Stress oxydant et insuffisance cardiaque : une cible thérapeutique utopique ?

ARTICLE

Auteur(s) : Christelle Monteil, Paul Mulder, Christian Thuillez

Inserm U644, Faculté de médecine-pharmacie de Rouen, 22, boulevard Gambetta, 76183 Rouen 
Tél. : 02 35 14 83 68 – Fax : 02 35 14 83 65

Le stress oxydant est apparu récemment comme un nouveau facteur impliqué dans la progression de l’insuffisance cardiaque. Il représente un mécanisme de toxicité cellulaire important du fait de son caractère ubiquitaire et des dommages cellulaires dont il est responsable. En effet, il peut être à l’origine de l’apparition, de l’entretien et/ou de l’aggravation de nombreuses pathologies. Parmi les acteurs principaux de ce stress oxydant, les métabolites de l’oxygène, communément appelés espèces réactives de l’oxygène (ERO), jouent un rôle clé. En effet, et de façon paradoxale, si l’oxygène est indispensable à notre organisme, il est aussi l’une des causes de sa dégradation du fait de la formation d’ERO. En particulier, dans des conditions pathologiques, ou sous l’influence de facteurs extérieurs tels que la consommation de certaines drogues, cette production peut être augmentée de façon massive et conduire à des actions délétères pour les cellules ou les tissus de notre organisme qui n’arrive plus à les piéger ou à les détruire. Les conséquences d’un tel débordement se traduisent par des effets toxiques provoqués le plus souvent par des réactions d’oxydation sur les macromolécules intracellulaires telles que les lipides, les protéines ou encore les acides nucléiques (figure 1). À côté de ces effets directs, les ERO peuvent aussi induire des effets indirects en modifiant l’expression de gènes sensibles au statut redox de la cellule. Ces modifications seraient à l’origine de l’induction de l’apoptose myocytaire ou encore de l’hypertrophie cardiaque [1]. La diversité des ERO, des sites cellulaires et enzymatiques de production, des systèmes de défense ou de réparation cellulaire représentent autant d’éléments qui justifient la complexité des effets polymorphes observés.

Cette revue présentera des résultats cliniques et précliniques illustrant l’implication du stress oxydant dans la dysfonction cardiaque et la vasomotricité ainsi que les effets bénéfiques potentiels des thérapies anti-oxydantes dans le traitement de l’insuffisance cardiaque.

L’augmentation de la production des espèces réactives de l’oxygène au cours de l’insuffisance cardiaque

Les ERO sont le plus souvent des radicaux libres, caractérisés par un ou plusieurs électrons non appariés conférant à la molécule une très grande instabilité et par conséquent une très grande réactivité. Parmi les espèces radicalaires observées dans le myocarde au cours de l’insuffisance cardiaque, on peut citer l’anion superoxyde (O₂^.-) et le radical hydroxyle (OH^.) [2]. Il existe également des ERO non radicalaires tels que le peroxyde d’hydrogène (H₂O₂) ou encore le peroxynitrite (ONOO^-). Le rôle du peroxynitrite dans la pathologie cardio-vasculaire semble majeur du fait de la diminution de la disponibilité du NO que cela engendre (figure 2) mais aussi à cause de son très fort pouvoir oxydant, responsable de la détérioration de la fonction cardiaque [3].

Tous les systèmes enzymatiques impliqués dans la production des métabolites de l’oxygène sont présents dans les principaux types cellulaires de l’appareil cardiovasculaire : les myocytes, les fibroblastes, les cellules musculaires lisses et les cellules endothéliales. Ces systèmes enzymatiques sont nombreux mais, bien que leur contribution exacte soit encore méconnue, seules trois sources enzymatiques sont prédominantes au cours de l’insuffisance cardiaque : la chaîne respiratoire mitochondriale, la xanthine oxydase et les NADPH oxydases.

La mitochondrie

La mitochondrie est le site principal de production d’ERO mais également la cible privilégiée de leurs actions délétères et joue, à ce titre, un rôle important dans la pathologie cardiaque.

