Traitement du purpura thrombopénique idiopathique du sujet âgé

ARTICLE

Auteur(s) : Emmanuel Andrès^,1, Laure Federici¹, Jacques Zimmer², Samira Daou¹, Ecaterina Ciobanu¹, Thomas Vogel³, Frédéric Maloisel⁴

¹Service de médecine interne, Clinique médicale B, Hôpitaux universitaires de Strasbourg, 1 Porte de l’Hôpital, 67 091 Strasbourg Cedex
²Centre de recherche public de la santé (CRP-Santé), Laboratoire Stralux d’immunogénétique-allergologie, Luxembourg
³Service de médecine interne et gériatrie, Hôpitaux universitaires de Strasbourg
⁴Département d’oncologie et hématologie, Hôpitaux universitaires de Strasbourg

Le purpura thrombopénique idiopathique (PTI) est une maladie auto-immune essentiellement liée à la présence d’auto-anticorps responsables d’une destruction périphérique et d’une inhibition centrale des plaquettes [1-3]. En 2008, son étiologie demeure inconnue et, en dépit des avancées majeures dans le domaine de la physiopathologie [4], le diagnostic de PTI chez l’adulte reste encore un diagnostic d’exclusion et son évolution est aussi bien variable qu’imprévisible [5-7]. Bien que cette maladie soit classiquement décrite chez l’adulte jeune avec une prédominance féminine [8], il est important de souligner que les patients âgés sont aussi souvent rencontrés en pratique clinique [9, 10]. Les modalités actuelles de la prise en charge du PTI chez l’adulte sont avant tout empiriques et les indications thérapeutiques retenues reposent essentiellement sur l’analyse de séries de la littérature ne comprenant que peu de sujets âgés [11, 12] et sur les recommandations d’experts [5-7]. Mais alors que certains auteurs rapportent une influence de l’âge tant sur la réponse thérapeutique que sur les effets secondaires [13], il n’existe actuellement aucune recommandation spécifique de prise en charge du PTI pour les sujets âgés.

Dans ce travail, nous exposerons notre expérience de la prise en charge thérapeutique du PTI du sujet âgé, en discutant essentiellement les traitements usuels, afin d’enrichir une littérature peu abondante sur ce sujet et d’en dégager une attitude thérapeutique peut-être plus appropriée chez ces patients plus fragiles.

Expérience personnelle

L’âge de ces patients s’étale de 65 à 82 ans avec un âge moyen de 71 ans. Douze patients ont plus de 75 ans. Il y avait 19 femmes. Dix-sept patients (57 %) présentent des manifestations hémorragiques muqueuses sévères et/ou viscérales. À l’admission, la numération plaquettaire moyenne était de 47 × 10⁹/l avec des extrêmes de 1 à 120 × 10⁹/l.

Tableau 1 Définition du purpura thrombopénique idiopathique [5-7]

Réponses aux divers traitements

Vingt-sept sujets (90 %) ont reçu un traitement de première ligne. Il s’agissait soit de corticoïdes (n = 14), soit d’immunoglobulines polyvalentes intraveineuses (Ig IV) (n = 3) ou de danazol (n = 3). Six patients ont bénéficié en 2^e ligne thérapeutique d’une splénectomie.

Corticothérapie

Des effets secondaires ont été notés chez tous les patients : prise de poids avec œdème (n = 7), myopathie cortisonique et crampes (n = 5), infections bactériennes essentiellement cutanées mais également une pneumopathie et une bactériémie (n = 5), confusion et dépression (n = 4), épigastralgies et hémorragie digestive (n = 2), diabète induit ou décompensé (n = 2), poussées d’hypertension artérielle (HTA) (n = 2).

Tableau 2 Réponses thérapeutiques évaluées à 1 mois et 6 mois après traitement par corticoïdes, immunoglobulines polyvalentes intraveineuses (Ig IV), splénectomie et danazol [14]

Immunoglobulines polyvalentes intraveineuses

Les effets secondaires consistaient en une hyperthermie et des frissons à l’administration du produit (n = 2) et une aggravation d’une insuffisance rénale préexistante (n = 1).

Splénectomie

Parmi les effets indésirables, des infections bactériennes postopératoires ont été signalées chez 4 patients (66 %) dont 1 cas de pneumopathie sévère et 1 septicémie avec choc septique.

