ARTICLE
Auteur(s) : Véronique Kerlan
Service d’endocrinologie, Hôpital de la Cavale Blanche, 29 609
Brest Cedex. Fax : 02 98 34 78 00
Les complications macrovasculaires représentent la première cause
de morbidité et de mortalité chez le diabétique de type II. Quel
est le rôle de l’hyperglycémie dans le développement de la maladie
cardiovasculaire ? En effet, le patient diabétique a souvent
d’autres facteurs de risque vasculaires majeurs associés :
hypertension artérielle, dyslipidémie… Les études dans le diabète
de type 1 et surtout l’étude EDIC [1] montrent le rôle essentiel du
bon équilibre glycémique sur la prévention du risque
cardiovasculaire à moyen et long terme. Il est maintenant prouvé
qu’une période prolongée d’insulinothérapie intensive permet de
prévenir à long terme le risque de macroangiopathie au cours du
diabète de type 1. La question se pose dans le diabète de type 2 de
l’intérêt de l’équilibre glycémique en plus des autres traitements
cardiovasculaires.
Conséquences vasculaires de l’hyperglycémie chronique
L’hyperglycémie chronique est par elle-même pourvoyeuse de
complications micro et macroangiopathiques.
Complications microangiopathiques
Le diabète est la première cause de cécité acquise avant
50 ans. Après 10 ans de diabète de type 2, on estime à
4 % le risque de cécité, 23 % le risque de malvoyance
[2]. Il est bien établi que le risque de développer une
rétinopathie est fonction de l’ancienneté du diabète et du niveau
glycémique apprécié par le taux de HbA1C. Il est utile de rappeler
que le seuil de définition du diabète à 1,26 g/L a été établi sur
le risque de rétinopathie en fonction de la glycémie à jeun sur de
grandes populations. Il existe pour la rétinopathie un seuil
glycémique, ce qui n’est pas vrai pour les complications
macroangiopathiques. Ce seuil est évalué à 6,2 % d’HbA1C [3].
La néphropathie diabétique est actuellement la première cause de
dialyse rénale. Si le risque d’insuffisance rénale chronique grave
est plus important avec le diabète de type 1, compte tenu de la
prévalence du diabète de type 2 par rapport au type 1, les patients
diabétiques dialysés sont essentiellement des diabétiques de type
2. Depuis plus de 10 ans, des études [4, 5] ont montré la
corrélation entre le risque de complications microangiopathiques et
le taux d’HbA1C pour des valeurs entre 8 et 12 %. L’UKPDS,
vaste étude britannique, réalisée sur 3 867 patients diabétiques de
type 2, a montré dans son étude observationnelle [6] qu’il existait
une corrélation linéaire entre le risque relatif d’événements
microvasculaires et le taux moyen d’HbA1C. À chaque augmentation de
1 % d’HbA1C correspond une augmentation de 37 % du risque
de complications microvasculaires. Surtout, l’UKPDS est la première
étude d’intervention dans le diabète de type 2 qui montre que,
grâce au traitement intensif qui permet d’obtenir un équilibre
glycémique meilleur que dans le groupe dit conventionnel (Hb1C
7 % versus 9 %), on obtient une réduction du risque des
complications microvasculaires de 25 % à 15 ans [7]. Il
est donc bien établi que la prévention des complications
microangiopathiques nécessite un contrôle glycémique strict.
Complications macrovasculaires
Le risque cardiovasculaire est augmenté significativement chez les
diabétiques. Une récente méta-analyse [8] retrouve un risque
relatif de 2 chez l’homme et 3,5 chez la femme. Dans les unités de
soins intensifs de cardiologie, parmi les patients venant de faire
un infarctus du myocarde, 25 % des hommes et 30 à 35 %
des femmes sont des diabétiques. De plus, au décours d’un infarctus
du myocarde, la mortalité d’un patient diabétique est nettement
plus importante que celle d’un patient non diabétique [9]. De
nombreuses études ont mis en évidence une corrélation entre le
risque coronarien, la durée et le degré de l’hyperglycémie.
