ARTICLE
Auteur(s) : Olivier
Decaux1, Cyrille Hulin2, Bernard
Grosbois1
1Service de médecine interne, Hôpital Sud, 16
boulevard de Bulgarie, 35056 Rennes cedex
2Service d’hématologie et de médecine interne, CHU de
Nancy, hôpitaux de Brabois, rue de Morvan, 54511 Vandœuvre
Le myélome multiple (MM) est une prolifération de plasmocytes
malins dans la moelle osseuse. L’incidence du MM est de 5-6/100 000
habitants en France, représentant environ 1 % de l’ensemble
des cancers. Ainsi, environ 3 000 nouveaux cas de MM sont
diagnostiqués chaque année en France. L’âge médian au diagnostic
est 65-70 ans. Le MM reste une maladie incurable. Il est
responsable de 1 % de la mortalité par cancer (tous cancers
confondus).
C’est en 1969 qu’Alexanian [1] a décrit le protocole melphalan
(0,25 mg/kg/j pendant 4 jours)-prednisone
(2 mg/kg/jour pendant 4 jours) par cycles de
6 semaines (MP). Plusieurs schémas de polychimiothérapie ont
été depuis proposés et une méta-analyse publiée en 1998 a repris 27
essais randomisés (6 633 patients) ayant comparé des protocoles de
polychimiothérapie au MP [2]. Le taux de réponse était meilleur
avec la polychimiothérapie (60,2 % contre 53,2 %) mais la
survie n’était pas améliorée par la polychimiothérapie (survie à
5 ans 24,4 % contre 23 %). Ainsi, le protocole MP
est resté pendant plusieurs décennies le traitement de référence du
myélome multiple particulièrement chez les patients de plus de
65 ans. Chez les patients plus jeunes, le traitement intensif
par forte dose de melphalan a été proposé pour la première fois en
1973 [3]. Dix ans plus tard, McElwain [4] a publié la première
série de patients (8 cas de myélome et 1 cas de leucémie à
plasmocytes) traités par fortes doses de melphalan par voie
intraveineuse. Il a observé trois réponses complètes et une survie
prolongée chez ces patients réfractaires à la chimiothérapie
conventionnelle. D’autres auteurs, ont confirmé l’obtention de
réponse après fortes doses de melphalan chez des patients
réfractaires ou en rechute après traitement conventionnel [5, 6].
La toxicité était essentiellement hématologique, avec des durées de
neutropénie variant de 24 à 36 jours. Pour pallier cette
toxicité hématologique, il a été rapidement envisagé d’associer au
traitement par fortes doses de melphalan la réinjection de cellules
souches hématopoïétiques autologues. Barlogie a rapporté
successivement en 1986 et 1987 les premiers cas de traitement
intensif avec autogreffe de moelle chez des patients traités par
respectivement melphalan seul [7], puis melphalan en association à
une irradiation corporelle totale [8]. Le traitement intensif
associé à une autogreffe de cellules souches a définitivement
prouvé sa supériorité par rapport à la polychimiothérapie en 1996
[9]. Le protocole VAD (vincristine, doxorubicine, dexamethasone)
décrit en 1984 [10] est rapidement devenu le traitement d’induction
de référence avant intensification.
Depuis 1998, le paysage thérapeutique s’est enrichi de trois
nouveaux principes actifs participant au net allongement de
l’espérance de vie des patients. Ces trois médicaments sont le
thalidomide, le bortézomib (ou Velcade®) et le
lénalidomide (ou Revlimid®) analogue du thalidomide avec
un profil de toxicité différent. Ces 3 traitements contribuent à
améliorer la prise en charge des patients à la fois dans les
situations de rechutes mais également en première ligne. De
nouveaux protocoles thérapeutiques incluant ces nouveaux
traitements sont en train de voir le jour avec des résultats très
encourageants. Après avoir présenté les caractéristiques et mode
d’action de ces nouveaux traitements du MM nous évoquerons les
grands principes de la prise en charge actuelle du MM.
Les nouveaux médicaments du myélome
Thalidomide
Cette drogue a été développée dans les années 50 pour ses
propriétés sédatives. Elle a été retirée du marché en 1962 après la
constatation de ses effets tératogènes (phocomélie) [11, 12]. La
découverte de son efficacité dans le traitement de la lèpre a
conduit à la poursuite de son utilisation sous l’égide de l’OMS. La
mise en évidence de l’activité anti-angiogénique du thalidomide
[13] a constitué le rationnel de son utilisation dans le traitement
du MM. Mais les mécanismes d’action du thalidomide ne sont pas
uniques [14]. De nombreuses données in vitro montrent un effet
direct sur les cellules myélomateuses, une inhibition des
interactions entre le stroma médullaire et les plasmocytes
tumoraux, une diminution de la synthèse par ce stroma médullaire de
facteur angiogénique de type VEGF, ou de facteurs de croissance de
la lignée plasmocytaire tumorale de type IL-6, TNFα ou IL1β. Enfin
le thalidomide serait capable de stimuler l’immunité cellulaire
résiduelle des patients avec augmentation de la synthèse d’IL-2 et
d’interféron γ. Les effets indésirables immédiats classiquement
rencontrés sont la fatigue, la constipation, les rashs cutanés et
la bradycardie [15-19]. La toxicité neurologique périphérique
axonale sensitive est cumulative, elle nécessite un suivi clinique
voire électromyographique régulier et peut justifier un arrêt de
traitement. Les complications thromboemboliques liées au
thalidomide augmentent en cas d’utilisation en association à la
dexaméthasone (10-15 %). Dans toutes les séries, les toxicités
de grade 3-4 ne sont rencontrées que dans 10 à 20 % des cas et
ne conduisent à un arrêt de traitement que chez environ 15 %
des patients [15-17].
