ARTICLE
Auteur(s) : Pierre
Vladimir Ennezat1, Xavier Gonin1,
Jean-Marc Aubert1, Julie Darchis1, Jean-Luc
Auffray1, Jean-Jacques Bauchart1, Eric Van
Belle1, Thierry LeJemtel2, Philippe
Asseman1
1Urgences et soins intensifs, hôpital cardiologique,
Lille, France
2Tulane University, New Orleans, Louisiane
Il est désormais admis que l’activation du système
rénine-angiotensine est un facteur déterminant dans le pronostic de
l’insuffisance cardiaque, du post-infarctus du myocarde, mais aussi
des néphropathies diabétiques et non diabétiques. Le système
rénine-angiotensine très probablement impliqué dans l’ensemble des
maladies cardio- et cérébrovasculaires.Le blocage de l’axe
rénine-angiotensine-aldostérone par un inhibiteur de l’enzyme de
conversion de l’angiotensine I (IEC) est devenu une des pierres
angulaires de la thérapeutique de l’insuffisance cardiaque, aux
côtés du blocage du système nerveux sympathique, avec une réduction
relative de la mortalité totale d’environ 20 % en comparaison
avec le placebo [1]. Cependant, malgré ces avancées thérapeutiques
majeures la morbidité ainsi que la mortalité de l’insuffisance
cardiaque restent importantes. Parmi les nombreuses explications de
cet échec apparent, en d’autres termes de cet échappement
thérapeutique, la persistance de la production d’angiotensine II
sous IEC peut être une réponse potentielle.
Il existe deux systèmes rénine-angiotensine : tissulaire
versus circulant
Le système rénine-angiotensine (SRA) (( figure 1 )) est avant tout
un système physiologique (décrit sur un plan phylogénique même chez
l’anguille) intrarénal de régulation fine de la pression artérielle
qui devient relativement indépendante des apports sodés [2]. De
nombreux tissus peuvent produire de l’angiotensine II
indépendamment de la rénine circulante, à l’instar du cœur, du rein
et des vaisseaux. Tous les composants nécessaires du SRA
(substrats, enzymes et récepteurs) sont présents au niveau des
tissus (( figure
2 )). En outre, la production plasmatique des angiotensines
ne représente que 20 % de la production totale des
angiotensines, 80 % étant produits dans l’interstitium.
L’angiotensine II tissulaire produite possède essentiellement un
rôle de facteur de croissance (remodelage cardiaque et vasculaire)
ou de neurotransmetteur dans le cerveau (soif, appétit pour le sel,
activation du système sympathique…).
L’angiotensinogène tissulaire est synthétisé à partir du
pré-pro-angiotensinogène et est un substrat pour la rénine présente
au niveau tissulaire mais aussi pour des processus enzymatiques
alternatifs comme les cathepsine G, tonine, chymase [3] et Cage
(chymostatin-sensitive angiotensin II generating enzyme) [4]. Par
conséquent, l’angiotensine II tissulaire peut être produite
indépendamment de l’ECA et cette production d’angiotensine II
dépendante des systèmes alternatifs n’est pas supprimée par les
IEC. En revanche, dans l’espace intravasculaire, l’ECA plasmatique
et membranaire localisée sur la face luminale des cellules
endothéliales est exclusivement responsable de la production
d’angiotensine II [5].
L’importance de la production tissulaire d’angiotensine II
indépendante de l’activité de l’ECA reste controversée. Urata H et
al. [3] démontraient que la chymase pouvait être responsable de
80 % de la production d’angiotensine II dans l’interstitium
myocardique humain [6]. Cependant, les conditions expérimentales
même modifient dramatiquement les résultats. In vivo, les chymases
sont essentiellement localisées dans les granules secrétoires des
mastocytes et sont naturellement inhibées lorsqu’elles sont
libérées, par de fortes concentrations d’inhibiteurs de protéases
localisées dans le liquide interstitiel. In vitro, après
homogénéisation des tissus, les chymases sont libérées dans le
milieu expérimental et leur activité est alors surestimée [7,
8].
