Impact, sur la maladie veineuse thromboembolique, des médicaments efficaces dans la prévention de la maladie athéromateuse

ARTICLE

Auteur(s) : Karine Lacut, Aurélien Delluc, Emmanuelle Le Moigne, Dominique Mottier

EA 3878 (GETBO), Département de médecine interne et pneumologie, Hôpital de la Cavale Blanche, F-29609 Brest Cedex, France

Certains facteurs de risque classiques de la maladie athéromateuse pourraient être aussi des facteurs de risque de la maladie veineuse thromboembolique (MVTE). Une revue systématique de la littérature suggère que le risque de MVTE est augmenté en présence d’une obésité, d’un diabète, d’une hypertension, et d’un taux bas de HDL-cholestérol [1]. Compte tenu de l’hétérogénéité des études incluses dans cette analyse, les résultats doivent être interprétés avec précaution, mais confortent l’idée d’une possible association entre maladie artérielle athéromateuse et MVTE. Surtout, comme la plupart de ces facteurs de risque artériels peuvent être modifiés ou contrôlés par les médicaments, ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives dans la prise en charge de la MVTE et suggèrent que les médicaments utilisés habituellement dans la prévention secondaire de la maladie artérielle athéromateuse pourraient être aussi intéressants dans la MVTE. Pour soutenir cette hypothèse, les données évaluant l’impact potentiel sur le risque de MVTE de médicaments ayant prouvé leur efficacité en prévention cardiovasculaire sont présentées et discutées. Les médicaments ou classes médicamenteuses détaillés ici sont : l’aspirine, les hypolipémiants, statines et fibrates, et certains antihypertenseurs, les bêtabloquants, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion et les antagonistes des récepteurs à l’angiotensine 2.

L’aspirine

L’effet à long terme de l’aspirine sur la survenue d’une MVTE a récemment été évalué dans une analyse secondaire d’un essai randomisé en double aveugle contre placebo [5]. Dans cette étude, 39 876 femmes en bonne santé, âgées de 45 ans ou plus, ont été randomisées pour recevoir soit 100 mg/j d’aspirine (1 j sur 2) soit un placebo. Au terme de 10 ans de suivi, un événement thromboembolique veineux est survenu chez 482 femmes. L’incidence de la MVTE est estimée à 1,2 pour 1 000 personnes par an, supérieure à celle des infarctus du myocarde et équivalente à celle des accidents vasculaires cérébraux. L’incidence de la MVTE (pour 1 000 personnes-année) est estimée à 1,18 chez les femmes recevant de l’aspirine et à 1,25 chez les femmes recevant le placebo (HR = 0,95, IC 95 % 0,79-1,13). Les auteurs ne décrivent pas de bénéfice clair de l’aspirine dans le sous-groupe des patientes considérées comme les plus à risque de MVTE (les femmes avec le facteur Leiden ou la mutation du gène de la prothrombine, ou avec des antécédents personnels de MVTE) qui étaient censées bénéficier le plus de la prévention par aspirine. Dans les sous-groupes des patientes les plus âgées (> 65 ans), un bénéfice de l’aspirine semble par contre se dessiner (HR = 0,67, IC 95 % 0,45-1,01). Ces résultats chez le sujet âgé sont concordants avec ceux d’une étude cas-témoins menée chez 402 patients, âgés en moyenne de 68 ans, qui avaient présenté un premier épisode de MVTE idiopathique. Dans cette étude, il existe une association significative entre l’exposition à l’aspirine et une diminution du risque de MVTE, et ceci indépendamment de l’existence d’une maladie athéromateuse, et de l’utilisation de statines [6].

Aucune donnée n’est actuellement disponible concernant l’effet de l’aspirine en prévention des récidives de MVTE. Deux essais, l’un mené en Australie et en Nouvelle-Zélande (ASPIRE) et l’autre en Italie (WARFASA), harmonisés pour réaliser une méta-analyse prospective, sont en cours [7]. Ils évaluent l’effet d’une dose faible d’aspirine versus placebo chez des patients ayant présenté un premier événement thromboembolique veineux non provoqué et traités pendant 6 à 12 mois par des anticoagulants. Les résultats de ces deux études ne sont pas attendus avant 2010.

Les hypolipémiants

Quelques études observationnelles ont évalué le risque de MVTE associé à l’exposition aux hypolipémiants (tableau 1) [11-15]. Ces études suggèrent un effet différentiel des fibrates et des statines sur le risque veineux : association favorable pour les statines, absence d’association significative ou association délétère pour les fibrates. L’excès de risque de MVTE observé avec les fibrates dans l’étude cas-témoins française est compatible avec les données de l’étude FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) qui retrouvent une augmentation discrète, mais statistiquement significative, du nombre d’embolies pulmonaires sous fenofibrate (1 %) par rapport au groupe placebo (0,7 %) (p = 0,022) [16]. Plus de 30 ans auparavant, les investigateurs du CDP (Coronary Drug Project) rapportaient que l’incidence de MVTE sur 5 ans était significativement plus élevée dans le groupe de patients traités par clofibrate (5,2 %) que dans le groupe placebo (3,3 %) (p = 0,004) [17].