Bortézomib
La voie dite « ubiquitine-protéasome » mise en évidence
depuis peu est une cible thérapeutique de choix, particulièrement
dans le myélome. Le bortézomib (Velcade®) premier représentant
d’une nouvelle classe thérapeutique, celle des inhibiteurs du
protéasome, réduit la prolifération ainsi que la survie des
cellules malignes en bloquant leur progression dans le cycle et en
régulant négativement l’expression d’inhibiteurs d’apoptose [20].
Il s’agit d’un inhibiteur spécifique réversible d’un seul site
catalytique du protéasome. Cette inhibition entraîne également une
diminution des capacités d’adhésion des cellules myélomateuses, une
diminution des capacités de réparation de l’ADN accompagné d’une
potentielle restauration de la sensibilité aux agents dégradant
l’ADN ainsi qu’un effet anti-angiogénique.
La réponse au bortézomib est de survenue rapide en moyenne après
2 cycles. Elle est indépendante des lignes thérapeutiques
antérieurement reçues. Les effets indésirables les plus fréquents
en monothérapie sont les troubles digestifs, la fatigue et
l’anorexie le plus souvent de grade 1-2 [21-23]. Une thrombopénie
de grade 3-4 est observée dans 30 % des cas avec classiquement
une récupération pour le cycle suivant, elle ne s’accompagne que
rarement de neutropénie ou d’anémie (< 10 %). La
toxicité la plus invalidante est la neuropathie périphérique
habituellement sensitive et douloureuse, avec une incidence évaluée
à 37 %, dont 9 % de grade 3-4. Toutefois, dans 2/3 des
cas il est constaté une récupération à distance du traitement. Une
adaptation rapide du traitement doit être réalisée dès l’apparition
des premiers symptômes évocateurs de neuropathie.
Lénalidomide
Plusieurs analogues du thalidomide ont été testés pour leur
activité anti-Tumour Necrosis Factor α (TNFα) induisant une
immunomodulation et un effet anticancéreux assorti d’une réduction
de la toxicité habituelle notamment neurologique. Le lénalidomide
(CC-5013, Revlimid®) est un analogue structural du
thalidomide de troisième génération avec un profil d’action
similaire actuellement développé dans le traitement du MM et des
syndromes myélodysplasiques [24]. Son activité in vitro est
rapportée de 10 à 50 000 fois supérieure à celle du thalidomide
tant en toxicité directe pro-apoptotiques sur les cellules
myélomateuses, qu’en réduction de production de cytokines
pro-inflammatoires, et en stimulation des lymphocytes T et
Natural-killer [25]. Le profil de toxicité de cette nouvelle
molécule est lui bien différent du thalidomide. Il n’est pas
tératogène chez l’animal, ne provoque pas de toxicité patente
neurologique centrale ou périphérique ni de constipation. Il
possède par contre une toxicité hématologique non négligeable avec
un risque de neutropénie, et s’accompagne de complications
thromboemboliques [26-28].
Ces trois nouveaux médicaments ont d’ores et déjà bouleversé la
prise en charge thérapeutique du MM. Leur efficacité en situation
de rechute, initialement en monothérapie ou plus généralement en
association avec la dexaméthasone, est définitivement démontrée et
s’accompagne pour les patients non seulement d’un gain en termes de
survie sans progression mais également d’une amélioration de la
survie globale [15-19, 21-23, 26-30]. Les tableaux 2 et 3 résument les principales
études ayant testé ces traitements en situation de rechute. Ce
bénéfice n’est pas obtenu au prix d’une toxicité démesurée et ces
résultats ouvrent la voie à des possibilités d’associations
multiples avec les agents de chimiothérapie et/ou de ces nouvelles
molécules entre elles. Des associations incluant un ou plusieurs de
ces nouveaux traitements sont proposées et testées en première
ligne.
Tableau 2 Résultats des essais ayant étudié le
thalidomide en situation de rechute
|
Auteur
|
Traitement
|
N
|
Réponse ≥ 50 %
|
Survie sans événement
|
|
Singhal [15]
|
Thalidomide seul
|
84
|
25 %
|
22 % à 1 an
|
|
Barlogie [16]
|
Thalidomide seul
|
169
|
30 %
|
20 % à 2 ans
|
|
Yakoub-Agha [17]
|
Thalidomide seul
|
83
|
48 %
|
50 % à 1 an
|
|
Dimopoulos [18]
|
Thalidomide + Dexamethasone
|
44
|
55 %
|
50 % à 10 mois
|
|
Palumbo [19]
|
Thalidomide + Dexamethasone
|
120
|
52 %
|
50 % à 12 mois
|
Tableau 3 Résultats des essais ayant étudié le
bortézomib ou le lénalidomide en situation de rechute
|
Auteur
|
Traitement
|
N
|
Réponse ≥ 50 %
|
TTP/objectif principal des études de phase III
|
|
Richardson [21]
|
Bortézomib
|
202
|
27 %
|
7 mois
|
|
Jagannath [22]
|
Bortézomib
|
54
|
30 %
|
-
|
|
Richardson [23]
|
Bortézomib
|
331
|
38 %
|
6,2 mois
|
|
Dexamethasone
|
336
|
18 %
|
3, 5 mois
|
|
Dimopoulos [29]
|
Dexamethasone + Lénalidomide
|
176
|
60,2 %
|
11,3 mois
|
|
Placebo + Dexamethasone
|
175
|
24 %
|
4,3 mois
|
|
Weber [30]
|
Dexamethasone + Lénalidomide
|
170
|
61 %
|
11,1 mois
|
|
Dexamethasone + Placebo
|
171
|
19,9 %
|
4,7 mois
|
Qui traiter ?
Le premier problème est de décider si un traitement est nécessaire.
Seuls les patients ayant un MM symptomatique relèvent d’un
traitement. Les gammapathies monoclonales de signification
indéterminée (GMSI, traduction de l’acronyme anglais MGUS pour
monoclonal gammopathy of undetermined significance) et les myélomes
indolents (SMM pour smoldering myeloma) sont deux stades précoces
de la maladie, asymptomatiques et ne nécessitent aucun traitement.