Système rénine-angiotensine et insuffisance cardiaque
En réponse à une baisse du débit cardiaque, le SRAA s’active et
interagit étroitement avec le système sympathique. En effet, la
stimulation des récepteurs β1 de l’appareil
juxtaglomérulaire, conséquence de l’augmentation de l’activité
adrénergique en période de décompensation de l’insuffisance
cardiaque, aboutit à un relargage important de rénine dans la
circulation. L’activation des barorécepteurs vasculaires rénaux
sensibles à la baisse de pression de perfusion rénale (conséquence
de la baisse du débit cardiaque, du régime appauvri en sel et des
traitements diurétiques) ainsi que la baisse de la quantité de
sodium filtré parvenant au niveau de la macula densa contribuent
également à la sécrétion de rénine observée dans l’insuffisance
cardiaque. Cette élévation de l’activité rénine plasmatique aboutit
à une augmentation de la production d’angiotensine II avec pour
conséquence ses effets délétères (( figure 3 )), et notamment
une activation du système nerveux sympathique aboutissant à un
cercle vicieux neurohormonal.
Dans une sous-étude de Solvd, Francis et al. montraient que
l’activité de la rénine plasmatique, et par conséquent la
production d’angiotensine II évoluant parallèlement, sont ainsi
élevés chez les patients insuffisants cardiaques même
asymptomatiques mais traités par diurétiques (bras Prévention, n =
151) et davantage chez les patients symptomatiques (bras
Traitement, n = 80). Un des objectifs majeurs de la thérapeutique
de l’insuffisance cardiaque est donc de réduire la production
d’angiotensine II et/ou de bloquer ses effets délétères médiés par
les récepteurs AT1.
L’échappement aux IEC dans le traitement de l’insuffisance
cardiaque
Le traitement par IEC est devenu une pierre angulaire du traitement
de l’insuffisance cardiaque. Les grandes études cliniques sur
l’insuffisance cardiaque des quinze dernières années (Consensus,
Solvd, Save, Trace, Aire…) ont démontré que l’inhibition du SRA
s’accompagnait d’une diminution de la mortalité, d’une amélioration
symptomatique et de la tolérance à l’exercice, et d’un
ralentissement de la progression de la dilatation ventriculaire
gauche. Les effets hémodynamiques des IEC sont résumés dans le
tableau 1( Tableau 1 ).
Définition de l’échappement aux IEC
Une réascension progressive plus ou moins rapide des taux
d’angiotensine II peut être observée sous IEC. Ce phénomène est
appelé « échappement aux IEC ».
Avant d’évoquer les différents mécanismes d’échappement aux IEC,
il est nécessaire d’aborder les mécanismes d’action des IEC ainsi
que la réponse du SRA sous IEC.
L’IEC diminue la production d’angiotensine II dépendante de
l’ECA et inhibe la dégradation de la bradykinine ainsi que celle
d’autres peptides vasoactifs. Pharmacologiquement, un IEC
administré quotidiennement aux posologies recommandées réduit
transitoirement les taux d’angiotensine II pendant quelques heures
après la prise orale. Cette réélévation rapide des taux
d’angiotensine II, alors même que l’inhibition de l’ECA persiste,
est expliquée par la clairance progressive de la molécule et par
une élévation réactionnelle contre-régulatrice de la rénine
plasmatique augmentant l’angiotensine I [9]. Cet excès
d’angiotensine I constitue un substrat pour l’ECA et éventuellement
pour les autres systèmes enzymatiques alternatifs au niveau
tissulaire (chymase). De plus, l’élévation réactionnelle de la
rénine persiste 24 heures après la prise médicamenteuse malgré
des taux d’angiotensine II revenus à leurs taux initiaux.
