aspects de LQT1. Enfin, l’analyse de l’ensemble des tracés ECG des membres d’une même famille améliore la sensibilité et la spécificité pour un patient donné.

Les anomalies de durée et de morphologie de la repolarisation ventriculaire font partie des critères diagnostiques de ce syndrome [16]. Nous avons montré que l’analyse du Holter-ECG était très contributive dans la détection d’anomalies de l’onde T chez des patients suspects de SQTL, que ces anomalies de l’onde T « en double bosse » présentes sur une dérivation à des fréquences cardiaques plus rapides orientent vers une mutation dans HERG, en particulier si elles sont associées à une inversion de l’onde T dans l’autre dérivation du Holter [28]. Cet examen permet d’améliorer la sensibilité de détection des formes LQT2 par rapport à l’ECG de repos.

Intérêt de l’épreuve d’effort

L’épreuve d’effort permet d’étudier la fonction chronotrope et la dynamique de la repolarisation ventriculaire rapportées comme anormales dans le SQTL. Des données initiales de Vincent ont rapporté une fonction chronotrope altérée avec une fréquence cardiaque de repos plus basse, et des fréquences au cours de l’effort modéré et maximal significativement plus basses dans un groupe non génotypé de patients SQTL par rapport à un groupe témoin d’enfants normaux. La fonction chronotrope était diminuée lors de l’exercice, chez les patients LQT1, alors qu’elle était normale chez les patients LQT2 [29]. Lors de l’épreuve d’effort et pendant la phrase de récupération, l’intervalle QT a un comportement anormal chez les patients SQTL, avec un intervalle QT qui s’allonge paradoxalement et une adaptation anormale aux variations de fréquence cardiaque. Les patients LQT1 ont une augmentation de l’intervalle QT après l’exercice, contrairement aux patients LQT2 qui ont un raccourcissement marqué de l’intervalle QT à l’exercice [13, 29]. Néanmoins, l’interprétation des épreuves d’effort est sujet à caution en routine car, aux fréquences cardiaques les plus rapides, la fin de l’onde T est difficile à apprécier.

Aspects pronostiques des relations phénotype-génotype

Pronostic en fonction du gène en cause, du sexe et de la durée de QTc

La survenue des symptômes dépend de l’âge, du sexe, de la durée du QTc et du génotype. L’âge du premier événement clinique est plus précoce chez les garçons que chez les filles mais, après l’âge de 15 ans, les femmes restent plus symptomatiques que les hommes. Priori a récemment proposé une stratification du risque de premier événement cardiaque avant l’âge de 40 ans à partir d’une population italienne génotypée de 647 patients avec SQTL [6]. La population à plus haut risque (> 50 %) comprend les patients de sexe masculin LQT3, les patients LQT1 et LQT2, dont la durée de QTc est supérieure à 500 ms. La population à plus faible risque (< 30 %) comprend les patients LQT2 de sexe masculin et les patients LQT1 avec QTc < 500 ms (tableau 5). À la différence de la grossesse, le post-partum est associé à une augmentation du risque de symptômes [30]. Aussi, il est recommandé de poursuivre le traitement bêtabloquant durant la grossesse et le post-partum chez les patientes ayant un SQTL. Une étude clinique sur le pronostic du SQTL chez les apparentés du premier degré a été réalisée à partir du registre international sur 211 propositus, leurs parents (n = 422) et 369 frères et sœurs [31]. Cette étude rétrospective sans diagnostic génétique retrouve comme facteur essentiel de mauvais pronostic pour les parents la durée du QTc et le sexe féminin et, pour la fratrie, uniquement la durée de QTc. La sévérité clinique du propositus n’a pas d’influence sur celle des apparentés. Les formes les plus graves semblent être celles qui sont précocement symptomatiques, surtout dans l’enfance.

