ARTICLE
Auteur(s) : Katia Stankovic, Gilles Grateau
Service de médecine interne, Centre de référence des amyloses
d’origine inflammatoire et de la fièvre méditerranéenne familiale,
Hôpital Tenon, 4 rue de la Chine, 75970 Paris cedex 20
Les fièvres récurrentes sont caractérisées par des épisodes
fébriles de quelques jours à quelques semaines, séparés par des
intervalles asymptomatiques de durée variable. Les causes sont
nombreuses, les plus fréquentes étant de nature infectieuse ou
néoplasique. Une fièvre récurrente persistant pendant plus de
2 ans est rarement d’origine infectieuse ou néoplasique.
D’autres maladies inflammatoires peuvent être aussi à l’origine de
fièvres récurrentes telles que la maladie de Still, la maladie de
Behçet, la maladie de Crohn. Le groupe des fièvres récurrentes
héréditaires est un ensemble de maladies rares transmises
génétiquement sur un mode mendélien dont les principales sont la
fièvre méditerranéenne familiale (FMF), la fièvre héréditaire
périodique liée au récepteur du TNF (TRAPS pour Tumor necrosis
factor (TNF) receptor periodic syndrome), le syndrome de fièvre
périodique avec hyperimmunoglobulinémie D (HIDS pour
Hyperimmunoglobulinemia D syndrome), et les fièvres périodiques
héréditaires liées à des mutations du gène CIAS1 (Cold Induced
Auto-inflammatory syndrome 1) : le syndrome de Muckle-wells,
l’urticaire familiale au froid et le syndrome CINCA (Chronic
infantile neurological cutaneous and articular) également appelé
NOMID (Neonatal onset multisystemic inflammatory disease). Elles se
distinguent des maladies auto-immunes par l’absence
d’auto-anticorps ou de lymphocytes T spécifiques d’auto-antigènes,
et s’intègrent ainsi dans le groupe de maladies que l’on dénomme
maintenant « syndromes auto-inflammatoires » et dont
elles constituent les principaux membres.
La fièvre méditerranéenne familiale
Caractéristiques cliniques
La fièvre méditerranéenne familiale (FMF), encore dénommée maladie
périodique, est la plus fréquente des fièvres récurrentes
héréditaires. Les premiers symptômes commencent avant l’âge de
5 ans dans 2/3 des cas, avant 20 ans dans 90 % des
cas. Les accès aigus sont caractérisés par une fièvre
habituellement entre 38°5C et 39 °C s’élevant parfois jusqu’à
40 °C, accompagnée d’inflammation d’une ou plusieurs
séreuses : péritoine (90 % des cas), plèvre (50 %),
synoviale (30 %), vaginale testiculaire (10 %), péricarde
(1 %), ce qui est à l’origine des signes associés :
douleurs abdominales ou thoraciques, arthralgies voire arthrite.
Les douleurs abdominales sont souvent très intenses et peuvent
conduire à des interventions chirurgicales abdominales tant que le
diagnostic de FMF n’est pas connu. Elles sont parfois accompagnées
de troubles du transit, nausées et vomissements. L’atteinte
articulaire concerne les grosses et moyennes articulations
(hanches, genoux, chevilles, poignets) et une seule articulation
est atteinte lors d’un accès [1]. Elle est rarement migratrice ou
érosive, bien que des cas d’évolution destructrice notamment des
grosses articulations aient été décrits [2]. Dans de rares cas, les
manifestations articulaires constituent les seules anomalies
cliniques rendant le diagnostic de FMF particulièrement difficile
[3]. Les signes cutanés, présents dans 7 à 40 % des cas,
peuvent être de différents types, le plus fréquent étant une plaque
érythémateuse évoquant un érysipèle, notamment en regard d’une
cheville. Il existe un syndrome inflammatoire franc avec une
hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles et élévation des
protéines de l’inflammation.
La durée de ces accès varie de quelques heures à quelques jours,
en moyenne 3 jours. Ces accès sont précédés de prodromes chez
environ la moitié des malades : soit une « gêne » au
site de la crise, soit des anomalies neuropsychiques telles que
irritabilité, sensation de vertige, boulimie ou dysgueusie [4]. Il
n’y a habituellement pas de symptôme entre les accès aigus, bien
que les atteintes articulaires puissent se prolonger pendant
plusieurs semaines, ainsi que des myalgies.