L’expression de l’enzyme de conversion augmente également de façon
significative en cas de traitement chronique par IEC.
L’échappement aux IEC n’est pas un problème théorique
s’exprimant seulement par des données biologiques ; il a une
traduction biologique clinique, pronostique et
échocardiographique.
- • Traduction biologique : dans l’étude V-HeFT II
publiée en 1991 [10] randomisant 804 hommes en insuffisance
cardiaque, les taux de norépinéphrine diminuaient davantage sous
énalapril que sous l’association hydralazine-dinitrate d’isosorbide
[11]. Cependant, à 24 mois, cette différence s’estompait
témoignant d’un échappement aux IEC.
- • Traduction clinique : dans un sous-groupe de
l’étude Consensus I publiée en 1987 [12] enrôlant 253 patients en
insuffisance cardiaque classe IV NYHA, lorsque les taux
d’angiotensine II diminuaient de plus de 16 pg/mL sous énalapril,
la mortalité à 6 mois était de 7 %, tandis que lorsque la
diminution des taux d’angiotensine II était inférieure à 16 pg/mL,
la mortalité à 6 mois était de 21 % [13]. De même, les
taux plasmatiques d’angiotensine II mesurés chez 19 patients sur
une période de 4 à 6 semaines, remontaient au-dessus des taux
initiaux malgré l’administration continue d’énalapril à des doses
comprises entre 15 et 20 mg [14]. Dans une série de 70 patients
insuffisants cardiaques traités par IEC [15] à 6 mois,
50 % des patients avaient des taux élevés d’angiotensine II.
Cet échappement biologique était significativement prédictif
d’évènements défavorables (décès, hospitalisation). Hamroff G et
al. [16] montraient que l’addition de losartan à des doses
maximales d’IEC chez des patients insuffisants cardiaques sévères
améliorait leur statut fonctionnel ainsi que leur consommation
d’oxygène au pic d’un effort. Cette amélioration persistante à
6 mois témoignerait également d’un échappement aux IEC.
- • Traduction échocardiographique : les données
échocardiographiques de l’étude Save [17] randomisant 2 231
patients après infarctus du myocarde révèlent que, malgré 150 mg de
captopril, la progression de la dilatation ventriculaire gauche
redevient similaire à celle du groupe placebo après 12 mois de
traitement [18]. Cette atténuation des effets antiremodelage des
IEC témoigne également d’un échappement aux IEC mais aussi de
l’histoire naturelle de la maladie et de la mise en jeu secondaire
de nouveaux systèmes neurohormonaux ou immunitaires de progression
du remodelage ventriculaire gauche.
Les mécanismes responsables de l’échappement aux IEC dépendent
probablement de plusieurs paramètres. L’administration d’un IEC
déclenche elle-même une activation sur SRA et favorise donc son
échappement. Plusieurs solutions peuvent être adoptées :
- • Multiplier les administrations. Juillerat et al. [9]
montraient effectivement que 5 mg de bénazépril/6 heures
inhibe davantage l’activité de l’ECA qu’une seule prise de 20 mg de
bénazépril.
- • Utiliser un IEC de demi-vie longue à forte posologie.
Néanmoins alors que l’activité de l’ECA peut être réduite de
95 %, la diminution de la production d’angiotensine II ne peut
guère dépasser 85 % même au nadir de l’inhibition de l’ECA
c’est-à-dire environ 4 heures après la dernière prise [19,
20]. Par conséquent, si l’angiotensine I est produite en abondance
du fait de l’évolution de l’insuffisance cardiaque et de
l’élévation réactionnelle de la rénine sous IEC, les 20 %
restants d’angiotensine II représenteront en valeur absolue une
production importante.
- • Ajouter un antagoniste de l’angiotensine II, ce qui
permettrait de bloquer l’action de l’angiotensine II en aval de sa
production.
