ARTICLE
Auteur(s) : Bruno Pannier
Cardiologue, Service de Médecine, Hôpital Manhès,
8 Grande-Rue, 91712 Fleury-Merogis Cedex.
La prise en charge des patients dès la période du post-infarctus
est entrée dans l’ère de la prévention des récidives ou des décès
avec les études démonstratives testant un bêtabloquant, en
l’occurrence l’aténolol pour l’étude Isis 1, administré pendant
7 jours (IV à J1 puis per os) et évalué pendant
1 an, il y a environ 15 ans (1986). Le traitement qui
comportait anticoagulant, surtout nitré, et anticalcique sans
démonstration de bénéfice à long terme aurait dû, dès lors,
comporter un bêtabloquant mis en route dès le post-infarctus
immédiat. On sait que la pratique clinique n’a intégré cet apport
significatif pour le devenir de ces patients que largement plus de
10 ans plus tard.
L’utilisation des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) a
heureusement été admise plus rapidement dans nos pratiques, depuis
la publication de la première étude d’envergure dans le
post-infarctus immédiat, à savoir l’étude Save (survival and
ventricular enlargement trial) en 1992 [1]. De nombreuses
études ont montré le bénéfice observé avec un traitement précoce et
prolongé avec différents IEC en post-infarctus immédiat, avec
dysfonction ventriculaire ou non. Mais les autres acteurs
pharmacologiques du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
ont également fait la preuve de leur efficacité : antagoniste
des récepteurs AT1 de l’angiotensine (valsartan) et antagoniste
spécifique des récepteurs de l’aldostérone (éplérenone, non encore
avalisé dans l’indication par les autorités françaises, mais déjà
sur le marché dans différents pays dont les États-Unis). Il est
donc actuellement établi que tout patient en post-infarctus doit
bénéficier de médicaments protecteurs (prévention secondaire) et
pas seulement des antalgiques particuliers que sont les
anti-angineux tels les nitrés ou anticalciques (seul le vérapamil
possède l’indication dans le post-infarctus mais seulement en
l’absence de signes d’insuffisance cardiaque). Ces médicaments
sont : les antiagrégants, les bêtabloquants (et même en cas de
dysfonction ventriculaire avec les molécules bisoprolol,
carvedilol, métoprolol), les IEC et sans doute bientôt avec
l’avalisation par les autorités françaises, l’ARA2 (valsartan) et
l’anti-aldostérone (éplérénone). Bien entendu les médicaments de
l’insuffisance cardiaque peuvent se discuter à distance de
l’infarctus en cas de dysfonction VG, mais on ne s’intéressera ici
qu’à cette période menaçante du post-infarctus immédiat.
Pronostic dans le post-infarctus
Dans les années 1970, avant l’utilisation de médicaments
protecteurs, l’étude Framingham avait montré la forte mortalité au
décours d’un infarctus du myocarde [2, 3]. Les études entreprises
depuis et comparant un médicament considéré actif à un traitement
par placebo ont confirmé ce lourd pronostic (tableau I) : environ 20 % sur une période
de 15 mois jusqu’à 40 % sur une période d’environ
4 ans. Améliorer la survie de ces patients est bien un enjeu
majeur de la prise en charge des coronariens après événement
aigu.
Tableau 1. Mortalité et insuffisance
cardiaque dans les groupes placebo dans différentes études de
mortalité en post-infarctus
| Étude |
Durée de suivi |
Patients (nb total) |
Mortalité groupe placebo |
Hospitalisation pour insuffisance cardiaque groupe
placebo |
| Isis 1 |
1 an |
16 027 |
12 % |
- - - |
| Save |
42 mois |
2 231 |
25 % |
17 % |
| Aire |
15 mois |
1 986 |
23 % |
14 % |
| Trace |
24-50 mois |
1 749 |
42 % |
20 % |
| Ephesus |
16 mois |
6 642 |
17 % |
12 % |
Implication du SRAA dans le remodelage ventriculaire
post-infarctus
Le SRAA est impliqué à plus d’un titre dans le remodelage
ventriculaire post-infarctus ; outre l’amincissement de la
cicatrice fibreuse, il apparaît une hypertrophie
« compensatrice » du myocarde périphérique et une
dilatation ventriculaire de forme sphérique. Cette dilatation
réactionnelle a été suggérée comme péjorative dans le pronostic au
décours d’une nécrose cardiaque. De nombreuses études
expérimentales ont montré la réactivité du SRA avec augmentation
locale d’angiotensine 2 intervenant dans les modifications
structurales myocardiques telles le glissement les unes sur les
autres des cellules musculaires, l’hypertrophie de ces cellules et
les dépôts de collagène dans l’interstitium, en périphérie de la
cicatrice fibreuse [4, 5]. Les effets fibrosants (concernant le
collagène) de l’aldostérone sont bien établis au niveau cardiaque.