Une surveillance clinique et biologique régulière est nécessaire
car GMSI et SMM peuvent évoluer vers un MM symptomatique [31, 32].
Le groupe international du myélome a récemment proposé une nouvelle
classification permettant de différencier GMSI, SMM et MM
symptomatique [33]. Cette classification fait appel à la
plasmocytose médullaire, au taux de composant monoclonal sérique et
à l’existence d’éventuelles atteinte organique (anémie <
10 g/dL, insuffisance rénale avec créatininémie > 173
μmol/L, hypercalcémie > 2,75 mmol/L, lésions osseuses lytiques,
tassements vertébraux, amylose, infections répétées, etc.). GMSI et
MM indolent sont asymptomatiques et ne s’accompagnent d’aucune
atteinte organique. Leur distinction est biologique, basée sur le
taux du pic d’immunoglobuline et sur la plasmocytose médullaire. Le
diagnostic de GMSI est retenu si le taux du composant monoclonal
est inférieur à 30 g/L et si la plasmocytose médullaire est
inférieure à 10 %. En cas d’atteinte organique, le diagnostic
de MM symptomatique est retenu quels que soient le taux du
composant monoclonal et la plasmocytose médullaire (tableau 1), et un traitement doit être proposé.
Une fois le diagnostic de MM symptomatique retenu, les patients
peuvent être distingués selon leur éligibilité pour une
intensification. Les principaux critères d’éligibilité sont l’âge
(inférieur à 65 ans), le terrain, les comorbidités. La figure 1 résume la
stratégie actuelle de prise en charge du myélome multiple.
Tableau 1 Résumé des critères diagnostiques définis par
le Groupe international d’étude du myélome, d’après [33]
|
GMSI
|
Myélome asymptomatique
|
Myélome symptomatique
|
|
Taux du composant monoclonal
|
< 30 g/L
|
> 30 g/L
|
Pas de valeur seuil
|
|
Plasmocytose médullaire
|
< 10 %
|
> 10 %
|
Pas de valeur seuil
|
|
Atteinte organique*
|
–
|
–
|
+
|
|
Absence d’arguments clinique et biologique pour une hémopathie
maligne B
|
|
|
|
Tous les critères nécessaires
|
Un seul critère nécessaire
|
|
|
* Atteinte organique
|
|
Hypercalcémie
|
- > 0,25 mmol/L par rapport à normale> 2,75 mmol/L
|
|
Insuffisance rénale
|
Créatininémie > 173 mmol/L
|
|
Anémie
|
- Hémoglobine < 2 g/dL par rapport à normaleHémoglobine <
10 g/dL
|
|
Lésions osseuses
|
- Lacunes osseusesOstéoporose avec fracture pathologique
compressive
|
|
Autres
|
- Syndrome d’hyperviscositéAmyloseInfection bactérienne à
répétition (> 2 épisodes en 12 mois)
|
Patients éligibles pour une intensification thérapeutique
Pour les patients de moins de 65 ans éligibles pour une
intensification, la base du traitement repose sur une
intensification par fortes doses de melphalan, soutenue par
autogreffe de cellules souches périphériques et précédée d’un
traitement d’induction par chimiothérapie selon le protocole VAD
[34]. Cette stratégie a montré un bénéfice en termes de réponse, de
survie globale et de survie sans évènement. Cependant, malgré les
progrès réalisés depuis l’introduction de l’autogreffe, la médiane
de survie reste faible (moins de 5 ans). La survie n’est pas
seulement liée aux facteurs pronostiques initiaux mais également à
l’intensité de la réponse. L’obtention d’une rémission complète
(disparition du pic à l’électrophorèse des protides, négativation
de l’immunofixation) doit être l’objectif du traitement actuel du
myélome. Si la place de l’autogreffe n’est pas pour le moment
remise en cause, il paraît possible d’améliorer les différentes
phases du traitement. Ainsi, de nouveaux protocoles de traitement
d’induction et de conditionnement sont proposés. Par ailleurs,
après l’intensification, des stratégies de traitement d’entretien
ou de consolidation peuvent apporter un bénéfice en terme de
survie.
Traitement d’induction
Le traitement d’induction a pour but de diminuer la masse tumorale
avant l’intensification. Il ne doit pas interférer avec le recueil
de cellules souches et la possibilité de réaliser une
intensification avec autogreffe. Le protocole VAD (association
vincristine-doxorubicine-dexamethasone en cures de 4 jours
tous les 28 jours) était jusqu’à présent le traitement
d’induction de référence [10]. Son avantage était d’être rapidement
efficace grâce à la dexamethasone et de ne pas altérer les cellules
souches hématopoïétiques. Il posait le problème d’une efficacité
modeste (taux de réponse de l’ordre de 50 à 60 % avec moins de
10 % de réponse complète), de complications infectieuses
importantes et de la nécessité d’injection par voie veineuse
centrale [35]. L’arrivée des nouveaux traitements du myélome a
révolutionné le traitement d’induction et permet d’envisager
d’obtenir rapidement et avant autogreffe des taux de réponse
importants. Une des questions essentielles des nouveaux schémas de
traitement d’induction est de savoir si le bénéfice initial attendu
ne sera pas effacé à l’issue de l’autogreffe. Thalidomide,
bortézomib et lénalidomide ont été testés en première ligne chez
des sujets éligibles pour une intensification. Dans toutes ces
études, le recueil de cellules souches était de bonne qualité et
l’intensification thérapeutique a pu être réalisée. Ces nouveaux
schémas de traitement ne diminuent pas les possibilités de
réalisation de l’intensification thérapeutique. En l’état actuel
des connaissances, le meilleur schéma reste à définir.