La complication principale et grave de cette maladie est
l’amylose inflammatoire.
Génétique et épidémiologie
La FMF est une maladie à transmission autosomalique récessive liée
à des mutations du gène MEFV (MEditerranean FEver) situé sur le
chromosome 16 et codant une protéine de 781 acides aminés : la
pyrine également appelée marénostrine. Les quatre premières
mutations décrites en 1997 représentent plus de 80 % des
mutations des sujets atteints de FMF. Depuis, plus de 70 mutations
ont été identifiées, la majorité étant localisées sur l’exon 10,
parfois sur l’exon 2 et plus rarement sur les exons 3 et 4.
L’imputabilité dans la maladie reste à démontrer pour certaines
d’entre elles. En effet, certaines variations de séquence de l’ADN
sont présentes de façon normale à une forte fréquence dans la
population générale, et leur présence ne signifie donc pas qu’elles
sont à l’origine de la maladie. A contrario, la fréquence élevée
(supérieure à 1 sur 5) des sujets hétérozygotes pour les mutations
les plus fréquemment retrouvées chez les sujets malades dans
certaines populations comme les Juifs séfarades et les Arméniens
explique la transmission « pseudo-dominante » dans
certaines familles. Pour d’autres sujets, ayant des critères
cliniques typiques de la maladie [5], on ne retrouve pas de
mutation, ce qui suggère l’hypothèse qu’il existe d’autres gènes
impliqués. Dans tous les cas, la présence de mutations génétiques
doit être interprétée avec prudence et confrontée à la présentation
clinique.
La fièvre méditerranéenne familiale prédomine dans les
populations du pourtour méditerranéen : Juifs séfarades,
Turcs, Arabes, Arméniens, mais également Juifs ashkénazes, Kurdes,
Druzes, Libanais, Italiens [6] et Grecs [7].
Physiopathologie
La pyrine/marénostrine est exprimée essentiellement dans les
polynucléaires neutrophiles et à un moindre degré dans les
monocytes. Elle interviendrait dans l’apoptose, les signaux
modifiant le cytosquelette et la production de cytokines [8]. Sa
sécrétion est régulée par l’interféron γ, l’interféron α et le TNFα
par l’intermédiaire du facteur de transcription NFκB [9]. Lors
d’une réaction inflammatoire, le domaine pyrine/PyD situé à la
partie N-terminale de la pyrine interagit avec des structures
similaires telles que le domaine de recrutement de caspase (ASC),
le domaine de mort et le domaine effecteur de mort induisant
l’apoptose des polynucléaires ou une diminution de la réaction
inflammatoire. La pyrine mutée interagit mal avec ces domaines
induisant la cascade d’activation de la caspase 1, ce qui est à
l’origine d’une production d’interleukine (Il)-1 et de
l’amplification de la réaction inflammatoire [10]. Cependant la
majorité des mutations de la pyrine ne se situe pas dans le domaine
pyrine/PYD mais dans le domaine B30.2. Des travaux récents montrent
que la pyrine induit la cascade d’activation de la caspase 1 par
une autre interaction entre son domaine B30.2 et le domaine ASC.
Lorsque le domaine B30.2 contient une des mutations les plus
fréquemment associées à la FMF, son affinité pour le domaine ASC
est diminuée, ce qui est à l’origine d’une augmentation de
l’activation de la caspase 1 et donc de l’activation du syndrome
inflammatoire [11].
Traitement
Si le traitement des crises reste difficile et mal codifié,
nécessitant le plus souvent une association de plusieurs
classes médicamenteuses (antalgiques, antispasmodiques,
anti-inflammatoires non stéroïdiens), le traitement préventif de la
survenue de crises par la colchicine semble efficace. Son mode
d’action est inconnu dans la FMF : il est peu probable qu’elle
agisse par son action de blocage des mitoses, mais plutôt en
inhibant les phénomènes d’adhérence des polynucléaires neutrophiles
et des cellules endothéliales. À long terme, elle prévient
l’apparition d’amylose. Si l’amylose est déjà présente, la
colchicine peut être débutée afin d’en stopper ou d’en freiner
l’évolution, et d’améliorer les marqueurs d’atteinte rénale pour
les cas où l’amylose est de localisation rénale [12]. L’efficacité
du traitement par la colchicine est appréciée à partir des données
cliniques (réduction du nombre et de l’intensité des crises). La
colchicine entraîne aussi une diminution voire une disparition du
syndrome inflammatoire biologique entre les crises, ce qui pourrait
être particulièrement bénéfique pour la prévention des
complications à long terme du syndrome inflammatoire chronique
[13]. L’innocuité de la colchicine chez les enfants a été
démontrée, en particulier elle n’interfère pas avec la croissance
[14].