Son intervention élective dans la période du post-infarctus
immédiat [6] est autant établie qu’en cas d’insuffisance
ventriculaire gauche chronique [7, 8].
Bénéfice des médicaments du SRAA dans le pronostic
post-infarctus myocardique
À partir de nombreuses études expérimentales, et malgré la
crainte initiale d’une aggravation de l’état hémodynamique
post-infarctus par des médicaments puissamment vasodilatateurs, de
nombreuses études d’intervention à large échelle ont été
entreprises à la fin des années 1980. Le travail pivot concerne
l’étude Save en 1992 [1] (figure 1). Dans les 3 à
16 jours après l’infarctus, 2231 patients dont la
fraction d’éjection isotopique était inférieure à 40 % ont été
randomisés après essai d’une dose test unique de tolérance de
captopril 6,125 mg, soit dans le groupe placebo (en ajout aux
traitements usuels à cette époque), soit dans le groupe captopril
12,5 mg (ou 6,125 mg en cas d’hypotension) augmenté
jusqu’à 25 mg (jusqu’à la sortie de l’hôpital) puis 50 mg
trois fois par jour. Seulement 17 patients n’ont pas supporté
la dose test. La durée du traitement a été de 36 mois en
moyenne. Les décès ont été de 275 (sur 1 116 patients)
dans le groupe placebo (25 %) et de 228 (sur
115 patients) dans le groupe captopril (20 %). Le
bénéfice sur le critère primaire, mortalité toutes causes, a été de
19 % (p = 0,019). Mais l’ensemble des autres
critères secondaires (figure 1) ont été améliorés
par le traitement par IEC. À la fin de l’étude (analysée en
intention de traiter), 70 % des patients alloués dans chaque
groupe continuaient le traitement de l’étude et 79 % de ceux
sous captopril avaient 150 mg/j du médicament (donc répartis
en trois prises). Seulement 27 patients sous captopril avaient
arrêté le traitement pour cause de toux (versus 3 sous
placebo, p = 0,003). Cette claire démonstration a ainsi
modifié les stratégies thérapeutiques en unités de soins intensifs
et services de cardiologie en quelques années. L’analyse
échographique à 1 an avait enfin montré la nette prévention du
remodelage ventriculaire sous captopril en parallèle avec le
bénéfice clinique [9].
Depuis cette étude, de nombreuses confirmations ont été obtenues en
post-infarctus avec dysfonction ventriculaire avec d’autres
IEC : ramipril dans l’étude Aire [10] et son extension à
3 ans après ouverture de la randomisation confirmant le
bénéfice observé : Airex [11], trandolapril dans l’étude Trace
[12]. De plus, d’autres études ont été réalisées en post-infarctus
mais sans limitation aux patients avec insuffisance ventriculaire
gauche : enalapril dans Consensus II [13], lisinopril dans
Gissi 3 [14], captopril dans deux études en plan factoriel
complexe dans CCS 1 en Chine [15] et dans l’étude Isis 4 [16]
(tableaux 2 et 3). Pour ces dernières grandes études, il faut
signaler l’échec de la prévention de la mortalité par enalapril
débuté dans les 24 premières heures en voie veineuse
(Consensus II) et par captopril donné 4 semaines à partir de
la 36e heure dans l’étude chinoise. Enfin le sous-groupe
de patients déclarant un diabète dans l’étude Gissi 3 avec
lisinopril a montré le bénéfice majoré dans cette population à haut
risque [17].
Tableau 2. Réduction des risques de mortalité et insuffisance
cardiaque dans les différentes études de mortalité en
post-infarctus avec dysfonction ventriculaire
| Étude |
Délai post-IdM |
Durée |
Patients (nb) |
Mortalité actif
vs placebo |
Réduction risque |
Développement insuffisance cardiaque |
Réduction risque |
| Save |
3-16 j |
42 mois |
2 231 |
20 vs 25 % |
-19 % |
14 vs 17 % |
-22 % |
| Aire |
3-10 j |
15 mois |
1 986 |
17 vs 23 % |
-27 % |
10 vs 14 % |
-22 % |
| AireX |
|
5 ans |
603 (UK) |
|
-11 % |
|
|
| Trace |
3-7 j |
24-50 mois |
1 749 |
35 vs 42 % |
-22 % |
14 vs 20 % |
-29 % |
Il apparaît dans de nombreuses études une amélioration
fonctionnelle, avec notamment une réduction de la survenue, de
l’aggravation ou des hospitalisations pour insuffisance cardiaque
(tableaux 2 et 3).