La mitochondrie produit de l’adénosine triphosphate (ATP) avec, comme apport principal, les électrons issus principalement de l’oxydation des acides gras pendant le cycle de Krebs. Ces électrons, transportés à travers les quatre complexes (I à IV) de la chaîne mitochondriale permettent la formation d’ATP et d’eau à partir de l’oxygène. Normalement, environ 2 à 4 % de l’oxygène réagissant avec la chaîne respiratoire sont incomplètement réduits et donnent des ERO (O₂^.- et H₂O₂). Ces molécules peuvent être prises en charge directement par la présence d’antioxydants, comme la superoxyde dismutase mitochondriale qui convertit O₂^.- en H₂O₂, qui est, à son tour, métabolisé en H₂O par la glutathion peroxydase (GPX) (figure 2). Cependant, ces systèmes peuvent être insuffisants lors d’une augmentation massive d’ERO. Cette production peut intervenir au niveau du complexe I ou du complexe III de la chaîne respiratoire. Ceci a été montré dans l’insuffisance cardiaque expérimentalement par Ide et al. [4] ayant observé une augmentation de la production mitochondriale d’anions superoxyde associée à un blocage du transport des électrons au niveau du complexe I de la chaîne respiratoire (figure 3).

Cette production d’ERO au niveau de la mitochondrie lui est dommageable et se traduit par une altération des macromolécules mitochondriales. C’est ainsi que la peroxydation lipidique, provoquée par une oxydation des lipides au niveau des acides gras polyinsaturés des membranes, produit des aldéhydes tels que l’hydroxynonenal dont il a été montré récemment qu’il pouvait inactiver l’isocitrate déshydrogénase mitochondriale [5]. L’altération de cette enzyme clé du métabolisme énergétique myocytaire intervient précocement au cours du développement de l’hypertrophie cardiaque [5] et suggère fortement l’implication du stress oxydant dans les altérations métaboliques observées au cours de l’insuffisance cardiaque. L’ADN mitochondrial (ADNmt) peut également être touché et contribuer au dysfonctionnement myocytaire comme cela a été observé expérimentalement dans un modèle murin après infarctus du myocarde [6] (figure 3).

La xanthine-oxydase

La xanthine oxydoréductase est une enzyme dont la fonction principale est la dégradation des purines, conduisant à la production d’acide urique. Chez les mammifères, cette enzyme se présente sous deux formes. La xanthine deshydrogénase qui utilise le NAD⁺ comme accepteur d’électrons et la xanthine oxydase qui utilise l’oxygène moléculaire comme accepteur d’électrons, générant O₂^.- et H₂O₂. Dans l’organisme, cette enzyme est principalement retrouvée sous la forme xanthine déshydrogénase. La conversion de la xanthine deshydrogénase en xanthine oxydase dépend de différents facteurs tels que le TNFα [7]. Le peroxynitrite, produit de la réaction du NO^. et de O ₂^{. -}, convertit également la xanthine deshydrogénase en oxydase, probablement par oxydation des cystéines de l’enzyme [8].

L’expression et l’activité de la xanthine oxydase, faible à l’état de base, est augmentée chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque [9]. L’inhibition de l’activité de cette enzyme, par de l’allopurinol, permet d’améliorer la fonction contractile du myocarde, à la fois dans l’insuffisance cardiaque expérimentale et chez l’homme [10, 11].

La NADPH oxydase

Cette enzyme, complexe protéique constitué de plusieurs sous-unités, a initialement été localisée au niveau des polynucléaires neutrophiles où elle est activée durant la phagocytose pour produire de grandes quantités d’ERO (O₂^.-) mais également au cours de l’insuffisance cardiaque [12, 13]. Il a été montré que le TNFα, dont les concentrations plasmatiques sont augmentées au cours de l’insuffisance cardiaque, stimule cette enzyme et serait un des facteurs responsables du stress oxydant observé chez ces patients [13]. Dans cette étude, les mesures biologiques ont été réalisées à partir d’échantillons sanguins pour évaluer la production plaquettaire d’anions superoxyde, dont l’augmentation est corrélée à celle de la production de TNFα [13].