Danazol

Les effets secondaires consistaient en une cytolyse hépatique observée chez tous les patients.

Evolution au long cours

Revue de la littérature

Chez l’adulte, les corticoïdes, selon les modalités indiquées précédemment, sont le traitement le plus utilisé en 1^re ligne thérapeutique. L’efficacité initiale de ce traitement est excellente avec plus de 80 % de réponse [5, 6, 11]. Néanmoins, à six mois, le pourcentage de réponse (rémission stable ou guérison) rapporté n’est plus que de 20 % [5, 6]. De plus, de nombreux sujets rapportent des effets secondaires cités auparavant [16]. Nos résultats concordent avec ceux de la littérature, en particulier en ce qui concerne la réponse à la corticothérapie [17, 18], avec plus d’un tiers de patients répondeurs au long cours (tableau 2). Pour certains auteurs, le jeune âge est d’ailleurs considéré comme un indicateur prédictif de réponse aux corticoïdes [19]. Dans notre travail, les corticoïdes apparaissent néanmoins plus iatrogènes chez les patients âgés, imposant au clinicien la recherche de la plus petite dose efficace. Ainsi, tous nos patients ont eu au moins un effet indésirable lié à la corticothérapie. D’autres auteurs ont rapporté des résultats similaires [20]. En 2003, sur une population de 139 PTI, notre équipe avait décrit des effets secondaires chez respectivement 70 % des patients âgés de moins de 60 ans (n = 92) et 100 % des patients âgés d’au moins 60 ans (n = 26) [13].

Pour pallier aux insuffisances de la corticothérapie standard (à 1 mg/kg par jour), certains ont récemment proposé d’utiliser de la dexaméthasone à hautes doses : 40 mg par jour pendant 4 jours consécutifs [21, 22]. Avec ce schéma, un pourcentage de réponse > 50 % est rapporté au long cours (> 30 mois) en 1^re intention, avec peu d’effets secondaires [17, 21]. Un pourcentage de 25 % de réponse est rapporté à 54 mois lors des rechutes (en 2^e intention) [22]. Dans cet ordre d’idée, notons que des bolus de méthylprednisolone ont été utilisés avec un certain succès, sans que l’on démontre néanmoins formellement leur avantage (en dehors peut-être d’une réponse plus rapide, comme nous l’avons observé chez nos patients) par rapport à une corticothérapie standard voire éventuellement une épargne cortisonique [5, 6, 15].

La place des IgIV en traitement d’urgence du PTI, en 1^re intention, est actuellement bien définie [5-7], notamment depuis la publication des résultats de l’étude randomisée, multicentrique, de Godeau et al. : IgIV versus bolus de méthylprednisolone (n = 122) [23]. Il n’y a pas à notre connaissance de travaux centrés sur la personne âgée. Ici, il convient aussi de souligner que la place des IgIV avant splénectomie est consensuellement admise [5-7, 15]. Par contre, en 2008, il faut remarquer l’absence d’intérêt des cures itératives d’IgIV dans la prise en charge des PTI chroniques de l’adulte, en dehors des situations d’urgence, le problème étant avant tout celui du coût d’un tel traitement [15].

Une mise au point récente (regroupant 13 cohortes de patients) fait apparaître que la splénectomie s’accompagne : d’un pourcentage de réponse complète de 66 % ; d’une mortalité et de complications dans respectivement : 1 % et 12,9 % des cas par laparotomie versus 0,2 % et 9,6 % des cas par cœlioscopie [24]. Concernant les résultats de la splénectomie, seulement 2 de nos 6 patients présentaient une réponse partielle à 6 mois (tableau 2). En 2004, Kojouri et al. ont analysé rétrospectivement le taux de réponse après splénectomie à partir d’une cohorte de 2 623 patients adultes issus de 47 études [25]. Ils rapportent un taux de réponse complète de 66 % avec un suivi moyen de 29 mois et un taux de réponse globale de 88 %. Nos résultats obtenus chez des sujets de plus de 65 ans diffèrent donc de ceux rapportés dans la littérature [3, 13, 25]. Il convient néanmoins d’être extrêmement prudent dans l’interprétation et dans la généralisation de ces résultats vu le faible effectif de patients. Par ailleurs, dans notre étude, 60 % des patients ont présenté une complication post-splénectomie et le taux de mortalité était de 10 %. Dans l’étude de Kojouri et al., un taux de mortalité par cœlioscopie et par laparotomie était noté dans 0,2 % de 1 % et un taux de complication dans 9,6 % et 12,9 % [25]. D’autres auteurs ont retrouvé des résultats comparables aux nôtres, faisant apparaître que la splénectomie s’accompagnait de plus d’effets secondaires chez les patients âgés [13]. Sur le plan pragmatique, chez des sujets fragiles, l’embolisation de l’artère splénique voire la radiothérapie splénique ont été rapportées comme efficace dans un petit nombre de cas [5-7].