Le traitement IEC doit par conséquent être adapté au niveau de
production de l’angiotensine II. Une étude de Jorde et al. [21]
montre que le degré d’inhibition du SRA (étudié par la réponse
tensionnelle à l’injection d’angiotensine I) est dose dépendant. Le
doublement de la posologie maximale recommandée d’IEC (par exemple
passer de 40 à 80 mg de lisinopril) permet d’inhiber complètement
la réponse tensionnelle à l’injection d’angiotensine I et donc de
bloquer efficacement la conversion de l’angiotensine I en
angiotensine II par l’ECA intravasculaire. En revanche, la
tolérance à long terme de posologies « massives » d’IEC
reste incertaine. D’autre part, doubler la dose d’IEC est aussi
efficace sur la réponse pressive que de rajouter 80 mg de
valsartan, bloquant directement le récepteur AT1 à
l’angiotensine II [21]. Par ailleurs, la réduction de la morbidité
sous une posologie moyenne de 33 mg de lisinopril en comparaison
avec la faible posologie de 4,5 mg, observée dans l’étude Atlas
illustre partiellement les conséquences cliniques de l’échappement
aux faibles doses d’IEC mais aussi les limites des doses maximales
recommandées [22].
Les effets des IEC sur le SRA circulant sont relativement bien
étudiés, en revanche l’efficacité des IEC sur la formation
tissulaire d’angiotensine II reste obscure et dépend probablement
de nombreux paramètres comme le type d’IEC (lipophilie,
accessibilité tissulaire de la molécule), du tissu étudié (rein,
cœur, aorte, etc.) et de l’importance des chymases. Wollert et al.
montraient que seule de fortes doses de lisinopril inhibent
l’activité de l’ECA intrarénale sans affecter celle du ventricule
gauche dans un modèle d’infarctus du myocarde chez le rat [23]. Une
autre étude menée chez le cochon traité par captopril, montrait que
le cœur maintient une production d’angiotensine II, alors que la
production d’angiotensine II circulante est supprimée [24]. Par
conséquent, des doses d’IEC ne permettant pas d’inhiber
complètement l’ECA intravasculaire, sont probablement peu
susceptibles d’inhiber l’ECA tissulaire.
Tableau 1 Effets hémodynamiques de l’inhibition de
l’enzyme de conversion chez les patients en insuffisance
cardiaque
|
Paramètres hémodynamiques
|
Effet
|
|
Cardiovasculaires
|
|
|
– Résistance périphérique totale
|
↓
|
|
– Pression artérielle moyenne
|
↓
|
|
– Débit cardiaque et volume d’éjection
|
↑
|
|
– Pré-charge et post-charge
|
↓
|
|
– Pression artérielle pulmonaire
|
↓
|
|
– Fonction diastolique
|
↑
|
|
Rénaux
|
|
|
– Flux sanguin rénal
|
↑
|
|
– Résistance de l’artériole efférente
|
↓
|
|
– Pression intraglomérulaire
|
↓
|
|
– Fraction de filtration glomérulaire
|
↓
|
|
Système nerveux périphérique
|
|
|
– Biosynhèse de norépinéphrine
|
↓
|
|
– Recaptage de l’épinéphrine
|
↓
|
|
– Catécholamines circulantes
|
↓
|
Implications thérapeutiques de l’échappement aux IEC
Les données expérimentales et cliniques démontrent que l’inhibition
du SRA n’est que partielle chez les patients en insuffisance
cardiaque traités avec les doses maximales recommandées d’IEC.
L’inhibition incomplète de l’ECA entraîne une réascension des taux
d’angiotensine II et une progression symptomatique de
l’insuffisance cardiaque.