Thalidomide
Le groupe ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) a mené une
étude prospective randomisée (phase III) comparant l’association
thalidomide-dexaméthasone et la dexaméthasone seule [36]. Deux cent
sept patients ont été inclus. Les résultats ont montré une
supériorité de l’association thalidomide-dexamethasone avec un taux
de réponse estimé à 72 % contre 50 %. Une équipe
italienne a réalisé une comparaison rétrospective appariée de
l’association thalidomide plus dexaméthasone avec le classique
cycle de chimiothérapie d’induction de type VAD [37]. Le résultat
était un bénéfice en faveur du thalidomide avec 76 % de
réponses partielles contre 52 % avec le VAD. Ces résultats ont
été confirmés par une étude française prospective randomisée
comparant thalidomide à 200 mg/j plus dexaméthasone haute dose
séquentielle (Thal-Dex) pendant 3 mois à 3 cycles de type VAD
chez 204 patients de moins de 66 ans en traitement d’induction
avant intensification [38]. La collecte de cellules souches
périphériques était de bonne qualité dans les 2 bras. Avant
intensification le taux de très bonne réponse partielle supérieure
à 90 % (TBRP) était de 34,7 % dans le bras Thal-Dex
contre 12,3 % avec le VAD. Ce bénéfice était statistiquement
significatif. Il était constaté significativement plus d’épisodes
thromboemboliques dans le bras Thal-Dex (22,8 % versus
7,5 %). Par contre, la toxicité neurologique périphérique
était comparable dans les 2 bras, 17,4 % avec Thal-Dex versus
12,9 % avec le VAD. Cependant, l’aspect décevant de cette
étude était la disparition du bénéfice initial à l’occasion de
l’évaluation au décours de l’intensification par melphalan haute
dose avec 44,4 % de TBRP dans le bras Thal-Dex contre
41,7 % dans le bras VAD.
Bortézomib
Deux études ont testé l’association bortézomib plus dexaméthasone
en stratégie d’induction avec un taux de réponse globale de
75 % à 90 % dont 17 % à 25 % de réponses
complètes [39, 40]. Ces 2 études ont confirmé la faisabilité du
recueil de cellules souches périphériques puis la réalisation d’une
intensification après prescription d’un schéma d’induction à base
de bortézomib. L’essai IFM 05-01 (Intergroupe francophone du
myélome) dont les inclusions sont terminées depuis quelques mois
visait à comparer l’association bortézomib-dexamethasone au VAD en
traitement d’induction. Les résultats préliminaires sur 161
patients ont montré une supériorité de l’association
bortézomib-dexamethasone [41] avec un taux de réponse après
induction estimé à 82 % contre 67 %, un taux de réponse
complète ou presque complète estimé à 20 % contre 9 % et
un taux de très bonne réponse partielle estimé à 23 % contre
17 %. Le bénéfice en terme de réponse était maintenu après la
première autogreffe. La toxicité des deux stratégies était
comparable.
Lénalidomide
Une étude de phase II réalisée à la Mayo Clinic a montré
l’efficacité de l’association lénalidomide-dexamethasone comme
traitement initial. Trente-quatre patients en première ligne de
traitement étaient inclus. Les patients recevaient 25 mg de
lénalidomide 21 jours sur un cycle de 28 jours, associé à
la dexaméthasone 40 mg/jour J1-4, 9-12, 17-20. Le taux de
réponse était estimé à 91 % avec 56 % de très bonne
réponse partielle ou réponse complète [26]. Les données ont été
récemment actualisées [42]. Le taux de survie de l’ensemble des
patients était estimé à 88 % à 3 ans. Treize patients ont
ensuite bénéficié d’une intensification et 21 patients ont
poursuivi le traitement par lénalidomide-dexamethasone. Le taux de
survie sans évènement à 3 ans était respectivement 83 %
et 59 % et le taux de survie globale à 3 ans était
92 % et 85 %. Au vu de ces résultats, l’ECOG a mené une
étude de phase III comparant ce schéma de traitement avec un schéma
associant le lénalidomide aux mêmes doses associé à la
dexamethasone à doses réduites (40 mg J1, 8, 15 et 22) [43].
Après l’inclusion de 445 patients, l’essai a été stoppé précocement
compte tenu de la supériorité du bras lénalidomide-dexamethasone
faibles doses en termes de survie globale. La survie à un an était
estimée à 96,5 % dans le bras dexamethasone faibles doses
contre 86 %. Cette différence était constatée aussi bien chez
les patients de moins de 65 ans (98 % contre 90 %)
que chez les patients âgés de plus de 65 ans (95 % contre
83 %). La tolérance du bras dexamethasone faibles doses était
meilleure avec notamment moins d’infections et d’épisodes
thromboemboliques.
Intensification
L’efficacité du traitement intensif a été démontrée pour la
première fois par l’IFM dans un essai comparant chimiothérapie
conventionnelle et traitement intensif avec autogreffe de moelle
osseuse chez des patients de moins de 65 ans ayant un MM de
novo [9]. Cet essai ayant inclus 200 patients a démontré la
supériorité du traitement intensif en termes de taux de réponse
(81 % contre 57 %), de durée de réponse (survie sans
évènement à 5 ans 28 % contre 10 %) et de survie
(survie à 5 ans 52 % contre 12 %). Plus récemment,
l’IFM a réalisé un nouvel essai randomisé incluant 399 patients de
moins de 60 ans et comparant une simple intensification avec
une double intensification [34]. Cette étude a démontré qu’une
double intensification améliore la durée de réponse (survie sans
évènement à 7 ans 20 % contre 10 % dans le groupe
simple intensification) et la survie globale (42 % contre
21 % à 7 ans). Dans cette étude, le bénéfice de la
deuxième autogreffe était observé uniquement chez les patients
ayant obtenu une réponse inférieure à 90 % après la première
intensification (survie globale à 7 ans 43 % contre
11 %). Aucun bénéfice de la deuxième autogreffe n’a été
observé chez les patients ayant obtenu une réponse de plus de
90 % (TBRP ou réponse complète) après la première autogreffe.
Le traitement de référence est donc une double intensification sauf
chez les patients ayant obtenu au moins une très bonne réponse
partielle après la première autogreffe.