Pendant la grossesse, la poursuite de la colchicine est
recommandée. En effet, d’une part, la FMF est associée à un plus
grand nombre de fausses couches et stérilité ; d’autre part,
une recrudescence des crises est souvent observée pendant la
grossesse en l’absence de traitement. Aucun cas de malformation
fœtale n’a été observé chez les femmes enceintes prenant de la
colchicine [15]. Le passage de la colchicine dans le lait maternel
étant très faible, ce médicament peut être utilisé chez la femme
qui allaite [16].
Dans certains cas, la colchicine ne permet pas de prévenir la
survenue de crises. Dans la plupart des cas, ceci est expliqué par
une dose insuffisante ou une observance irrégulière. Cependant, il
existe une faible proportion de malades « résistants » à
la colchicine. Des cas de rémission par l’interféron α [17] ont été
décrits. Des études sont en cours pour l’utilisation d’antagonistes
spécifiques ciblant différentes protéines ou récepteurs impliqués
dans la cascade inflammatoire.
La fièvre héréditaire périodique liée au récepteur de type 1A
du TNF (TRAPS)
Caractéristiques cliniques
Les premières manifestations du TRAPS surviennent généralement dans
l’enfance ou dans l’adolescence, en moyenne à l’âge de 10 ans.
Les accès inflammatoires sont prolongés, de plusieurs jours à
plusieurs semaines, en moyenne 14 jours. Ils sont caractérisés
par la survenue d’une fièvre, associée dans trois quarts des cas à
des douleurs abdominales parfois violentes conduisant parfois à des
interventions chirurgicales. Les atteintes musculo-articulaires
sont souvent prédominantes : myalgies, arthralgies diffuses.
Les anomalies cutanées sont fréquentes, à type de plaques
érythémateuses ou de « pseudo-cellulite » apparaissant
dans les sites des myalgies, débutant le plus souvent à la racine
des membres et migrant vers les extrémités ; les lésions
urticariennes sont plus rares. Des anomalies oculaires sont
observées dans la moitié des cas. Le plus souvent, il s’agit d’un
œdème périorbitaire unilatéral légèrement érythémateux, plus
rarement une conjonctivite aseptique, une uvéite ou une épisclérite
[18].
Les paramètres biochimiques de l’inflammation sont élevés
pendant les accès, mais également à un moindre degré entre les
accès, augmentant ainsi le risque de développer une amylose.
Génétique et épidémiologie
La première description du TRAPS en 1982 concernait une famille
irlandaise et écossaise, d’où son appellation de fièvre hibernéenne
[19]. Depuis, de nombreuses mutations ont été mises en évidence
dans d’autres populations notamment d’Europe, du pourtour
méditerranéen, d’Amérique du Sud et de population noire américaine,
d’Australie et de Nouvelle-Zélande, du Japon.
Le TRAPS est lié à la transmission autosomique dominante de
mutations du gène TNFSFR1A qui est situé sur le chromosome 12. À ce
jour, une cinquantaine de mutations ont été décrites chez près de
200 sujets présentant des anomalies cliniques compatibles avec le
diagnostic. La majorité des mutations a été identifiée dans les
exons 2, 3, 4 et 6 de ce gène contenant 10 exons ; toutes les
mutations, sauf une, se situent sur la partie codant le domaine
extracellulaire de la protéine. Ces mutations concernent
essentiellement les cystéines situées à la partie N-terminale du
domaine extracellulaire [20].
Il a été également décrit de nombreux polymorphismes dans le
gène TNFSFR1A dont l’imputabilité dans le TRAPS reste à
démontrer.