Le danazol a été donné chez 5 patients avec un taux de réponse globale à long terme de 60 % accompagné d’une assez bonne tolérance (tableau 2). Comme l’ont rapporté Ahn et al., l’âge influence significativement la réponse à ce traitement [26, 27]. Des résultats similaires ont été notés par notre équipe faisant apparaître, d’une part, que le Danazol est plus efficace chez les sujets de plus de 60 ans et d’autre part, l’absence de différence significative en terme d’effets indésirables comparativement aux patients plus jeunes [28]. Dans notre expérience, le danazol doit être pris pendant un minimum de 6 mois avant d’être considéré comme inefficace, et pendant plus de 12 mois chez les répondeurs avec une diminution progressive de la posologie associée à une surveillance de la fonction hépatique [28, 29].

Dans le même ordre d’idée, l’intérêt de la dapsone dans le PTI chronique a été validé dans plusieurs travaux dont ceux de Godeau et al. [15, 30]. Ainsi dans une étude prospective ouverte de 66 patients avec un PTI chronique (chiffre plaquettaire moyen de 22 × 10⁹/l), l’utilisation de la dapsone, à la dose moyenne journalière de 75-100 mg, s’est accompagnée de 33 réponses (50 %), dont 13 réponses complètes (19,7 %) [26]. Sur ces 33 réponses, 20 (60,6 %) se sont maintenues pendant une durée moyenne de 12,5 mois (1 à 48 mois). Notons dans ce travail l’absence d’effet secondaire grave, en dehors d’un cas d’anémie hémolytique réversible à l’arrêt de la dapsone chez 1 patient [30]. Actuellement certains auteurs insistent surtout sur l’intérêt potentiel de la dapsone dans les PTI associés à des désordres immunologiques [15].

Les thérapeutiques immunosuppressives et autres biothérapies ou thérapies innovantes seront abordées plus loin dans cet article en précisant d’emblée que les données qui leur sont consacrées sont parcellaires voire inexistantes chez les sujets âgés en dehors de petites séries rétrospectives ou de cas cliniques isolés [15]. Néanmoins il existe un engouement actuel très marqué pour le rituximab, pour le moment non documenté par des données répondant aux critères de la médecine factuelle.

Concernant le tableau du PTI et les manifestations hémorragiques, les études divergent entre elles en ce qui concerne l’influence de l’âge sur la fréquence et la sévérité de celle-ci [13, 20, 31]. Alors que certains auteurs retrouvent, pour un même chiffre plaquettaire, autant d’épisodes hémorragiques sévères quel que soit l’âge des patients [9], d’autres rapportent des résultats contraires [17, 20, 32]. Par ailleurs, nous avons objectivé 3 décès dont 2 par hémorragie fatale suite à une hématémèse massive lors d’un épisode de thrombopénie profonde à 3 × 10⁹/l et un hématome intracérébral occipital droit avec effet de masse. Le taux de mortalité lié aux événements hémorragiques était donc de 6,7 %. Dans la littérature, le taux de mortalité par hémorragie varie d’une étude à l’autre en raison des profils différents des patients et de la durée du suivi plus ou moins longue. Celui-ci oscille entre 1 et 16 % dans l’ensemble [9, 33] et jusqu’à 47,8 % pour les plus de 60 ans (taux de mortalité prédit à 5 ans) [32]. Mais il semblerait que la mortalité chez les patients âgés ayant plus de 30 x 10⁹ plaquettes/l, soit comparable à celle de la population générale [34].