Plusieurs modifications du conditionnement de l’autogreffe
(irradiation, chimiothérapies…) ont été proposées mais n’ont pas
fait preuve de leur efficacité tout en augmentant nettement la
toxicité. L’encadrement de l’intensification par 4 injections de
bortézomib est une stratégie plus prometteuse. Des études ouvertes
ont montré que ce schéma était réalisable au prix d’une toxicité
faible [44].
Traitement d’entretien
Chez les patients relevant d’une intensification, l’utilisation du
thalidomide a été testée dans un schéma d’entretien
post-autogreffe. Il s’agit d’une nouvelle étude de l’IFM concernant
597 patients de moins de 65 ans avec un MM de novo randomisés
à l’issue d’une double intensification systématique entre
abstention (bras A), pamidronate mensuel (bras B) et pamidronate
mensuel plus thalidomide à la dose maximale de 200 mg/j (bras
C) [45]. Le taux de réponse complète plus TBRP était augmenté à
67 % dans le bras C contre 55 % et 57 % dans les
bras A et B (p = 0.03). Un bénéfice significatif était également
constaté en survie sans évènement à 3 ans avec un taux de
52 % dans le bras C contre 36 % et 37 % dans les
bras A et B (p < 0.009). Cet avantage était confirmé en survie
globale avec 87 % de survivants à 4 ans dans le bras C
contre 77 % et 74 % dans les bras A et B. Cette étude a
été la première à démontrer l’intérêt d’un traitement par
thalidomide à l’issue d’une séquence d’intensification. Ces
résultats encourageants, qui viennent d’être confirmés par une
équipe australienne [46], sont à pondérer compte tenu de la
toxicité de cette molécule dans un contexte de traitement
d’entretien. Par ailleurs, ce bénéfice n’était pas observé chez les
patients en rémission complète, ce qui tendrait à prouver qu’il
s’agit d’un traitement de consolidation plus que d’un traitement
d’entretien. Des essais sont en cours pour tester le lénalidomide
en traitement de consolidation puis en entretien après
intensification.
Quelle est la place de l’allogreffe ?
L’étude pivot concernant l’allogreffe a été publiée il y a plus de
15 ans [47]. 90 % des patients étaient inéligibles du
fait de leur âge ou de l’absence de donneur HLA compatible dans la
famille. Dans cette série très hétérogène de 162 patients, le taux
de rémission complète était estimé à 44 % et la survie globale
était à 32 % à 4 ans et 28 % à 7 ans. La
mortalité liée à la procédure était de 20 %. Compte tenu de la
mortalité liée à la procédure, les stratégies d’allogreffe à
conditionnement myéloablatif ne sont pratiquement plus employées
dans le myélome.
Des stratégies de double intensification avec autogreffe suivie
d’une allogreffe à conditionnement atténuée ont été proposées. En
l’état actuel, les résultats sont controversés. Dans les essais IFM
99-03 et 99-04, 284 patients de mauvais pronostic (délétion du
chromosome 13 et taux de beta2 microglobuline élevé) étaient inclus
[48]. En cas de donneur HLA identique dans la fratrie (65
patients), les patients recevaient une double intensification avec
autogreffe puis mini-allogreffe. En l’absence de donneurs
familiaux, les patients (219 patients) recevaient une double
autogreffe plus ou moins un traitement par anti-IL6. Les taux de
survie globale et sans évènement étaient identiques dans les 2
groupes. Bruno et al. ont récemment rapporté leur expérience [49].
Les patients recevaient un traitement d’induction par VAD puis une
première autogreffe. En fonction de l’existence ou non d’un donneur
familial, les patients recevaient ensuite une deuxième autogreffe
ou une allogreffe avec conditionnement atténué. 162 patients ont
été inclus dont 80 avaient un donneur familial. 58/80 (72 %)
patients ont pu aller jusqu’au bout de la procédure dans le groupe
allogreffe contre seulement 46/82 (56 %) dans le groupe double
autogreffe. Avec un suivi de 46 mois, la survie sans évènement
était supérieure dans le groupe allogreffe (médiane 43 contre
33 mois) ainsi que la survie globale (médiane non atteinte
contre 58 mois). La mortalité liée à la procédure était faible
et comparable dans les deux groupes. En revanche, la mortalité liée
à la maladie était plus élevée dans le groupe double autogreffe
(7 % contre 43 %). Ces résultats soulèvent beaucoup de
questions concernant les patients du groupe double autogreffe car
le taux de réalisation de la procédure complète était très faible
et les résultats très inférieurs à ceux décrit dans les études
antérieures.
De nombreuses questions restent donc en suspens et la place de
l’allogreffe à conditionnement atténué reste à définir.
Patients non éligibles pour une intensification
Chez les patients inéligibles pour une intensification, le
traitement de référence restait depuis plusieurs décennies le
schéma oral associant melphalan et prednisone (MP) décrit par
Alexanian en 1969 [1]. Chez ces patients, les nouveaux traitements
du MM ont également été étudiés.
Thalidomide
Plusieurs essais de phase III ont démontré la supériorité du schéma
melphalan-prednisone-thalidomide (MPT) par rapport au schéma
conventionnel melphalan-prednisone (MP). Un essai italien mené par
le GIMEMA a comparé l’association MP (6 cycles mensuels) à MP (6
cycles mensuels) plus thalidomide à 100 mg/j (MPT) en continu
jusqu’à la rechute chez 331 patients de plus de 60 ans avec un
MM de novo [50]. Le bras MPT était supérieur en termes de taux de
réponse (76 % contre 47,6 %) et de survie sans évènement
à 2 ans (54 % contre 27 %). La survie globale à
3 ans semblait plus prolongée dans le bras MPT mais la
différence n’était pas significative (80 % contre 64 %).