L’hyperglycémie est un facteur indépendant des autres facteurs de
risque. Contrairement à l’apparition de la rétinopathie, il n’y a
pas de valeur glycémique seuil. Le risque relatif d’événement
cardiovasculaire augmente avec la glycémie, même pour des glycémies
inférieures au seuil actuel de la définition du diabète, comme cela
était clairement montré dans la méta-analyse de Coutinho et al.
[10]. Cette relation existe pour la glycémie à jeun et la glycémie
2 heures après une charge glucosée. Une glycémie à jeun à 1,10
g/L est associée à un risque relatif d’événements cardiovasculaires
de 1,33 ; une glycémie à 2 heures à 1,40 g/L à un risque
relatif de 1,58. L’étude observationnelle de l’UKPDS retrouve une
diminution de 14 % d’infarctus de myocarde et une diminution
de 21 % des décès attribués au diabète pour chaque point
d’hémoglobine glyquée en moins [6]. Le risque artériel dans une
population qui associe diabète et hypertension artérielle est
d’autant plus important que l’hémoglobine glyquée est élevée et que
la pression artérielle est élevée [6] avec un risque relatif
d’événements cardiovasculaires de 5 en cas d’association d’une
hémoglobine glyquée supérieure à 8 % et d’une pression
artérielle systolique supérieure à 160 mm de mercure. L’étude
interventionnelle de l’UKPDS a retrouvé une diminution à la limite
de la significativité (p = 0,052) de 16 % du risque
d’infarctus du myocarde dans le groupe traité de façon intensive
par rapport au groupe traité de façon conventionnelle [7]. Il
existe donc de bons arguments pour traiter l’hyperglycémie du
diabétique en plus de tous les autres facteurs de risque pour la
prévention des complications cardiovasculaires.
Moyens thérapeutiques pour normaliser la glycémie et leur
impact sur le risque cardiovasculaire
- – Le traitement du diabétique de type 2 repose en
premier lieu sur l’activité physique et la diététique. Ces prises
en charge sont reconnues également comme efficaces vis-à-vis du
risque vasculaire global.
- – Les traitements antidiabétiques plus spécifiques
comportent, en dehors de l’insuline, 4
classes thérapeutiques : la metformine, les
insulino-sécrétagogues (sulfamides et glinides), les glitazones et
les inhibiteurs des alphaglucosidases. Une étude ancienne (UGDP)
[11] avait attribué aux sulfamides un sur-risque cardiovasculaire.
Les travaux actuellement disponibles ne sont pas en faveur d’un
impact globalement négatif des sulfamides sur le myocarde,
notamment lors d’un traitement chronique. Dans l’UKPDS [7],
sulfamides et insuline ont la même efficacité de prévention
cardiovasculaire à équilibre glycémique égal. Dans cette étude,
dans le sous-groupe de patients en surpoids, il a été mis en
évidence un moindre risque d’infarctus du myocarde dans le groupe
traité par la metformine par rapport au groupe conventionnel
[12]. L’effectif de ce sous-groupe est réduit ne permettant que
difficilement de conclure à un effet protecteur de la metformine.
Des études in vitro montrent des sélectivités différentes des
sulfamides hypoglycémiants pour le récepteur des sulfamides dont il
existe plusieurs formes selon les tissus. Cette sélectivité peut
expliquer des influences différentes sur le blocage des canaux
potassiques. L’absence de spécificité de certains sulfamides
hypoglycémiants pourrait conduire à une mauvaise adaptation
myocardique et neuronale à l’ischémie. Il n’y a pas de différences
démontrées dans les études de morbi-mortalité entre les différents
insulino-sécrétagogues, y compris dans l’UKPDS, sachant qu’aucune
étude spécifique n’a été publiée. L’étude Proactive étudiant 5 238
diabétiques de type 2 [13] a montré en prévention secondaire
l’effet protecteur, certes modeste mais significatif, d’un
traitement par la pioglitazone dans la survenue d’un décès, d’un
infarctus du myocarde ou d’un accident vasculaire cérébral. A
3 ans, il existe une réduction significative de 16 % (p =
0,0027) de ces événements dans le groupe traité versus
placebo.