Plusieurs options thérapeutiques sont néanmoins
offertes :
- • L’adjonction de spironolactone a été validée par
l’étude Rales [25]. D’une part, la solution est incomplète puisque
la production d’angiotensine II en amont n’est pas bloquée et que
la stimulation des récepteurs AT1 à des effets délétères autres que
la sécrétion d’aldostérone. D’autre part, la synthèse d’aldostérone
est largement indépendante de la production d’angiotensine II [26]
et déterminée par de nombreux autres facteurs comme la déplétion
intravasculaire, la kaliémie, l’ACTH, l’endothéline ou les
catécholamines. Par ailleurs, la fréquence des effets secondaires
sous spironolactone (gynécomastie) devrait être résolue par
l’utilisation de la molécule jumelle, l’éplerénone, validée par
l’étude Ephesus [27].
- • Le blocage direct des récepteurs AT1 par un
sartan permet d’agir en aval de la production d’angiotensine II et
de s’affranchir du mécanisme de production de l’angiotensine II.
Malgré de nombreux arguments pharmacologiques (tableau 2)( Tableau 2 ), le bénéfice du blocage direct des
récepteurs AT1 a été difficile à démontrer.
Après les déboires du losartan à travers les études Elite,
probablement pour des raisons de design des études (l’objectif
d’Elite I était la tolérance rénale [28] ; celui d’Elite II
était la supériorité du losartan 50 mg comparativement au captopril
150 mg [29]), de posologie (150 mg de losartan sont nécessaires
pour bloquer la réponse pressive à l’injection d’angiotensine II
aussi efficacement que 32 mg de candésartan) [30] et de demi-vie de
la molécule et de ses principes actifs (6-9 heures pour le
losartan) ; l’étude Charm bras « alternative » publiée en
2003 est la première étude démontrant la supériorité du blocage des
récepteurs AT1 en comparaison avec le placebo dans une
population de 2 028 patients randomisés candésartan (dose cible 32
mg)/placebo présentant une insuffisance cardiaque systolique et
intolérants aux IEC [31]. La morbi-mortalité cardiovasculaire était
réduite de 23 % (P = 0,0004), la mortalité totale de 17 %
(P = 0,033). Le bénéfice paraissait similaire à celui des IEC.
En post-infarctus du myocarde, dans la lignée directe de Save,
l’étude Valiant démontrait dans une large population de patients
ayant souffert d’un infarctus du myocarde compliqué de dysfonction
systolique du ventricule gauche ou d’insuffisance cardiaque, que le
valsartan (dose cible 320 mg) n’est pas inférieur au traitement de
référence par captopril (dose cible 150 mg) [32].
- • L’addition du blocage des récepteurs AT1
par un sartan en plus d’un traitement IEC s’est montrée décevante à
travers Valiant mais semble bénéfique à large échelle à travers
deux études (Val-heft, Charm « Added »). La combinaison
valsartan 160 mg-captopril 150 mg ne réduit pas la mortalité
en comparaison avec le captopril. En revanche, la morbidité est
significativement réduite mais au prix d’effets indésirables plus
fréquents (aggravation de la fonction rénale, hyperkaliémie)
[32].
L’étude Val-heft [33] a enrôlé 5 010 patients, 62 ans d’âge
moyen, en classe NYHA II à IV. Le valsartan administré en double
aveugle à une posologie maximale de 320 mg était ajouté au
traitement habituel qui comprenait des IEC dans 93 % des cas,
des diurétiques dans 86 %, de la digoxine dans 67 % et
des bêtabloquants dans 36 % des cas. L’étude est positive pour
le valsartan sur le critère combiné mortalité/morbidité totales et
sur le taux d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque. La
mortalité totale n’est toutefois pas modifiée par rapport au
placebo (tableau 3( Tableau 3 )).
L’étude Charm bras « Added » randomisait 2 548
patients présentant une insuffisance cardiaque systolique traités
par IEC candésartan (dose cible de 32 mg) versus placebo [34].
L’addition du candésartan à un IEC a diminué le risque de mortalité
cardiovasculaire et d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque.
En revanche, la mortalité totale n’est pas réduite
significativement (RR 0,89, NS) (tableau 4( Tableau 4 )).