Un complexe enzymatique similaire est également exprimé dans de nombreuses cellules non phagocytaires de l’appareil cardio-vasculaire. Cette enzyme non phagocytaire est également induite par le TNFα et d’autres cytokines mais aussi par l’angiotensine II [14] ou encore les catécholamines [15]. Elle participerait ainsi au développement de l’hypertrophie de la cellule musculaire lisse, à celui de l’athérosclérose et de la dysfonction endothétiale [14]. Ce n’est que très récemment que sa localisation au niveau du cardiomyocyte a été montrée à la fois in vitro [16] et in vivo chez l’animal [17] et chez l’homme où son rôle paraît être déterminant dans la physiopathologie de la dysfonction cardiaque [18, 19].

Depuis ces dernières années, l’augmentation explosive du nombre d’études soulignant l’importance du rôle de la NADPH oxydase dans la pathologie cardio-vasculaire [20] laisse penser qu’il s’agit là d’une nouvelle cible thérapeutique potentielle.

Le rôle des catécholamines

Les catécholamines exercent, par leurs effets β-adrénergiques, une action inotrope positive. Elles sont de ce fait considérées comme des acteurs indispensables dans la régulation de la fonction cardiaque. Cependant, en concentration élevée et prolongée, elles produisent des effets délétères sur l’appareil cardio-vasculaire [21]. L’atteinte cardiaque qui en résulte fait intervenir différents mécanismes dont le plus important est une surcharge intracellulaire en calcium [21]. Cette surcharge calcique est surtout imputable à la stimulation des récepteurs β-adrénergiques, ce qui conduit à la stimulation de l’adenylate cyclase catalysant la formation d’AMPc. Il en résulte une activation de la protéine kinase AMPc-dépendante (PKA), conduisant à la phosphorylation de protéines régulatrices de la fonction cardiaque comme les canaux calciques de type L, qui déclenchent l’entrée du calcium [22]. Par ailleurs, des études ont montré, en utilisant l’isoprotérénol, qu’il pouvait également y avoir une action délétère au niveau des échanges Na⁺-Ca²⁺, responsables de la diminution de la sortie de calcium. Cet effet, conjugué au mécanisme cité ci-dessus, conduirait à cette accumulation de calcium intracellulaire et à une altération de la contractilité [22, 23].

Cette surcharge calcique pourrait également être imputable au stress oxydant qui accompagne un excès de catécholamines [23]. Les catécholamines sont rapidement oxydées en produits radicalaires hautement réactifs, et ce sont surtout ces métabolites plutôt que les molécules mères (adrénaline et noradrénaline) qui sont les initiateurs de la cardiotoxicité via l’instauration d’un stress oxydant. En effet, le métabolisme des catécholamines conduit à la formation de quinones cycliques (aminochromes, dopachrome, adrénochrome et noradrénochrome) et autres molécules très réactives impliquées dans le développement de la pathologie cardiaque [24]. Des études expérimentales durant lesquelles une stimulation sympathique importante conduit à une élévation soutenue de noradrénaline circulante ont permis de mettre en évidence une augmentation de la production du radical hydroxyle [25]. Par ailleurs, l’utilisation de vitamine E prévient les effets toxiques des catécholamines [26, 27] et diminue la surcharge calcique [28].

La diminution des réserves anti-oxydantes au cours de l’insuffisance cardiaque

À côté de cette augmentation de la production de molécules oxydantes, une diminution des défenses anti-oxydantes est également observée au cours de l’insuffisance cardiaque.