Physiopathologie
Les mécanismes expliquant l’activation incontrôlée de la réaction
inflammatoire dans le TRAPS sont probablement multiples et encore
mal connus. Lors d’une réaction inflammatoire, la partie
extracellulaire du récepteur membranaire du TNF (TNFR) est clivée,
captant ainsi le TNF circulant et empêchant la fixation de celui-ci
sur ses récepteurs membranaires, diminuant ainsi la réponse
inflammatoire. En cas de TRAPS, certaines mutations entraîneraient
un défaut de clivage du TNFR expliquant ainsi la persistance de la
stimulation cellulaire par le TNF. D’autres mutations
interféreraient avec les propriétés fonctionnelles du TNFR et la
transduction du signal induit par le TNF. Une hypothèse récente
serait celle d’un défaut d’apoptose des cellules inflammatoires
portant les mutations du TNFRSF1A. D’autre part, chez les malades
atteints de TRAPS, il y aurait une augmentation de l’expression des
TNFR de type 1A solubles qui induirait une augmentation de
l’activité de NF-κB indépendamment de l’action directe du TNF [21].
Traitement
La corticothérapie est le plus souvent efficace lors des accès
inflammatoires mais ne permet pas de prévenir leurs récidives. Par
ailleurs, son utilisation au long cours expose à ses nombreux
effets secondaires et à une atténuation de son effet avec
apparition d’une corticodépendance.
La meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques a
ouvert sur l’utilisation de l’étanercept qui est une molécule de
fusion du TNFR soluble de type 2 avec une immunoglobuline captant
le TNF circulant, empêchant ainsi la fixation du TNF sur ses
récepteurs membranaires. Dans une étude récente portant sur 7
malades, ce médicament a été administré en sous-cutané à la dose de
25 mg (0,4 mg/kg chez l’enfant) deux fois par semaine
pendant plus de 6 mois, permettant une réduction des accès
inflammatoires et de la corticothérapie [22]. Des essais cliniques
complémentaires sont nécessaires afin de confirmer ces résultats et
de mieux appréhender les effets à long terme de ce médicament.
D’autres molécules ont été utilisées de façon ponctuelle dans
des cas isolés et font l’objet d’essais dont les résultats
préliminaires sont très variables.
Le syndrome de fièvre périodique avec hyperimmunoglobulinémique
D (HIDS)
Caractéristiques cliniques
Les premiers accès inflammatoires commencent dans la grande
majorité des cas dans la première année de vie. Leur durée est en
moyenne de 7 jours et leur récurrence toutes les 4 à
8 semaines, les accès étant plus fréquents chez l’enfant et
l’adolescent puis diminuant avec l’âge [23]. La fièvre est élevée,
supérieure à 39 °C, associée dans 60 à 75 % des cas à des
frissons, douleurs abdominales, diarrhée, vomissements, céphalées,
arthralgies ou arthrites habituellement non destructrices,
anomalies cutanées telles que maculopapules érythémateuses, voire
pétéchies ou purpura, parfois des aphtes. Le syndrome d’hyperIgD se
distingue des autres fièvres récurrentes héréditaires par la
présence quasi-constante d’adénopathies périphériques, cervicales
dans plus de 90 % des cas, douloureuses et fermes à la
palpation, et d’une hépatosplénomégalie dans 50 % des cas
[23].
Ce syndrome tient son nom de l’élévation des IgD sériques (>
100 UI/mL) pendant et entre les accès, bien que cette valeur puisse
être normale chez le petit enfant (< 3 ans) [24].
Cependant, cette élévation n’est pas spécifique puisqu’elle a été
observée également dans des cas de FMF ou TRAPS [25]. La valeur des
IgA est également élevée dans 80 % des cas.
Le syndrome d’hyperIgD ne se complique habituellement pas
d’amylose, mais de rares cas ont été rapportés [26, 27].
Génétique et mécanismes physiopathologiques
Le syndrome d’hyperIgD a été décrit pour la première fois en 1984
dans une famille hollandaise [28]. Si la maladie concerne
majoritairement des familles hollandaises ou françaises, des cas
ont également été observés au Royaume-Uni, Allemagne, Italie,
République Tchèque, Turquie, pays arabes, Japon, États-Unis.
Le syndrome d’hyperIgD est une maladie à transmission
autosomique récessive à pénétrance variable liée à des mutations du
gène codant la mévalonate kinase (MVK) situé sur le chromosome 12.
Plus de 60 mutations ont été décrites à ce jour. Dans un quart des
observations compatibles avec un syndrome d’hyperIgD, aucune
mutation du gène MVK n’a pu être mise en évidence.