Ces trois études montrent finalement que la combinaison
IEC/antagonistes des récepteurs AT1 est essentiellement
bénéfique sur la morbidité cardiovasculaire, notamment par une
réduction du nombre de réhospitalisations pour insuffisance
cardiaque. En revanche, la meilleure prise en charge de
l’insuffisance cardiaque notamment par bêtabloquants explique
probablement l’absence d’effet net sur la mortalité par rapport aux
études menées avec les IEC au débuts des années 90. En effet, le
nombre de 23 patients à traiter pour prévenir un événement (décès
cardiovasculaire ou hospitalisation pour IC) dans Charm
« Added » enrôlant des patients essentiellement en classe
II (45 %) ou III (52 %) contraste avec les 7 patients à
traiter pour prévenir un décès dans Consensus I qui étudiait des
patients sévères en classe IV NYHA « quasiment vierges de
thérapeutiques » ! D’autre part, les résultats en
apparence discordants entre Charm Added et Valiant peuvent être
attribués à des schémas thérapeutiques différents. En effet, dans
Charm Added, le candésartan titré jusqu’à 32 mg était rajouté à un
IEC (énalapril, lisinopril, ramipril ou captopril) qui n’était pas
titré et dont la dose était aléatoire ; contrairement à
Valiant où le valsartan titré jusqu’à 160 mg était rajouté à des
doses titrées de captopril jusqu’à 150 mg/j.
Tableau 2 Effets pharmacodynamiques comparés des
antagonistes des récepteurs AT1 et des inhibiteurs de
l’ECA
|
Antagonistes des récepteurs AT1
|
Inhibition de l’ECA
|
|
Antagonisme sélectif des récepteurs AT1
|
Diminution de l’activité au niveau de tous les récepteurs de
l’angiotensine II
|
|
Blocage direct des effets médiés par AT1
|
Antagonisme indirect par diminution de la formation d’angiotensine
II
|
|
Antagonisme de l’angiotensine II formée de façon dépendante et
indépendante de l’ECA
|
Antagonisme de l’angiotensine II formée uniquement de façon
dépendante de l’ECA
|
|
Peu ou pas d’accumulation de bradykinine
|
Accumulation de bradykinine
|
Tableau 3 Pharmacologie des sartans étudiés dans
l’insuffisance cardiaque
|
Produit (études)
|
Affinité pour AT1
|
Biodisponibilité (%)
|
Demi-vie (h)
|
Elimination biliaire/rénale
|
Dosage (mg/j)
|
|
Losartan (Elite, Optimaal)
|
IC50, 20
|
33
|
6-9
|
60/40 %
|
50-100
|
|
Valsartan (Val-heft, Valiant)
|
IC50, 2.7
|
25
|
9
|
70/30 %
|
80-320
|
|
Irbesartan (I-Preserve)
|
IC50, 1.3
|
70
|
11-15
|
80/20 %
|
150-300
|
|
Candesartan (Resolvd, Charm)
|
IC50, 0.6
|
42
|
9-12
|
40/60 %
|
4-32
|
Tableau 4 Résumé des principaux résultats des études
évoquées dans l’article
|
V-heft II
|
Enalapril
|
Hydralazine-dinitrate d’isosorbide
|
P
|
|
N = 403
|
N = 401
|
|
|
Mortalité à 2 ans
|
18 %
|
27 %
|
0,016
|
|
Consensus I
|
Placebo
|
Enalapril
|
P
|
|
N = 126
|
N = 127
|
|
|
Mortalité à 6 mois
|
54 %
|
39 %
|
0,003
|
|
Valiant
|
Captopril (n = 4 909)
|
Valsartan (n = 4 909)
|
P
|
|
Mortalité totale
|
19,5 %
|
19,9 %
|
1,0
|
|
Hospitalisations pour IC ou IDM
|
19,3 %
|
18,7 %
|
NS
|
|
Valiant
|
Valsartan + Captopril (n = 4885)
|
Captopril (n = 4909)
|
P
|
|
Mortalité totale
|
19,2 %
|
19,5 %
|
0,98
|
|
Hospitalisations pour IC ou IDM
|
17,1 %
|
19,3 %
|
0,005
|
|
Val-heft
|
Placebo (n = 2499)