L’influence du génotype sur la survenue des événements cardiaques graves a été étudiée chez 38 familles génotypées (n = 541). L’incidence des événements cardiaques est plus importante dans les groupes LQT1 et LQT2 que dans le groupe LQT3 et augmente avec la valeur de l’espace QTc, indépendamment du génotype. La mortalité cardiaque est comparable dans les trois groupes mais la létalité des événements est plus élevée dans le groupe LQT3 [5]. Ainsi, dans les formes LQTl et LQT2, les patients sont plus souvent symptomatiques mais meurent moins, alors que, dans la forme LQT3, ils sont moins symptomatiques mais le risque mortel à chaque syncope est plus important [5].

Le siège de la mutation dans le gène est probablement l’un des éléments du pronostic

Un taux plus élevé de morts subites et de symptômes a été noté en cas de mutation dans les domaines transmembranaires du gène KCNQ1 [17]. Le phénotype était moins sévère en cas de mutation dans la partie C-terminale : moins de syncopes et de morts subites. Ces données ont été retrouvées également en cas de mutations dans HERG [21, 32].

Les données génétiques confrontées aux données du phénotype ont permis d’améliorer le diagnostic et la compréhension de ce syndrome. Néanmoins, en clinique, la correspondance génotype-phénotype n’est pas toujours parfaite. Un certain nombre de facteurs modulent cette relation : l’existence d’autres canaux ioniques, des gènes modificateurs, des processus de régulation, l’activité du système nerveux autonome, le milieu électrolytique sérique, voire l’hétérogénéité dans la répartition des canaux ioniques à travers le myocarde. Ainsi, en clinique, pourquoi une même mutation dans deux familles différentes est associée à un pronostic très différent (données personnelles) ? Pourquoi, dans une même famille, tous les individus génétiquement atteints n’ont pas le même phénotype syndromique (figure 4) ? Pourquoi des mutations dans deux gènes différents (KCNQ1 et SCN5A) peuvent donner des morphotypes électrocardiographiques semblables (figure 6) ? Enfin, pourquoi certaines TDP s’arrêtent spontanément (figure 7) alors que d’autres dégénèrent en fibrillation ventriculaire (figure 8) ?

Prise en charge du SQTL

Prise en charge diagnostique

Propositus cas index

Le propositus doit être parfaitement documenté avec une anamnèse très détaillée concernant la perte de connaissance, son mode de survenue, les facteurs déclenchants, la prise éventuelle de médicaments (tableau 2). Il faut obtenir un ECG en 12 dérivations de bonne qualité et, si possible, un enregistrement Holter-ECG avant tout traitement. Ces éléments permettent, non seulement de poser le diagnostic clinique, mais également d’orienter le généticien vers tel ou tel gène en fonction des circonstances de survenue, de l’histoire familiale, de l’aspect morphologique de l’onde T.

La famille du propositus

La fratrie et les parents du propositus doivent être vus en consultation multidisciplinaire pour reprendre l’anamnèse de chacun, leur faire un ECG, complété au moindre doute par un Holter (figures 9 et  10). Le SQTL étant une maladie autosomique dominante le plus souvent, la moitié des membres de chaque famille a un risque d’être atteinte de SQTL. Par ailleurs, ces données sont également informatives pour le propositus et pour l’orientation génétique.