Les études avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine
sont beaucoup moins nombreuses et relativement discordantes. Les
premiers résultats ont été obtenus avec le losartan [18] dans
l’étude Optimaal. Les 5 477 patients de plus de
50 ans inclus en post-infarctus avec insuffisance cardiaque
ont été randomisés en deux groupes de traitement :
losartan 50 mg une fois par jour, ou captopril 50 mg
trois fois par jour. Le suivi moyen a été de
2,7 ± 0,9 ans. Sous losartan, 499 décès sont
survenus (18 %) et 447 (16 %) sous captopril, soit un
risque relatif lié au losartan de 1,13 (0,99 – 1,28)
positif mais non significatif (cependant assez proche de la
significativité statistique). La même tendance vers un sur-risque
(mais toujours non significative) pour les critères secondaires
usuels ont fait conclure aux auteurs que losartan ne présentait
aucun bénéfice dans cette indication, l’IEC restant ici le
traitement de choix, même si la tolérance a été meilleure sous ARA2
(17 % d’arrêt de traitement pour tolérance sous losartan et
23 % sous captopril).
Tableau 3. Réduction des risques
de mortalité et insuffisance cardiaque dans les différentes études
de mortalité en post-infarctus sans distinction des dysfonctions
ventriculaires
|
Étude |
Délai post-IdM |
Durée |
Patients
(nb) |
Mortalité actif
vs placebo |
Réduction risque |
Dével. insuffisance cardiaque |
Réduction risque |
|
Consensus II |
24 h (iv) |
180 j (arrêt) |
6090 |
10 vs 11 % NS |
+ 10 % |
27 vs 30 % |
– 10 % |
|
Gissi 3 |
24 h |
6 sem |
19384 (F2x2) |
6
vs 7 % |
– 12 % |
4
vs 4 % |
– |
|
Isis 4 |
24 h |
1 mois TT. 5 sem |
58050 (F2x2) |
7
vs 8 % |
– 7 % |
7
vs 7 % |
– |
|
CCS 1 |
36 h |
4 sem |
13634 |
9
vs 10 % |
– 5.3 % (NS) |
17 vs 18 % |
– 5 % (NS) |
Plus récemment, une autre étude avec un antagoniste des
récepteurs AT1 de l’angiotensine dans cette indication a également
montré le bénéfice du traitement, en tout cas similaire à celui de
l’IEC de comparaison. Dans l’étude Valiant, le valsartan a été
comparé à un groupe sous captopril et un groupe sous association
valsartan et captopril en plus de tous les autres médicaments (sans
IEC ou ARA2 autre) usuels [19] : 4 909 patients
traités par valsartan (20 mg jusqu’à 160 mg deux fois par
jour : en moyenne 247 ± 105 mg/j), un groupe de
4 909 patients traités par captopril (6,25 mg
jusqu’à 50 mg trois fois par jour, en moyenne :
117 ± 49 mg) et enfin un groupe de
4 885 patients traités par l’association valsartan et
captopril (V : 80 mg deux fois par
jour + C : 50 mg trois fois par jour,
soit :
116 ± 53 mg + 107 ± 53 mg).
Le traitement a débuté entre 0,5 et 10 jours après l’infarctus
associé à l’insuffisance cardiaque et/ou dysfonction systolique
(FE ≤ 35 % écho et/ou angiographique et/ou
≤ 40 % scintigraphique) pour un suivi moyen de
24,7 mois. Les trois groupes de patients étaient comparables
avec 31 % de femmes, IdM préalable 28 %, HTA 55 %,
diabète 23 %, chez des patients âgés de 65 ans. Les taux
de décès ont été similaires : 19,9 % sous valsartan,
19,5 % sous captopril et 19,3 % sous l’association. Les
critères principal (mortalité toutes causes) et secondaire
(événements cardiovasculaires regroupés en décès cardiovasculaire,
IdM récidivant, hospitalisation pour insuffisance cardiaque) ont
été d’évolution similaire entre les groupes (figure 2). Par contre,
l’étude de la tolérance montre certes des taux d’effets secondaires
superposables dans le groupe avec valsartan et dans celui avec
captopril (29 % d’effets secondaires justifiant une réduction
de dose), mais des taux significativement plus élevés dans le
groupe de l’association : 35 %. L’effet secondaire le
plus fréquent était l’hypotension : 12 % sous captopril
et 15 % sous valsartan et 18 % dans l’association. La
survenue d’une dysfonction rénale conduisant à une réduction de
dose était respectivement de 3 % sous captopril et 4,9 %
dans chaque groupe avec l’ARA2
(p < 0,05 versus captopril). Par contre,
la toux conduisant à réduction de dose était significativement
supérieure sous captopril (5 %) versus valsartan seul
(1,7 %) (p < 0,05). Enfin, les analyses en
sous-groupes, informatives, montrent la comparabilité de
l’efficacité pour les différentes analyses : diabète ou non,
HTA ou non, etc. Il apparaît donc dans cette récente étude avec
ARA2 dans le post-infarctus avec dysfonction VG, une comparabilité
des bénéfices mais sans doute pas dans les effets secondaires, en
particulier dans le groupe avec association qui n’apparaît pas du
tout recommandé avec les deux médicaments choisis.