Les différences observées entre statines et fibrates vis-à-vis du risque de MVTE ont-ils une plausibilité biologique ? Ces deux classes médicamenteuses sont efficaces pour contrôler les paramètres lipidiques, il est donc improbable que l’impact potentiel des hypolipémiants sur le risque de MVTE passe par un effet différentiel sur les paramètres lipidiques. Un mécanisme d’action indirect impliquant l’homocystéine a été évoqué, statines et fibrates ont un effet différent sur ce paramètre considéré comme un facteur de risque de MVTE lorsque son taux plasmatique est élevé. Cette hypothèse n’a pas été confirmée [14]. Enfin, parmi les effets « pléiotropes » des statines, des propriétés antithrombotiques sont décrites et compatibles avec la diminution de risque de MVTE observée : diminution de l’expression du facteur tissulaire, diminution de l’activation des facteurs V et XIII, augmentation de l’expression de la thrombomoduline, et diminution de la génération de thrombine [18]. Les effets des fibrates sur la coagulation ont été moins étudiés. Néanmoins, il semble que le gemfibrozil soit capable de diminuer la concentration de fragment 1 + 2 de la prothrombine chez des patients présentant une dyslipidémie mixte ou une maladie coronarienne [19, 20]. Il n’y a donc pas aujourd’hui d’argument biologique convainquant pour expliquer les différences observées entre statines et fibrates sur le risque de MVTE. Cependant, l’ensemble des observations apporte des arguments en faveur d’un effet favorable des statines et d’un effet délétère des fibrates.

Tableau 1 Principales études ayant évalué l’association entre hypolipémiants et risque de maladie veineuse thromboembolique

Les bêtabloquants

Un taux élevé de Facteur VIII est un facteur de risque indépendant de survenue d’un premier épisode de MVTE. Il est également associé à une augmentation du risque de récidive [21, 22]. Le taux de facteur VIII est en partie déterminé génétiquement mais est également influencé par certains facteurs dont l’activité physique et les cathécolamines. L’effet de ces stimuli sur le taux de facteur VIII peut être atténué par l’administration de bêtabloquants [23, 24].

Deux études ont été menées pour évaluer l’impact d’un traitement bêtabloquant sur les taux de facteur VIII chez des patients présentant une MVTE. Malgré une méthodologie relativement similaire, les résultats de ces deux études sont discordants [25, 26]. Dans la première, chez des patients qui présentent des antécédents de MVTE, le propranolol n’a pas induit de modifications des taux plasmatiques de facteur VIII alors que dans la deuxième, le propranolol a induit une baisse significative de 23 % du taux initial de facteur VIII. Dans le contexte de MVTE, l’impact des bêtabloquants sur le taux de facteur VIII reste incertain. Pourtant cette hypothèse semble intéressante à explorer. En effet, chaque augmentation de 10 UI/dL de la concentration plasmatique de facteur VIII est associée à un risque de récidive de MVTE de 24 % [27], il semble donc pertinent d’essayer de ramener les concentrations de facteur VIII à un taux normal ou proche de la normale après un premier épisode de MVTE. De ce point de vue, les bêtabloquants méritent probablement d’être à nouveau évalués chez des patients aux antécédents de MVTE et présentant des taux de facteur VIII élevés persistants.

Les gènes codant pour les récepteurs bêta-adrénergiques (BAR) sont soumis à des polymorphismes. Certains de ces polymorphismes peuvent affecter les propriétés des récepteurs in vitro, et sont associés à l’obésité, le syndrome métabolique, le diabète de type 2 et l’infarctus du myocarde. Si une association était mise en évidence entre l’un de ces polymorphismes et le risque de MVTE, cela renforcerait l’idée d’un impact potentiel des bêtabloquants sur la MVTE. Mais pour l’instant les résultats sont peu convaincants. Dans deux études, les polymorphismes de BAR n’étaient pas associés à la survenue des thromboses veineuses ou au taux plasmatique de facteur VIII [28, 29]. Les résultats d’une grande étude de cohorte (la Physicians’ Health Study) suggèrent que le polymorphisme Q27E du gène BAR-2 serait associé à un excès de risque de MVTE idiopathique (OR, 1,40 ; IC 95 %, 1,09-1,79) [30].

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion et les antagonistes des récepteurs à l’angiotensine 2

Aucune étude clinique n’a évalué l’impact des IEC et des ARA2 sur le risque de MVTE. Les effets de certains IEC et du losartan ont été évalués par une même équipe sur un modèle de thrombose veineuse chez des rats [31, 32]. Ces médicaments étaient capables de réduire le poids du thrombus et de diminuer l’incidence des thromboses veineuses. Les effets antithrombotiques observés seraient dépendants du NO et de la prostacycline et indépendants de l’effet hypotenseur, mais les mécanismes de l’inhibition thrombotique restent incertains [33]. Des polymorphismes génétiques ont été décrits pour les gènes codant pour l’enzyme de conversion et pour le récepteur à l’angiotensine. De nombreuses études ont évalué l’association entre le polymorphisme I/D (insertion/délétion) du gène de l’enzyme de conversion et le risque de MVTE (tableau 2) [34-47]. Les résultats, discordants, ne permettent aucune conclusion quant à un éventuel impact de ce polymorphisme sur le risque thrombotique veineux, et indirectement quant à un éventuel impact des inhibiteurs du système rénine-angiotensine sur le risque de MVTE.

Tableau 2 Principales études cas-témoins ayant évalué l’association entre le polymorphisme I/D du gène de l’enzyme de conversion et le risque de maladie veineuse thromboembolique

Conclusion

De nouvelles études fondamentales sont nécessaires pour mieux comprendre les effets potentiels des médicaments de la prévention artérielle sur le processus thrombotique veineux. En parallèle, il est essentiel de poursuivre les investigations cliniques pour établir la place éventuelle de ces médicaments, en particulier aspirine et statines, dans la prise en charge de la MVTE.

Références

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