Les mutations du gène MVK sont à l’origine d’un déficit de
l’enzyme MVK. En fait, le syndrome d’hyperIgD est une forme
atténuée de l’acidurie mévalonique qui est une maladie pédiatrique
associant un retard de croissance, des troubles neurologiques
graves, une dysmorphie, des lésions oculaires et des accès
fébriles, souvent mortelle dans l’enfance et liée à un déficit
complet en MVK. L’enzyme MVK catalyse la conversion de l’acide
mévalonique en acide 5-phosphomévalonique lors de la synthèse du
cholestérol, de la vitamine D, des acides biliaires et des hormones
stéroïdes. Son déficit est à l’origine d’une accumulation d’acide
mévalonique dans les urines, test biochimique-clé dans le
diagnostic de syndrome d’hyperIgD.
Les mécanismes d’activation du syndrome inflammatoire ne sont
pas encore clairement élucidés. Ils ne sont pas dus à l’excès d’IgD
puisque des malades ayant un véritable syndrome d’hyperIgD prouvé
cliniquement et génétiquement ont des taux d’IgD normaux. La
toxicité de l’excès d’acide mévalonique d’une part [29] et le
déficit en dérivés isoprénoïdes d’autre part, seraient des
explications possibles [30] et l’inflammation pourrait emprunter la
voie de l’interleukine 1.
Traitement
Aucun traitement anti-inflammatoire habituel n’est réellement
efficace, que ce soit les corticoïdes, les anti-inflammatoires non
stéroïdiens ou la colchicine. D’autres traitements ont été testés
sans succès tels que la thalidomide ou la ciclosporine.
L’utilisation de l’étanercept donne des résultats contradictoires
[31, 32]. Dans une petite série de 6 patients, il a été observé une
diminution des périodes inflammatoires lors de l’administration
d’un traitement par simvastatine, mais la différence est
statistiquement non significative en comparaison avec le
groupe placebo et il est difficile de distinguer l’histoire
naturelle de la maladie de la réelle efficacité de ce traitement
[29]. Il est tentant d’utiliser ici également un inhibiteur de
l’interleukine 1, avec un bon résultat dans une observation [33].
Les syndromes auto-inflammatoires lies au gène CIAS1
Ils sont représentés par l’urticaire familiale au froid, le
syndrome de Muckle-Wells et le syndrome CINCA qui, bien que liés au
même gène et partageant des caractéristiques cliniques communes,
ont des degrés de gravité différents.
L’urticaire familiale au froid
Ce syndrome est le moins grave de ces 3 entités. Il est caractérisé
par la survenue d’une fièvre, un rash urticarien, une conjonctivite
et des arthralgies dans les quelques heures qui suivent une
exposition au froid. Les accès aigus durent généralement moins de
24 heures mais des symptômes tels que céphalées, myalgies,
asthénie, rash peuvent réapparaître de façon quasi-quotidienne,
plutôt en fin de journée ou en soirée. La réaction inflammatoire
impliquée dans ce type d’urticaire a motivé la dénomination récente
de ce syndrome en FCAS (Familial Cold-induced Auto-inflammatory
Syndrome).
Le syndrome de Muckle-Wells
Il associe des épisodes intermittents d’urticaire dans un contexte
fébrile, d’une surdité neurosensorielle d’installation progressive
et d’une amylose de type inflammatoire (AA) essentiellement rénale.
Les accès inflammatoires s’accompagnent en outre d’arthralgies
et/ou d’arthrites ou de synovites, de douleurs abdominales et de
conjonctivite. Ils ne sont pas particulièrement déclenchés par
l’exposition au froid comme dans le syndrome précédent, durent 12 à
36 heures, se résolvent spontanément, et peuvent récidiver à
des rythmes variables, généralement de quelques semaines. L’âge de
début est très variable. La surdité débute dans l’enfance, et peut
devenir très profonde [34].
Syndrome CINCA ou NOMID
Ce syndrome est caractérisé par la triade des atteintes
neurologique, cutanée, articulaire. Les premiers signes cutanés
peuvent survenir dans les premiers jours de vie, à type d’érythème
diffus, se différenciant d’une urticaire du fait de l’absence de
prurit. L’atteinte neurologique est représentée par une méningite
chronique à polynucléaires neutrophiles, aseptique, et un retard
mental apparaissant progressivement pendant l’enfance. Les
manifestations articulaires sont des arthralgies ou des arthrites
avec ossification précoce et une atteinte du cartilage de
conjugaison à l’origine d’arthropathies sévères dès l’enfance.