Dans la plupart des tissus, les réserves anti-oxydantes sont constituées d’enzymes d’une part, telles que la superoxyde dismutase, la catalase, la glutathion peroxydase, et d’anti-oxydants non enzymatiques d’autre part comme les vitamines C, E et A ou le glutathion. La diminution de ces réserves est bien connue au cours de la cardiotoxicité induite par l’adriamycine [29] mais elle a également été observée dans l’insuffisance cardiaque d’origine ischémique et/ou non ischémique. Ainsi, la diminution de l’activité enzymatique de la glutathion peroxydase plasmatique et de vitamine C a été observée dans une étude portant sur des patients souffrant de cardiomyopathie ischémique (n = 37) ou de cardiomyopathie dilatée (n = 24) [30]. Ces diminutions s’accompagnent d’une augmentation de marqueurs du stress oxydant tels que les taux plasmatiques de malondialdehyde et de peroxydes lipidiques. Ces modifications biologiques ont été corrélées avec le degré de sévérité de l’insuffisance cardiaque et suggèrent ainsi un rôle de déterminant pronostique du stress oxydant [30]. Les mesures directes d’évaluation d’enzymes anti-oxydantes au niveau du myocarde sont assez contradictoires puisqu’une étude montre une diminution significative de la catalase chez des patients présentant une cardiopathie dilatée idiopathique [31] alors que, dans le même temps, d’autres résultats montrent plutôt une augmentation de cette activité enzymatique et l’absence totale de modification d’autres activités anti-oxydantes telles que la superoxyde dismutase ou la glutathion peroxydase [32]. Par ailleurs, l’étiologie de la diminution des réserves anti-oxydantes observée cliniquement au cours de l’insuffisance cardiaque n’est pas clairement établie. Un élément de réponse peut être apporté par l’observation de l’augmentation des besoins métaboliques d’une part et d’un dysfonctionnement gastro-intestinal conduisant à une diminution des substances anti-oxydantes non enzymatiques d’autre part. Ces modifications physiopathologiques peuvent conduire à un déséquilibre nutritionnel et par conséquent à une déplétion en vitamines et oligo-éléments tels que le sélénium [33, 34].

La diminution des réserves anti-oxydantes, ou tout au moins l’absence d’augmentation de ces défenses qui sont par ailleurs faiblement représentées dans le myocarde, représente un facteur de vulnérabilité indéniable face à une production accrue d’ERO au cours de l’insuffisance cardiaque. Ceci a été démontré expérimentalement dans un modèle de souris déficiente en superoxyde dismutase, développant très précocement une cardiomyopathie dilatée [35]. Une autre approche, utilisant cette fois un modèle de souris transgénique surexprimant la glutathion peroxydase, a permis de prévenir le remodelage ventriculaire gauche et la dysfonction cardiaque après infarctus du myocarde [36].

Stress oxydant et dysfonction endothéliale dans l’insuffisance cardiaque

L’existence d’une dysfonction endothéliale est largement reconnue dans l’insuffisance cardiaque et elle apparaît dans les stades précoces de la maladie, avant même l’apparition des symptômes cliniques. Cette dysfonction semble être impliquée dans la vasoconstriction et la diminution de la perfusion périphérique observée chez les patients insuffisants cardiaques. La réduction généralisée de la capacité vasodilatatrice affecte à la fois les lits vasculaires du myocarde et ceux du muscle squelettique, ce qui conduit à des arythmies, une ischémie myocardique, une dysfonction ventriculaire gauche et une intolérance à l’effort [37].

La fonction endothéliale vasculaire est principalement déterminée par la biodisponibilité du NO, médiateur incontesté de la vasorelaxation. Étant donné que l’insuffisance cardiaque est associée à un stress oxydant qui se traduit par une production accrue de radicaux libres dans la paroi vasculaire, l’équilibre entre la production de NO et sa dégradation par les radicaux libres en peroxynitrite représente probablement un facteur important impliqué dans la dysfonction endothéliale [38, 39]. Par ailleurs, en plus de cette capture, les O₂^.- réduisent l’expression et l’activité de la NO-synthase dans les cellules endothéliales [40], ce qui aggrave la diminution de la disponibilité en NO.

Le stress oxydant, une cible thérapeutique dans l’insuffisance cardiaque ?

Alors que l’existence du stress oxydant au niveau du tissu cardiaque n’est plus à démontrer, le rôle de la modulation de l’état redox cardiaque dans les effets bénéfiques induits par des traitements adaptés est aujourd’hui encore mal connu.

Les résultats expérimentaux obtenus avec des traitements anti-oxydants laissent supposer que l’amélioration de l’état redox peut être bénéfique. En effet, dans l’insuffisance cardiaque expérimentale chez le rat, l’administration des substances qui piègent les radicaux libres, comme le probucol [41], le diméthylthiourée [42] ou un régime riche en vitamine E [43] améliore de façon significative la fonction systolique et/ou diastolique cardiaque. De plus, cette amélioration de la fonction ventriculaire est associée à un moindre remodelage, c’est-à-dire à une moindre dilatation ventriculaire gauche, une diminution de la matrice extracellulaire et/ou un moindre degré d’hypertrophie.