|
Valsartan (n = 2511)
|
P
|
|
|
Mortalité totale et morbidité cardiovasculaire
|
32,1 %
|
28,8 %
|
0,009
|
|
Mortalité toutes causes
|
19,4 %
|
19,7 %
|
0,8
|
|
Hospitalisations pour IC
|
18,5 %
|
13,9 %
|
0,001
|
|
Charm Added
|
Placebo (n = 1272)
|
Candésartan (n = 1276)
|
P
|
|
Mortalité cardiovasculaire et hospitalisations pour IC
|
42,3 %
|
37,9 %
|
0,011
|
|
Mortalité cardiovasculaire
|
27,3 %
|
23,7 %
|
0,029
|
|
Hospitalisations pour IC
|
28,0 %
|
24,2 %
|
0,014
|
Conclusion
L’insuffisance cardiaque est une maladie évolutive qui s’accompagne
d’une activation variable et parfois dissociée des SRA circulant et
tissulaire. Le SRA est étroitement impliqué dans le pronostic des
patients. Le blocage pharmacologique de l’axe rénine-angiotensine
demeure donc un objectif thérapeutique essentiel afin de diminuer
la production d’angiotensine II ou de réduire les effets de la
stimulation des récepteurs AT1.
L’échappement aux IEC n’est pas synonyme de diminution de
l’effet pharmacologique du médicament car le blocage de l’ECA ne
diminue pas au cours du temps. L’échappement aux IEC est une
réponse physiologique précoce du SRA simplement du fait de la
réactivité de l’axe neurohormonal à l’administration d’un IEC
interrompant le feed back négatif permanent de l’angiotensine II
sur la synthèse de rénine mais aussi du fait de l’évolution
progressive de la maladie. De même, il est décrit un échappement
aux antagonistes de l’angiotensine II ; des doses intenses
d’antagoniste de l’angiotensine II ne permettent pas de réduire la
réponse pressive à l’injection d’angiotensine II au-delà de
85 % [35]. Néanmoins, des doses importantes d’IEC de demi-vie
longue permettent de réduire la production intravasculaire
d’angiotensine II démontrant que la plupart des patients ne
bénéficient pas d’un blocage optimal de l’ECA. Une alternative
thérapeutique est d’administrer de façon pluriquotidienne un IEC ou
enfin de rajouter un antagoniste de l’angiotensine II permettant de
réduire la posologie de chacun des deux produits et de bloquer, de
façon indépendante de l’ECA, la stimulation des récepteurs
AT1 (tableau 5( Tableau 5
)).
Enfin l’accumulation sous IEC de bradykinine circulante et
tissulaire joue également un rôle dans le tonus vasculaire en
stimulant la production de NO et de prostacycline via les
récepteurs B2 et participe très probablement aux effets bénéfiques
des IEC même si la production d’angiotensine II n’est pas
suffisamment bloquée.
Tableau 5 Comparaison des effets biologiques des IEC,
des antagonistes de l’angiotensine II et de leur association
|
Inhibiteurs de l’ECA
|
Antagonistes des AT1R
|
Antagonistes AT1 + Inhibiteurs de l’ECA
|
|
Activité de l’ECA
|
↓
|
→
|
↓
|
|
Rénine
|
↑
|
↑
|
↑↑
|
|
Angiotensinogène
|
↓
|
↓
|
↓↓
|
|
Angiotensine I
|
↑
|
↑
|
↑↑
|
|
Angiotensine II
|
↓
|
↑
|
↓
|
|
Bradykinine
|
↑
|
↑
|
↑
|
|
Stimulation des AT1 R
|
↓
|
↓
|
↓
|
|
Stimulation des AT2 R
|
↓
|
↑
|
↓
|
Références
1 Flather M, Yusuf S, Kober L, et al. Long-term
ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or
left-ventricular dysfunction: a systematic overview of data from
individual patients. Lancet 2000 ; 355 : 1575-81.