Traitements préventifs

Les bêtabloquants

Le traitement de référence dans la prévention des TDP sont les bêtabloquants qui doivent être prescrits à tous les patients symptomatiques [33]. En effet, il y a une vingtaine d’années, la mortalité rythmique spontanée était considérable, de l’ordre de 70 % à 10 ans, survenant habituellement dans les 2 ou 3 premières décennies. L’utilisation du traitement bêtabloquant à partir des années 1975-80 a permis de diminuer d’un facteur 10 cette mortalité. Une étude rétrospective multicentrique avec un suivi de plus de 5 ans (n = 900) a analysé l’effet du traitement bêtabloquant seul sur la prévention des récidives d’événements cardiaques [34]. Les patients symptomatiques avaient un risque spontané d’événements cardiaques graves six fois supérieur comparés aux patients asymptomatiques, malgré le traitement bêtabloquant. Néanmoins, dans ce groupe de patients, il existait des interruptions inopinées de traitement et des posologies insuffisantes de bêtabloquants. Dans notre expérience, le pourcentage de récidives sous traitement par nadolol à la posologie de 50 mg/m²/j est nettement inférieur. Il n’y a pas malheureusement dans la littérature d’étude comparative sur l’efficacité et la tolérance des différents bêtabloquants dans la prévention des événements cardiaques du SQTL. Cette efficacité remarquable des bêtabloquants dans la prévention de la mort subite est probablement à moduler en fonction du génotype. L’effet bénéfique attendu des bêtabloquants à partir de données cliniques et expérimentales nous a appris que ce traitement s’adresse avant tout aux patients LQT1 [35] (figure 11), à certains patients LQT2 mais qu’il est probablement peu adapté aux patients LQT3. Ainsi, l’algorithme proposé avant la connaissance du diagnostic génétique qui recommande pour un patient symptomatique le traitement bêtabloquant seul doit être rediscuté au vu du génotype (figure 12) [3]. Il est probable que, chez un patient LQT3 symptomatique, l’indication d’un défibrillateur implantable sera retenue comme traitement de première intention, encore que toutes les mutations SCN5A ne sont probablement pas toutes associées à des phénotypes sévères [15, 26].

Le stimulateur cardiaque

La stimulation cardiaque est parfois proposée en association aux bêtabloquants lorsque ceux-ci sont mal tolérés (bradycardies, troubles conductifs induits) ou ne peuvent être prescrits à une posologie suffisante [33]. Bien qu’elle diminue la fréquence des syncopes et morts subites, elle doit rester associée aux bêtabloquants pour prévenir les récidives. Ainsi, les formes LQT1 sont certainement celles qui sont le mieux contrôlées par un simple traitement par les bêtabloquants, alors que les formes LQT2 nécessitent parfois l’association bêtabloquants et stimulation cardiaque (figure 13). Les autres indications de la stimulation cardiaque également retenues sont les contre-indications aux bêtabloquants comme l’asthme sévère ou certaines maladies métaboliques ou vasculaires.

Le défibrillateur automatique implantable (DAI)

C’est dans les formes qui « échappent » au traitement bêtabloquant et probablement pour les formes LQT3 que le DAI trouve sa place (figure 14). Le terme échappement suppose une observance parfaite du traitement et une posologie suffisante. Contrairement aux États-Unis, il est rare de poser l’indication en France d’un DAI lorsque le traitement bêtabloquant est bien conduit et respecté. Les DAI ne sont pas justifiés pour toute la population des SQTL mais il existera probablement dans l’avenir des indications plus gène-spécifiques, en particulier pour les formes LQT3 ou dépendant du mode de déclenchement de l’événement cardiaque [26, 34].

Mesures préventives associées

Dans tous les cas de SQTL confirmé ou supposé, des mesures de prévention doivent être prises :

• le dépistage et la mise en route d’un traitement bêtabloquant de tous les sujets génétiquement atteints symptomatiques (ou non), a fortiori les sujets jeunes ;

• la prévention des circonstances favorisant la survenue des TDP (hypokaliémie, etc.) [36] ;

• la contre-indication de la compétition sportive ;

• l’exclusion de tout traitement médicamenteux pouvant allonger la durée de l’intervalle QT [3] (tableau 2).

Conclusion

Le SQTL est une maladie rare mais grave dont la connaissance a largement profité des progrès de la biologie moléculaire. L’identification des gènes responsables du SQTL a permis des avancées importantes dans la compréhension de l’électrophysiologie cellulaire cardiaque. L’hétérogénéité génétique observée dans le SQTL correspond majoritairement à la diversité des canaux ioniques cardiaques impliqués dans la genèse du potentiel d’action. Pour faciliter et orienter le diagnostic du SQTL par la biologie moléculaire, différents paramètres peuvent être retenus, en dehors de la mesure de l’intervalle QT, comme par exemple le mode de déclenchement des événements cardiaques. La difficulté clinique reste l’appréciation du risque de mort subite pour un individu présymptomatique, génétiquement atteint. Actuellement, dans la mesure où il existe un traitement préventif efficace et bien toléré, les patients génétiquement atteints sont traités préventivement par les bêtabloquants.

Références

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