Par contre, chez l’homme, l’effet bénéfique d’un traitement anti-oxydant reste encore controversé. En effet, dans une étude récente, un régime alimentaire enrichi en vitamines anti-oxydantes est bien toléré mais ne modifie pas la morbi-mortalité dans une population à risque [44], confirmant ainsi d’autres études antérieures [45]. Ces résultats sont contradictoires par rapport à ceux obtenus avec les études animales ou réalisées chez l’homme, à partir de petits effectifs. Cette absence de bénéfice pourrait être liée au fait que ces essais n’ont utilisé qu’une mono-supplémentation en vitamines anti-oxydantes, alors que ces molécules agissent surtout de façon synergique avec d’autres anti-oxydants. D’autres interrogations restent posées et soulignent l’importance d’investigations supplémentaires [46]. De plus, alors que la diminution du stress oxydant est observée avec les inhibiteurs de conversion de l’angiotensine II, les antagonistes des récepteurs AT1, certains bêtabloquants, ainsi que la spironolactone, tant dans l’insuffisance cardiaque expérimentale que chez l’homme, celle-ci pourrait être en partie liée à l’amélioration de l’état physiopathologique du patient, en termes d’hémodynamique systémique et cardiaque, d’inflammation et d’activité neuro-humorale, ce qui rend difficile l’évaluation des effets bénéfiques directement liés à la diminution du stress oxydant.

Conclusion

Les données actuellement à notre disposition, émanant à la fois d’études expérimentales et cliniques, montrent clairement l’implication du stress oxydant dans le développement et la progression de l’insuffisance cardiaque (figure 4). Cependant, de nouvelles recherches sont nécessaires pour accéder à une meilleure connaissance des différents acteurs mis en jeux : localisation cellulaire, espèces radicalaires impliquées, étiologie, conséquences sur les structures subcellulaires... et du rôle bénéfique potentiel, dans l’insuffisance cardiaque, lié à une diminution du stress oxydant. Ces connaissances permettront ainsi le développement et l’évaluation précise des effets de nouveaux traitements.

Références

1. Takano H, Zou Y, Hasegawa H, Akazawa H, Nagai T, Komuro I. Oxidative stress-induced signal transduction pathways in cardiac myocytes : involvement of ROS in heart diseases. Antioxid Redox Signal 2003 ; 5 : 789-94.

2. Ide T, Tsutsui H, Kinugawa S, et al. Direct evidence for increased hydroxyl radicals originating from superoxide in the failing myocardium. Circ Res 2000 ; 86 : 152-7.

3. Ferdinandy P, Schulz R. Peroxynitrite : toxic or protective in the heart ? Circ Res 2001 ; 88 : E12-E13.

4. Ide T, Tsutsui H, Kinugawa S, et al. Mitochondrial electron transport complex I is a potential source of oxygen free radicals in the failing myocardium. Circ Res 1999 ; 85 : 357-63.

5. Benderdour M, Charron G, deBlois D, Comte B, Des RC. Cardiac mitochondrial NADP⁺-isocitrate dehydrogenase is inactivated through 4-hydroxynonenal adduct formation : an event that precedes hypertrophy development. J Biol Chem 2003 ; 278 : 45154-9.

6. Ide T, Tsutsui H, Hayashidani S, et al. Mitochondrial DNA damage and dysfunction associated with oxidative stress in failing hearts after myocardial infarction. Circ Res 2001 ; 88 : 529-35.

7. Friedl HP, Till GO, Ryan US, Ward PA. Mediator-induced activation of xanthine oxidase in endothelial cells. FASEB J 1989 ; 3 : 2512-8.

8. Sakuma S, Fujimoto Y, Sakamoto Y, et al. Peroxynitrite induces the conversion of xanthine dehydrogenase to oxidase in rabbit liver. Biochem Biophys Res Commun 1997 ; 230 : 476-9.

9. de Jong JW, van der MP, Nieukoop AS, Huizer T, Stroeve RJ, Bos E. Xanthine oxidoreductase activity in perfused hearts of various species, including humans. Circ Res 1990 ; 67 : 770-3.