Le dernier acteur dans la cascade du SRAA est donc l’aldostérone
dont le rôle sur l’équilibre électrolytique et sur la fibrose
myocardique ou artérielle est bien établi. L’éplérenone, non encore
commercialisé en France, est un antagoniste compétitif spécifique
des récepteurs de l’aldostérone, plus sélectif et affine pour le
récepteur que ne l’est l’aldactone. Si ce dernier a montré un réel
bénéfice dans l’insuffisance cardiaque en association à un IEC et à
un bêtabloquant (étude Rales), il n’a pas été étudié dans le
post-infarctus. L’étude Ephesus, par contre, a comparé dans cette
indication éplerenone au placebo, là encore en plus du traitement
usuel (IEC 87 %, bêtabloquant 75 %, diurétiques
60 %, aspirine 88 %) [20] : 6 642 patients
ont été randomisés 3 à 14 jours après infarctus en cas de
dysfonction VG (FE ≤ 40 % par angiographie,
échographie, scintigraphie) et de signes cliniques de congestion
(ou sans, en cas de diabète) pour recevoir soit éplerenone
25 mg/j augmenté après 4 semaines à 50 mg/j, soit
placebo pendant 16 mois en moyenne de suivi. Un critère
particulier d’exclusion était un taux de créatinine
> 25 mg/l (220 µmol/l) ou une
kaliémie > 5 mmol/l, compte tenu du mode d’action
de l’éplerenone. Les décès ont été de 478 (sur
3 319 patients), soit 14,4 % sous éplerenone et de
554 (sur 3 313), soit 16,7 % sous placebo :
réduction de risque relatif 15 % (p = 0,008). Les
décès cardiovasculaires associés à l’hospitalisation pour cause
cardiovasculaire ont été de 885 sous éplerenone (26,7 %) et de
993 sous placebo (30 %) : réduction de risque 13 %
(p = 0,002). Les autres critères classiques
cardiovasculaires ont ainsi été significativement réduits, en
particulier le risque de mort subite d’origine
cardiaque : – 21 % (p = 0,03).
Concernant la tolérance, l’augmentation moyenne de créatininémie à
1 an a été de 1,8 µmol/l sous placebo et de
5,3 µmol/l sous éplerenone (p < 0,001), et celle
de la kaliémie de 0,2 mmol/l sous placebo et de
0,3 mmol/l sous éplerenone (p < 0,001), mais une
hyperkaliémie sévère (≥ 6 mmol/l) a été observée chez
5,5 % des patients sous éplerenone et 3,9 % sous placebo
(p = 0,002). Il faut noter que l’hyperkaliémie sévère a
été plus fréquemment observée en cas de clairance calculée de
créatinine initiale < 50 ml/min :
10,1 % versus 5,9 % (p = 0,006). Cette
étude est remarquable car bien que la plupart des patients
bénéficiaient déjà du traitement de référence
(IEC + B- + aspirine), le bénéfice
de l’anti-aldostérone a été encore de 15 % sur la mortalité
totale en 16 mois avec des divergences de courbe dès le début
du suivi (figure
3).
Conclusion
La conclusion évidente est le progrès encore nécessaire à faire
par de nouvelles associations ou stratégies ou molécules pour
améliorer le pronostic de ces patients dès le post-infarctus, en
particulier avec dysfonction ventriculaire.
Mais les avancées déjà obtenues sont remarquables car en quelque
dix ans, le gain potentiel de survie grâce aux médicaments
antagonistes du SRAA chez les patients coronaires après infarctus
est de l’ordre de 10 à 30 % en termes relatifs et environ de
5 % en termes absolus. Bien sûr, il reste à appliquer dès les
premiers jours après l’événement et à poursuivre au long cours ces
traitements du système rénine-angiotensine-aldostérone. Les
dernières évaluations (1999-2000) en milieu de soins intensifs
(Euroaspire) ont montré que les premiers progrès à envisager pour
nos patients sont dans l’optimisation de nos prescriptions.
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