Avant introduction d’une prophylaxie systématique par énoxaparine,
le taux maximal de thrombose veineuse profonde (TVP) était de
20 % dans le bras MPT. Les complications neurologiques
(10 %), la constipation (8 %), les infections (10 %)
étaient les autres effets indésirables observés de manière
significativement plus élevée dans le bras MPT. Une seconde étude
prospective randomisée à 3 bras a été menée par l’IFM [51]. Le
protocole IFM 99-06 avait pour but de comparer 3 stratégies
thérapeutiques chez des patients âgés de 65 à 75 ans, en
première ligne de traitement : 1) le traitement de référence
par melphalan-prednisone (MP) – 12 cures à 6 semaines
d’intervalle, 2) l’association MP thalidomide (MPT) avec des doses
croissantes de thalidomide (en moyenne 200 mg/jour) en
fonction de la tolérance, 3) une stratégie intensive atténuée,
adaptée à l’âge des patients (traitement d’induction par 2 cures de
VAD suivi de 2 intensifications thérapeutiques par melphalan
100 mg/m2 associée à une autogreffe). L’objectif
principal de l’étude était la survie globale. Quatre cent
quarante-sept patients ont été randomisés. La survie globale
médiane des patients traités dans le bras MPT estimée à
51,6 mois était significativement supérieure à celle des
patients traités par MP (33,2 mois) et par stratégie intensive
(38,3 mois). La survie médiane sans progression était
également supérieure dans le bras MPT (27,5 mois contre 17,8
et 19,4 mois). Aucune différence n’était observée entre le
bras MP et le bras intensif en terme de survie. Le taux de réponse
à un an était supérieur dans les bras MPT (76 %), intensif
(65 %) par rapport au bras MP (35 %). La toxicité était
comparable à celle observée dans l’étude italienne avec notamment
un taux d’accidents thrombotiques estimé à 12 % dans le groupe
traité par MPT (contre 4 % dans le bras MP et 8 % dans le
bras intensif). Le taux de constipation sévère et de somnolence
était estimé respectivement à 10 % et 8 % dans le groupe
MPT.
Le schéma MPT a également été comparé au schéma conventionnel MP
chez des sujets de plus de 75 ans dans un essai en double
aveugle mené par l’IFM (IFM 01-01) [52]. Tous les patients étaient
traités par melphalan (0,2 mg/kg J1-J4) et prednisone
(2 mg/kg J-J4) avec 12 cycles de 6 semaines associés à un
placebo (bras MP) ou à du thalidomide à la dose de 100 mg/j
(bras MPT). Le critère de jugement principal était la survie
globale. Une première analyse intermédiaire a été réalisée après
inclusion de 200 patients. La survie globale était supérieure dans
le bras MPT par rapport au groupe MP (médiane 45,3 mois contre
27,7 mois). La survie sans évènement était également
supérieure dans le groupe MPT (médiane 24,1 mois contre
19 mois). Le taux de réponse était de 61 % dans le bras
MPT contre 31 % dans le bras MP.
Bortézomib
L’association du bortézomib au classique MP a été évaluée par une
équipe espagnole à l’occasion d’une étude pilote de 60 myélomes de
novo âgés de plus de 65 ans dont 50 % de plus de
75 ans [53]. La toxicité était essentiellement hématologique,
digestive et neurologique périphérique et au total parfaitement
acceptable. L’efficacité était patente avec un taux de réponse
globale de 89 % dont 32 % de réponse complète. La survie
sans évènement était de 83 % à 16 mois. Une large étude
randomisée internationale (VISTA) de phase III est en cours
comparant le classique MP à l’association MP plus bortézomib.
Lénalidomide
Le traitement par lénalidomide-dexamethasone faibles doses semble
également prometteur chez les sujets âgés puisque dans l’étude de
l’ECOG citée plus haut [43] le bénéfice en terme de survie du bras
lénalidomide-dexamethasone faibles doses était observé y compris
dans le groupe des patients âgés de plus de 65 ans (survie
globale à un an 95 % contre 83 %) avec une bonne
tolérance.
Au vu des résultats italiens et français, le schéma
melphalan-prednisone-thalidomide semble devoir devenir le bras de
référence chez les sujets âgés de plus de 65 ans. D’autres
schémas : MP-bortézomib, MP-lénalidomide,
lénalidomide-dexamethasone faibles doses, etc. ont montré leur
efficacité et leur tolérance. Ils devront être comparés au
traitement de référence dans des essais randomisés.
Rechutes
Comme en première ligne, l’objectif est d’obtenir la meilleure
réponse possible. Plusieurs études ont montré que thalidomide,
bortézomib et lénalidomide permettent d’obtenir des réponses chez
des patients déjà lourdement traités et qu’ils augmentent la survie
sans progression et la survie globale après rechute [15-17, 21-23,
26-28]. Les profils de toxicité différents de ces trois molécules
permettent de les associer entre elles et avec des traitements par
chimiothérapies. Aucune étude ne permet de définir la molécule la
meilleure. Les possibilités de traitement lors d’une première
rechute sont nombreuses et il est difficile de proposer des
recommandations de traitement des rechutes. Il paraît logique
d’utiliser un de ces trois nouveaux agents en raison de leur
efficacité prouvée chez des patients ayant déjà reçu plusieurs
lignes de traitement. Le choix doit tenir compte du terrain et des
traitements antérieurement reçus. Le plus souvent un schéma associé
à la dexamethasone est choisi. Le thalidomide est souvent utilisé
en première intention. Le bortézomib est proposé chez les patients
ayant déjà reçu du thalidomide. Le lénalidomide a obtenu l’AMM en
juin 2007. Il est indiqué chez l’adulte, en association à la
dexaméthasone, dans le traitement du myélome multiple chez les
patients ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur. Chez les
sujets jeunes, si des cellules souches sont disponibles, que la
réponse à la première intensification a été prolongée et que le
traitement de première intention de la rechute a permis d’obtenir
une bonne réponse, une intensification peut éventuellement être
discutée. En l’absence d’intensification, le traitement doit être
poursuivi jusqu’à obtention de la réponse maximum. Aucune étude ne
permet de connaître la durée optimale du traitement de la rechute.