Recommandations

L’analyse de cette figure 1 fait apparaître qu’une abstention thérapeutique est proposée, et semble tout à fait légitime, pour les patients âgés asymptomatiques ayant un chiffre plaquettaire > 50 × 10⁹/l [5-8, 15]. Pour les sujets âgés ayant 1) un nombre de plaquettes < 50 × 10⁹/l, surtout en présence d’une comorbidités et/ou de médicaments potentiellement à l’origine de saignements voire d’antécédents de ce type, et/ou 2) un syndrome hémorragique, le clinicien a le choix entre une corticothérapie et des IgIV. L’objectif du traitement à la phase aiguë est d’augmenter rapidement le chiffre de plaquettes, même de façon temporaire, afin d’éviter les saignements et en attendant une guérison spontanée dans les premières semaines. En cas d’échec, une splénectomie par laparoscopie ou mieux, par cœlioscopie, est alors préconisée [5-8, 15, 29]. À ce stade, l’objectif est en effet d’augmenter de façon durable le chiffre des plaquettes, ce que réalise indiscutablement la splénectomie.

À ce niveau, et en cas d’échec, c’est-à-dire en présence d’un PTI chronique (durée d’évolution > 6 mois) et réfractaire (chiffre plaquettaire < 10 à 30 × 10⁹/l et/ou persistance d’un syndrome hémorragique), la figure 1 met en évidence la diversité des traitements disponibles en l’absence de consensus vraiment établi [2, 15, 29]. À ce stade, l’objectif des traitements est l’obtention durable chez les patients âgés fragiles d’un chiffre plaquettaire > 30 × 10⁹/l, afin de mettre à l’abri le patient d’une complication hémorragique grave. Ces derniers comprennent pour l’essentiel les androgènes (danazol), les immunomodulateurs (dapsone, ciclosporine…), les immunosuppresseurs (azathioprine, cyclophosphamide, vincristine, mycophénolate mofétil…) et des thérapeutiques innovantes : anticorps monoclonaux (anti-CD20 ou rituximab, anti-CD52 ou alemtuzumab ou anti-CD154…), facteurs de croissance hématopoïétiques (thrombopoïétine recombinante type AMG531 ou eltrombopag…), et greffes de moelle osseuse [5-7, 15]. Trois études récemment publiées [15, 35-37], incluant plus de 20 patients, semblent démontrer incontestablement une efficacité importante des anticorps anti-CD20 ou rituximab dans des PTI chroniques et réfractaires (la plupart lourdement prétraités), avec un pourcentage de réponse compris entre 40 et 54 %, dont 20 à 32 % de réponse complète, et une très bonne tolérance (pour une revue complète voir la référence [37]). Chez les sujets âgés, la plupart fragiles, il convient d’être prudent quant à l’utilisation de ces thérapeutiques innovantes. Dans le cadre du PTI, l’éradication d’Helicobacter pylori est également proposée par certains [15]. Cette éradication s’accompagne de 50 % de réponse objective, essentiellement dans des thrombopénies modérées.

Dans cette population de sujets âgés, en général fragiles, il convient néanmoins de toujours garder à l’esprit le bénéfice potentiel du traitement par rapport aux risques et effets secondaires générés (balance bénéfice risque). À notre avis, il est impératif de définir au moment de l’instauration de ces traitements à risque des cibles pour juger de l’efficacité de ces traitements, en privilégiant chez ces sujets âgés les événements cliniques (on ne traite pas le chiffre de plaquettes en lui-même mais ces conséquences et l’individu). À ce niveau, il convient également de prendre en compte d’autres éléments : éléments sociaux (sujet seul, difficultés de déplacements et de suivis…), facteurs rendant le traitement et le suivi aléatoire (sujet avec des troubles des fonctions supérieures…), sujet présentant des chutes itératives… Chez ces sujets, une expertise et une consultation pluridisciplinaire avec des neurologues, des gériatres, des assistantes sociales et un contact avec le médecin référent sont indispensables et trouvent tout leur sens. Ici, nous voudrions également bien insister sur la nécessité chez le sujet âgé de mener une enquête étiologique exhaustive pour éliminer une cause au purpura ou à la chute des plaquettes : médicaments, virus, carence en vitamine B12 ou folate, myélodysplasies… (tableau 3) [7, 29].

Tableau 3 Étiologies des thrombopénies chez le sujet âgé [5-7]

Conclusion

Références

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