D’autres anomalies surviennent de façon variable d’un sujet à
l’autre : une atteinte oculaire avec conjonctivites, uvéites,
pseudo-œdème papillaire et une atrophie optique pouvant conduire à
la cécité ; une atteinte auditive à type de surdité
neurosensorielle bilatérale d’installation progressive ; une
dysmorphie faciale ; des adénopathies et une
hépatosplénomégalie peuvent également être observées. Ce syndrome
peut entraîner un décès prématuré. Par ailleurs,
l’inflammation chronique peut favoriser l’apparition d’une amylose
AA.
Aspects génétiques et physiopathologiques
L’urticaire au froid, le syndrome de Muckle-Wells et le syndrome
CINCA sont des maladies à transmission autosomale dominante liés à
des mutations du gène CIAS1 qui est situé sur le chromosome 1 et
qui code pour la cryopyrine, également appelée NALP3 ou PYPAF1, ou
NLRP3 dans la dernière nomenclature. Une vingtaine de mutations a
été décrite. Cependant, l’analyse génétique est difficile car de
mêmes mutations peuvent être associées à des phénotypes différents,
ou bien une mutation peut donner des syndromes de chevauchement
avec des critères de 2 ou plusieurs syndromes. L’histoire familiale
n’est pas toujours retrouvée, surtout dans le syndrome CINCA dont
la gravité ne permet souvent pas d’avoir une descendance et les
mutations observées sont alors des néomutations. Par ailleurs, il
est fréquent, jusqu’à 50 % dans le syndrome CINCA, de ne
retrouver aucune mutation du gène CIAS1 alors que le phénotype est
tout à fait compatible avec une de ces maladies. A contrario, des
sujets apparemment sains d’une famille de malades peuvent être
porteurs d’une mutation. Ces observations suggèrent d’une part
une transmission à pénétrance incomplète et d’autre part
l’hypothèse que d’autres gènes et/ou facteurs environnementaux
interviennent [35].
La cryopyrine est exprimée dans les monocytes, les
polynucléaires neutrophiles et les chondrocytes. Elle contient à sa
partie N-terminale un domaine NACHT ou NBS (Nucléotide Binding
Site), un domaine riche en leucine (Leucin Rich Repeat ou LRR) et
le domaine PyD également présent dans la pyrine et le domaine de
recrutement de caspase (ASC). L’interaction de ces protéines régule
la production d’IL-1 et de NF-κB. Les mutations de ces cytokines
entraînent des anomalies de l’apoptose, une activation persistante
des polynucléaires neutrophiles, et une activation des chondrocytes
à l’origine des arthropathies et de la surdité [10].
Traitement
Les accès aigus sont peu améliorés par les anti-inflammatoires non
stéroïdiens et nécessitent souvent le recours à une corticothérapie
plus ou moins prolongée avec le risque d’une corticodépendance et
des effets secondaires de ce traitement [35]. Parmi les nouvelles
thérapeutiques, l’utilisation d’un inhibiteur du récepteur de
l’IL-1 (anakinra, Kineret®) à la dose de 1 mg/kg/j
a été efficace au moment des accès inflammatoires, permettant une
disparition des symptômes dans les 24 heures suivant
l’injection [36] et une normalisation des paramètres inflammatoires
[37]. Utilisé de façon séquentielle, il permet de prévenir de la
récidive d’accès inflammatoires. Il a également été rapporté une
diminution de la protéinurie liée à une amylose rénale chez un
patient ayant un syndrome de Muckle-Wells après un traitement par
100 mg d’anakinra en sous-cutané tous les jours pendant
6 mois. Cependant, des études complémentaires sont
nécessaires, notamment sur l’effet de ce type de traitement sur les
complications à long terme telles les déficits neurologiques,
oculaires et auditifs.
L’amylose
Elle est la complication la plus grave de ces fièvres récurrentes.