10. Cappola TP, Kass DA, Nelson GS, et al. Allopurinol improves myocardial efficiency in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Circulation 2001 ; 104 : 2407-11.

11. Ekelund UE, Harrison RW, Shokek O, et al. Intravenous allopurinol decreases myocardial oxygen consumption and increases mechanical efficiency in dogs with pacing-induced heart failure. Circ Res 1999 ; 85 : 437-45.

12. Ellis GR, Anderson RA, Lang D, et al. Neutrophil superoxide anion-generating capacity, endothelial function and oxidative stress in chronic heart failure : effects of short- and long-term vitamin C therapy. J Am Coll Cardiol 2000 ; 36 : 1474-82.

13. De Biase L, Pignatelli P, Lenti L, et al. Enhanced TNF alpha and oxidative stress in patients with heart failure : effect of TNF alpha on platelet O2- production. Thromb Haemost 2003 ; 90 : 317-25.

14. Sorescu D, Griendling KK. Reactive oxygen species, mitochondria, and NAD(P)H oxidases in the development and progression of heart failure. Congest Heart Fail 2002 ; 8 : 132-40.

15. Bleeke T, Zhang H, Madamanchi N, Patterson C, Faber JE. Catecholamine-induced vascular wall growth is dependent on generation of reactive oxygen species. Circ Res 2004 ; 94 : 37-45.

16. Xiao L, Pimentel DR, Wang J, Singh K, Colucci WS, Sawyer DB. Role of reactive oxygen species and NAD(P)H oxidase in alpha(1)- adrenoceptor signaling in adult rat cardiac myocytes. Am J Physiol Cell Physiol 2002 ; 282 : C926-C934.

17. Li JM, Gall NP, Grieve DJ, Chen M, Shah AM. Activation of NADPH oxidase during progression of cardiac hypertrophy to failure. Hypertension 2002 ; 40 : 477-84.

18. Maack C, Kartes T, Kilter H, et al. Oxygen free radical release in human failing myocardium is associated with increased activity of rac1-GTPase and represents a target for statin treatment. Circulation 2003 ; 108 : 1567-74.

19. Heymes C, Bendall JK, Ratajczak P, et al. Increased myocardial NADPH oxidase activity in human heart failure. J Am Coll Cardiol 2003 ; 41 : 2164-71.

20. Delbosc S, Morena M, Badiou S, Araiz C, Dupuy AM, Cristol JP. La NADPH oxydase : enzyme clé du stress oxydant et cible thérapeutique potentielle. Médecine Thérapeutique Cardiologie 2003 ; 1 : 147-55.

21. Dhalla NS, Yates JC, Naimark B, Dhalla KS, Beamish RE, Ostadal B. Cardiotoxicity of catecholamines and related agents. In : Acosta D, ed. Cardiovascular toxicology 2002.

22. Tsien RW, Bean BP, Hess P, Lansman JB, Nilius B, Nowycky MC. Mechanisms of calcium channel modulation by beta-adrenergic agents and dihydropyridine calcium agonists. J Mol Cell Cardiol 1986 ; 18 : 691-710.

23. Dhalla NS, Temsah RM, Netticadan T. Role of oxidative stress in cardiovascular diseases. J Hypertens 2000 ; 18 : 655-73.

24. Singal PK, Beamish RE, Dhalla NS. Potential oxidative pathways of catecholamines in the formation of lipid peroxides and genesis of heart disease. Adv Exp Med Biol 1983 ; 161 : 391-401.

25. Obata T, Yamanaka Y. Cardiac microdialysis of salicylic acid to detect hydroxyl radical generation associated with sympathetic nerve stimulation. Neurosci Lett 1996 ; 211 : 216-8.

26. Qin F, Rounds NK, Mao W, Kawai K, Liang CS. Antioxidant vitamins prevent cardiomyocyte apoptosis produced by norepinephrine infusion in ferrets. Cardiovasc Res 2001 ; 51 : 736-48.

27. Kirshenbaum LA, Gupta M, Thomas TP, Singal PK. Antioxidant protection against adrenaline-induced arrhythmias in rats with chronic heart hypertrophy. Can J Cardiol 1990 ; 6 : 71-4.