Soins de support
Associés à la prise en charge spécifique du myélome, plusieurs
traitements peuvent être associés pour améliorer le confort et la
qualité de vie des patients.
Bisphosphonates
L’utilisation des bisphosphonates dans le MM repose sur plusieurs
études randomisées ayant démontré une diminution de survenue des
évènements osseux. Les principales molécules sont le clodronate
(non-amino-bisphosphonates disponibles par voie orale), le
pamidronate et le zolédronate (amino-bisphosphonates disponibles
par voie intraveineuse). Le clodronate et le pamidronate ont prouvé
leur efficacité contre placebo [54, 55]. Le zolédronate a prouvé sa
non-infériorité par rapport au pamidronate [56]. Ils réduisent la
fréquence des manifestations osseuses et diminue la progression
osseuse de la maladie. Tous les patients avec douleurs, lésions
osseuses, hypercalcémie, doivent recevoir un traitement par
bisphosphonates pendant le traitement d’induction.
Le traitement par bisphosphonates expose au risque
d’ostéonécrose de la mâchoire (ONM) [57]. Cet effet secondaire
grave des bisphosphonates a été décrit récemment. L’incidence des
ONM est difficile à préciser, elle est estimée entre 3,2 et
11 % dans les dernières publications [57-60]. Les cas d’ONM
ont été principalement décrits chez des patients traités par
amino-bisphosphonates. Quelques publications ont fait état d’ONM
survenues chez des patients traités par non-amino-bisphosphonates
mais dans la majorité des cas les patients avaient également reçu
un amino-bisphosphonate au cours de leur traitement. À ce jour, un
seul cas d’ONM a été décrit chez un patient traité par clodronate
[61]. La fréquence des ONM est plus élevée chez les patients
traités par zolédronate seul ou par un schéma séquentiel
pamidronate puis zolédronate, que chez les patients traités par
pamidronate seul. Le risque d’ONM est lié au temps d’exposition au
traitement (nombre de perfusions et durée du traitement). Le risque
relatif passe ainsi de 1 % au cours de la 1re année
de traitement à 21 % à 3 ans. Les autres facteurs de
risque sont l’âge, la réalisation de soins dentaires récents
(extraction dentaire, tout geste avec mise à nu de l’os), un
traitement par radiothérapie, corticoïdes, chimiothérapie, les
maladies associées (cancer, troubles de la coagulation, etc.)
[57].
Devant l’accroissement des cas décrit d’ONM, la question de la
nature et de la durée du traitement par bisphosphonates est source
de débats. L’ASCO a récemment proposé une actualisation de ces
recommandations pour l’utilisation des bisphosphonates dans le
myélome [62]. L’indication d’un traitement par bisphosphonates est
retenue en cas de lésions lytiques osseuses ou en cas d’ostéopénie.
Il est déconseillé en l’absence de lésions osseuses ou de SMM. Il
est recommandé de préférer le pamidronate au zolédronate en
attendant de plus amples informations sur le lien entre zolédronate
et ONM. Le clodronate par voie orale est une alternative utilisée
dans de nombreux pays mais il n’a pas l’autorisation de
commercialisation aux États-Unis. Il est conseillé de limiter le
traitement bisphosphonates à 2 ans si le patient est en
rémission et de diminuer les doses dans le cas contraire. Dans le
cadre de la prévention des ONM, il est recommandé d’effectuer un
bilan dentaire complet avant de débuter le traitement puis de
prévoir des consultations dentaires annuelles. Toute procédure
endobuccale invasive doit être évitée. En cas de nécessité, prévoir
un arrêt des bisphosphonates au moins un mois auparavant et
attendre la cicatrisation complète avant de reprendre les
bisphosphonates. Il n’a pas été établi de recommandation en
France.
Erythropoïétine
L’anémie est un problème fréquent dans le myélome. Dans une série
rétrospective de 1 027 myélomes suivis à la Mayo Clinic, Kyle
trouvait 72 % d’anémie inférieure à 12 g/dL et 35 %
inférieure à 10 g/dL [63]. Les mécanismes responsables de
l’anémie sont variés : envahissement médullaire, effet de la
chimiothérapie, diminution de la production endogène
d’érythropoïétine (EPO) liée ou non à une insuffisance rénale,
effet du relargage de cytokines, carence associées. L’efficacité
d’un traitement par EPO est estimée à 50-60 %. La réponse est
caractérisée par une élévation du taux d’hémoglobine, une
diminution des besoins transfusionnels et une amélioration de la
qualité de vie [64, 65]. Le meilleur facteur prédictif de réponse
est un taux initial d’EPO bas [66]. Cependant, des patients avec
taux augmenté d’EPO répondent parfois au traitement. Le dosage
initial d’EPO ne doit donc pas être systématique.
Des recommandations françaises (Afssaps) [67] et anglo-saxonnes
(ASCO et UK myeloma forum) concernant l’utilisation de l’EPO sont
disponibles [68, 69]. Un traitement par EPO est recommandé chez les
patients ayant une anémie liée à chimiothérapie avec taux
d’hémoglobine inférieure à 10 g/dL. Il est cependant recommandé
d’observer l’effet de la chimiothérapie sur l’anémie avant de
débuter un traitement par EPO. Une surveillance du statut martial
est nécessaire pendant tout le traitement. L’adaptation des doses
recommandée est un doublement de la dose en l’absence d’effet après
4 semaines de traitement. En l’absence d’efficacité après
8 semaines malgré le doublement doses (inefficacité), le
traitement peut être stoppé. En cas d’efficacité, les doses doivent
être adaptées pour obtenir un taux d’hémoglobine proche de
12 g/dL.
Insuffisance rénale
Environ 30 % des patients atteints de MM présentent une
insuffisance rénale significative au moment du diagnostic [63].