- – Quand le traitement médical oral ne parvient plus à
contrôler la glycémie, parce que le diabétique est devenu
insulino-pénique, ce qui est l’évolution habituelle du diabète de
type 2 [14], le traitement repose sur l’insulinothérapie, en
général associée à un ou deux antidiabétiques oraux, à l’exception
des glitazones qui sont contre-indiquées en association avec
l’insuline en Europe. L’hyperinsulinisme endogène, traduisant
l’insulino-résistance du début de la maladie du diabète, est un
marqueur de risque cardiovasculaire mais l’insulinothérapie exogène
ne majore absolument pas le risque cardiovasculaire. Au contraire,
l’insulinothérapie intensifiée diminue la mortalité
cardiovasculaire, probablement en permettant un meilleur équilibre
glycémique [15]. L’insulinothérapie en aigu, que ce soit dans le
post-infarctus du myocarde immédiat du diabétique dans l’étude
Digami 1 [16] et 2 [17] ou en réanimation [18], ne majore pas le
risque cardiovasculaire.
- – En fait, quel que soit le moyen, c’est l’amélioration
de la glycémie qui importe. Les objectifs glycémiques ont été
clairement définis. Les recommandations toujours en vigueur
préconisent une hémoglobine glyquée inférieure à 6,5 %.
Pourtant, l’étude de l’Entred [19] montre qu’en 2003, 70 % des
diabétiques de type 2 ont encore une hémoglobine glyquée supérieure
à 6,5 %. Dans la plupart des cas, une multithérapie
antidiabétique est nécessaire et l’insulinothérapie doit être
utilisée également plus précocement.
- – Compte tenu des différents facteurs de risque
cardiovasculaire associés dans le diabète de type 2, il est
probablement très rapidement nécessaire de prescrire une
polythérapie pour agir sur les différents facteurs de risque
cardiovasculaire. L’étude Steno 2 [20] a comparé l’effet d’un
traitement standard à une intervention multifactorielle intensive
pendant 4 ans chez 160 diabétiques de type 2
microalbuminuriques et donc à haut risque cardiovasculaire. Elle a
montré une diminution significative de 50 % du risque
d’événement cardiovasculaire dans la population soumise à un
traitement intensif associant prise en charge hygiéno-diététique,
statine, inhibiteur de l’enzyme de conversion, aspirine, versus
conventionnel. L’ensemble se rapproche d’un concept
« polypill », avec des objectifs thérapeutiques stricts
sur les taux glycémiques (HbA1C < 6,5 %), sur la pression
artérielle (< 135/85), sur les lipides (cholestérol total
< 1,90 g/L et triglycérides < 1,80 g/L). Se pose alors le
problème de la compliance aux différents traitements prescrits et
de leurs éventuels effets secondaires.
Conclusion
Le diabète de type 2 est un facteur de risque cardiovasculaire
indépendant des autres. Sa prise en charge spécifique par des
règles hygiéno-diététiques et des thérapeutiques hypoglycémiantes
est justifiée. Il est nécessaire de continuer l’escalade
thérapeutique jusqu’à l’obtention des objectifs glycémiques
préconisés en termes d’hémoglobine glyquée [21]. Il est probable
que c’est plus par un effet normoglycémiant que par un effet propre
des molécules utilisées, en dehors peut-être de la metformine ou
des glitazones, que ces thérapeutiques sont efficaces sur le risque
cardiovasculaire. L’amélioration de la glycémie est également un
facteur essentiel pour la prévention des complications
microangiopathiques.
Références
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