Elle est dite « secondaire », de type inflammatoire ou
AA. Les dépôts amyloïdes sont essentiellement composés de la
protéine AA issue du clivage de la protéine SAA dont la
concentration est considérablement augmentée lors des accès
inflammatoires. Cette amylose se localise préférentiellement dans
les reins, parfois dans la muqueuse digestive, la peau, la
thyroïde, et rarement dans le cœur contrairement à l’amylose AL
(amylose à chaîne légère d’immunoglobuline). Toutes les fièvres
récurrentes héréditaires peuvent se compliquer d’amylose, cette
complication étant la mieux décrite dans la FMF. La survenue d’une
amylose est influencée par le sexe, le type de la mutation du gène
responsable de la fièvre récurrente héréditaire, le génotype du
gène SAA1 et des facteurs environnementaux [38].
Approche diagnostique devant une fièvre récurrente
Le diagnostic de fièvre récurrente héréditaire est évoqué devant le
caractère familial, l’origine ethnique, l’âge de début des
symptômes, la récurrence des accès, les signes cliniques associés.
Il est le plus souvent précédé d’une expertise de fièvre au long
cours qui permet d’éliminer des diagnostics plus fréquents tels
qu’une infection, une néoplasie, ou une autre maladie inflammatoire
notamment auto-immune. L’absence d’origine du pourtour
méditerranéen élimine le diagnostic de FMF. Les autres fièvres
héréditaires sont ubiquitaires. Le syndrome
d’hyperimmunoglobulinémie D débute toujours dans l’enfance, avant
l’âge de 2 ans dans la grande majorité des cas. Devant une
suspicion de fièvre récurrente héréditaire, la nature des signes
associés peut permettre d’en préciser le diagnostic précis :
les douleurs abdominales sont le plus fréquemment observées dans la
FMF ; dans les affections liées aux mutations de CIAS1,
l’urticaire est constante, associée à une surdité d’installation
progressive dans le syndrome de Muckle-Wells, à une dysmorphie
faciale et des anomalies neurologiques et articulaires dans le
syndrome CINCA. L’élévation des IgD n’est pas spécifique du
syndrome d’hyperimmunoglobuline D. L’expertise génétique ne doit
être envisagée que comme confirmation de la suspicion clinique.
Elle doit être réfléchie et procéder par étapes. Un travail suggère
qu’en présence d’une suspicion de fièvre récurrente héréditaire,
l’analyse clinique est pertinente dans le choix du gène à tester
(au maximum de 2 gènes) et qu’en l’absence de mutation détectée
dans cette première phase, il est inutile de rechercher des
mutations dans les gènes responsables de syndrome
auto-inflammatoires [39]. En outre, la découverte de polymorphismes
en l’absence de signes cliniques doit être interprétée avec
prudence compte tenu de la fréquence élevée de ces polymorphismes
dans la population générale de certaines régions. Au contraire,
l’absence de mutation devant un tableau très évocateur ne doit pas
faire éliminer formellement le diagnostic.
Par ailleurs, les fièvres héréditaires décrites ici doivent être
distinguées d’autres entités dont les caractéristiques se
chevauchent. Le syndrome PAPA (Pyogenic Arthritis, Pyoderma
gangrenosum and Acne) est une maladie inflammatoire héréditaire
mais sans caractère récurrent. Le syndrome PFAPA (Periodic Fever,
Aphtous stomatitis, Pharyngitis, Adenitis), également appelé
syndrome de Marshall, est caractérisé par des accès inflammatoires
récurrents mais n’est pas une maladie héréditaire. Il est
relativement fréquent en pédiatrie, et le plus souvent les accès
s’amendent avec le temps. La neutropénie cyclique héréditaire, de
transmission autosomique dominante, évolue également sur un mode
récurrent mais ne fait pas partie des syndromes
auto-inflammatoires.
Conclusion
Les fièvres récurrentes héréditaires constituent un groupe
hétérogène de maladies de gravité différente. Le diagnostic repose
sur une bonne analyse clinique que la génétique permet parfois de
confirmer. Cependant de nombreuses inconnues persistent et
l’absence de mutation devant un tableau clinique fortement
compatible ne doit pas faire éliminer formellement le diagnostic.
Par ailleurs, l’étude physiopathologique de ces maladies contribue
à la compréhension des phénomènes moléculaires et interactions
protéiques impliqués dans la réaction inflammatoire. Une meilleure
connaissance de ces mécanismes permet actuellement la mise au point
de thérapeutiques ciblées sur les acteurs de l’inflammation.
Références
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