Cette insuffisance rénale est le plus souvent réversible, mais dans
un tiers des cas, une dialyse à vie est nécessaire. De nombreux
facteurs sont impliqués (déshydratation, hypercalcémie, infections,
diurétiques, médicaments néphrotoxiques), mais les chaînes légères
libres (CLL) en excès sont la cause majeure de l’insuffisance
rénale. Les CLL sont néphrotoxiques. Lorsque la capacité de
réabsorption au niveau du tube contourné proximal est dépassée, les
CLL parviennent dans le tube distal et se lient à la protéine de
Tamm-Horsfall. Ces deux protéines précipitent dans la lumière des
tubes rénaux entraînant une tubulopathie responsable d’une
insuffisance aiguë rapidement progressive. Une épuration rapide des
CLL pourrait permettre une meilleure récupération de la fonction
rénale. Dans une étude contrôlée sur 98 patients [70], les échanges
plasmatiques n’ont pas montré de bénéfice clinique. Les membranes
de dialyse habituelles ne permettent pas une épuration suffisante
des CLL. Une nouvelle génération de membrane de dialyse dite «
protein-leaking » avec de larges pores pourrait être utiles dans
cette indication. Elles ont été testées chez l’homme et permettent
une épuration rapide et efficace des CLL [71]. Cependant, le
bénéfice clinique n’est pas démontré.
Le bortézomib est parfaitement utilisable en cas d’insuffisance
rénale sévère ou de dialyse avec des taux de réponse et une
toxicité équivalente aux situations de fonction rénale normale
[72]. Sa rapidité d’action et sa simplicité d’utilisation en cas
d’insuffisance rénale en font un traitement à proposer rapidement
en cas d’insuffisance rénale aiguë liée à une tubulopathie
myélomateuse en association avec une épuration extrarénale.
Immunoglobulines intraveineuses
Le risque infectieux est majeur dans les trois mois suivant le
diagnostic de MM et lors des rechutes. Une analyse rétrospective de
3 107 patients inclus dans les protocoles du MRC [73] montrait que
10 % des patients décédaient dans les 2 mois suivant
l’inclusion dans les protocoles dont 45 % sont d’origine
infectieuse. Ce risque est lié à la diminution des immunoglobulines
polyclonales qui est très fréquente au cours du MM. La survenue des
infections est également favorisée par un déficit de l’immunité
cellulaire (lymphocytes T, cellules NK), la corticothérapie à
fortes doses et la neutropénie induite par la chimiothérapie.
Dans les déficits secondaires de l’immunité humorale au cours
des myélomes multiples, des immunoglobulines intraveineuses peuvent
être recommandées en traitement de substitution à la dose de
0,4 g/kg toutes les trois à quatre semaines en cas
d’hypogammaglobulinémie importante ou d’infections répétées. Ceci
correspond à une des indications de l’AMM. Ces recommandations
reposent sur une étude multicentrique, randomisée en double
aveugle, réalisée chez 82 patients atteints de MM en phase de
plateau [74]. Les patients recevaient soit 0,4 g/kg d’Ig IV
tous les mois, soit un placebo, sur une période d’un an. Les deux
groupes ont été appariés pour l’âge, le sexe, le stade du myélome.
Aucun patient ne recevait une prophylaxie antibiotique. Les
résultats montraient que les infections bactériennes sévères
étaient significativement moins fréquentes dans le groupe
IgIV : 19 dans le groupe IgIV contre 38 dans le groupe placebo
(p = 0,019).
Kyphoplastie
Les tassements vertébraux représentent une complication fréquente
du myélome. Ils exposent au risque de compression médullaire. Ils
sont souvent responsables de douleurs intenses, invalidantes,
parfois résistantes aux antalgiques de palier III. Dans certains
cas, une radiothérapie ou une stabilisation chirurgicale sont
nécessaires. Des techniques de vertébroplastie par voie cutanée ont
été développées récemment. Elles permettant de restaurer rapidement
la statique vertébrale. Les premières techniques étaient limitées
par les risques de la procédure et notamment la fuite extra-osseuse
du ciment. Une nouvelle procédure appelée kyphoplastie a été
décrite il y a quelques années. Une trocard est implantée dans la
vertèbre atteinte. Un ballonnet est introduit puis est gonflé. Le
gonflement du ballonnet restaure la taille de la vertèbre en créant
une cavité dans le corps vertébral. Le ballonnet est ensuite retiré
et un ciment est injecté dans la cavité créée. Une étude américaine
menée chez 18 patients (55 kyphopasties) a prouvé l’efficacité et
la bonne tolérance de la procédure. Seuls 2 cas de fuite
extra-osseuse ont été observés mais sans conséquence [75]. Des
études plus importantes sont en cours. Compte tenu de son
efficacité et de son caractère non invasif, cette technique va être
amenée à se développer [76].
Conclusion
Les nouveaux médicaments du myélome que sont le thalidomide, le
lénalidomide (Revlimid®) et le bortézomib (Velcade®) viennent
d’ouvrir une nouvelle ère dans la prise en charge des patients
atteints de myélome. L’adjonction du thalidomide au classique
schéma melphalan-prednisone (MP) est en train de révolutionner le
traitement de première ligne du sujet âgé et il est raisonnable
d’espérer à court terme un changement similaire chez le sujet
jeune.
Par ailleurs, la meilleure connaissance des interactions
complexes entre les plasmocytes malins et leur environnement et les
voies de signalisation qui sont dérégulées ont permis d’augmenter
considérablement le nombre d’agents thérapeutiques potentiels.
Actuellement, le choix du traitement n’est pas individualisé. Les
futures études de génomiques permettront probablement à l’avenir
d’identifier les patients les plus à même de bénéficier de
thérapeutique spécifique ouvrant la voie à la perspective de
traitements individualisés.
L’objectif, suite à ces progrès récents patents, est de voir
prochainement le MM se transformer en une maladie chronique avant
l’arrivée d’un nombre significatif de rémissions très prolongées
évocatrices de guérison.
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