28. Tappia PS, Hata T, Hozaima L, Sandhu MS, Panagia V, Dhalla NS. Role of oxidative stress in catecholamine-induced changes in cardiac sarcolemmal Ca²⁺ transport. Arch Biochem Biophys 2001 ; 387 : 85-92.

29. Singal PK, Li T, Kumar D, Danelisen I, Iliskovic N. Adriamycin-induced heart failure : mechanism and modulation. Mol Cell Biochem 2000 ; 207 : 77-86.

30. Keith M, Geranmayegan A, Sole MJ, et al. Increased oxidative stress in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 1998 ; 31 : 1352-6.

31. Baumer AT, Flesch M, Wang X, Shen Q, Feuerstein GZ, Bohm M. Antioxidative enzymes in human hearts with idiopathic dilated cardiomyopathy. J Mol Cell Cardiol 2000 ; 32 : 121-30.

32. Dieterich S, Bieligk U, Beulich K, Hasenfuss G, Prestle J. Gene expression of antioxidative enzymes in the human heart : increased expression of catalase in the end-stage failing heart. Circulation 2000 ; 101 : 33-9.

33. Witte KK, Clark AL, Cleland JG. Chronic heart failure and micronutrients. J Am Coll Cardiol 2001 ; 37 : 1765-74.

34. de Lorgeril M, Salen P, Accominotti M, et al. Dietary and blood antioxidants in patients with chronic heart failure. Insights into the potential importance of selenium in heart failure. Eur J Heart Fail 2001 ; 3 : 661-9.

35. Lebovitz RM, Zhang H, Vogel H, et al. Neurodegeneration, myocardial injury, and perinatal death in mitochondrial superoxide dismutase-deficient mice. Proc Natl Acad Sci USA 1996 ; 93 : 9782-7.

36. Shiomi T, Tsutsui H, Matsusaka H, et al. Overexpression of glutathione peroxidase prevents left ventricular remodeling and failure after myocardial infarction in mice. Circulation 2004 ; 109 : 544-9.

37. Belardinelli R. Endothelial dysfunction in chronic heart failure : clinical implications and therapeutic options. Int J Cardiol 2001 ; 81 : 1-8.

38. Varin R, Mulder P, Tamion F, et al. Improvement of endothelial function by chronic angiotensin-converting enzyme inhibition in heart failure : role of nitric oxide, prostanoids, oxidant stress, and bradykinin. Circulation 2000 ; 102 : 351-6.

39. Devaux C, Varin R, Mulder P, Richard V, Thuillez C. Oxidative stress and endothelial dysfunction in heart failure. Therapie 2001 ; 56 : 575-81.

40. Gryglewski RJ, Palmer RM, Moncada S. Superoxide anion is involved in the breakdown of endothelium-derived vascular relaxing factor. Nature 1986 ; 320 : 454-6.

41. Sia YT, Parker TG, Liu P, Tsoporis JN, Adam A, Rouleau JL. Improved post-myocardial infarction survival with probucol in rats : effects on left ventricular function, morphology, cardiac oxidative stress and cytokine expression. J Am Coll Cardiol 2002 ; 39 : 148-56.

42. Kinugawa S, Tsutsui H, Hayashidani S, et al. Treatment with dimethylthiourea prevents left ventricular remodeling and failure after experimental myocardial infarction in mice : role of oxidative stress. Circ Res 2000 ; 87 : 392-8.

43. Palace VP, Hill MF, Farahmand F, Singal PK. Mobilization of antioxidant vitamin pools and hemodynamic function after myocardial infarction. Circulation 1999 ; 99 : 121-6.

44. MRC/BHF Heart Protection Study of antioxidant vitamin supplementation in 20,536 high-risk individuals : a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002 ; 360 : 23-33.

45. de Gaetano, G. Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk : a randomised trial in general practice. Collaborative Group of the Primary Prevention Project. Lancet 2001 ; 357 : 89-95.

46. Guérin A. Stress oxydant, phénomènes ubiquitaires, physiologiques et pathologiques. Médecine Thérapeutique Cardiologie 2003 ; 1 : 130.