2 Michel JB, Bonvalet J. Système rénine-angiotensine,
aldostérone, coeur et vaisseaux. In : Hormones, cœur et
vaisseaux. Inserm, 1997 : 171-218.
3 Urata H, Kinoshita A, Misono K, Bumpus F,
Husain A. Identification of highly specific chymase as the
major angiotenin II-forming enzyme in the human heart. J Biochem
Chem 1990 ; 265 : 22348-57.
4 Okunishi H, Miyazaki M, Toda N. Evidence for a
putatively new angiotensin II-generating enzyme in the vascular
wall. J Hypertens 1984 ; 2 : 277-84.
5 Dell’Italia L, Meng Q, Balcells E, et al. Compartmentalization
of angiotensin II generation in the dog heart. Evidence for
independant mechanisms in intravascular and interstitial spaces. J
Clin Invest ; 100 : 253–8.
6 Wolny A, Clozel J-P, Rein J, et al.
Functional and biochemical analysis of angiotensin II-forming
pathways in the human heart. Circ Res 1997 ; 80 :
219-27.
7 Kokkonen J, Saarinen J, Kovanen P. Regulation
of local angiotensin II formation in the human heart in the
presence of interstitial fluid. Circulation 1997 ; 95 :
1455-63.
8 Zisman L, Abraham W, Meixell G, et al.
Angiotensin II formation in the intact human heart. J Clin Invest
1995 ; 95 : 1490-8.
9 Juillerat L, Nussberger J, Menard J,
et al. Determinants of angiotensin II generation during
converting enzyme inhibition. Hypertension 1990 ; 16 :
564-72.
10 Cohn J, Johnson G, Ziesche S, et al. A
comparison of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in
the treatment of chronic congestive heart failure. N Engl J Med
1991 ; 325 : 303-10.
11 Francis G, Cohn J, Johnson G, Rector T,
Goldman S, Simon A. Plasma norepinephrine, plasma renin
activity, and congestive heart failure. Circulation 1993 ;
87 ; (VI-40–VI-48).
12 The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on
mortality in severe congestive heart failure. Results of the
Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study
(CONSENSUS). N Engl J Med 1987 ; 316 : 1429-35.
13 Swedberg K, Eneeroth P, Kjekshus J,
Wilhelmsen L. Hormones regulating cardiovascular function in
patients with severe congestive heart failure and their relation to
mortality. Circulation 1990 ; 82 : 1730-6.
14 Rousseau M, Konstam M, Benedict C, et al.
Progression of left ventricular dysfunction secondary to coronary
artery disease, sustaine neurohormonal activation and effects of
ibopamine therapy during long-term therapy with angiotensin
converting enzyme inhibitor. Am J Cardiol 1994 ; 73 :
488-93.
15 Roig E, Perez-Villa F, Morales M, et al.
Clinical implications of increased plasma angiotensin II despite
ACE inhibitor therapy in patients with congestive heart failure.
Eur Heart J 2000 ; 21 : 53-7.
16 Hamroff G, Katz S, Mancini D, et al.
Addition of angiotensin II receptor blockade to maximal angiotensin
convertin enzyme inhibition improves exercise capacity in patients
with severe congestive heart failure. Circulation 1999 ;
99 : 990-2.
17 Pfeffer M, Braunwald E, Moye L. SAVE
investigators. Effect of captopril on mortality and morbidity in
patients with left ventricular dysfunction after myocardial
infarction : results of the survival and ventricular
enlargement trial. N Engl J Med 1992 ; 327 : 669-77.
18 St. John Sutton M, Pfeffer M, Moye L,
et al. Cardiovascular death and left ventricular remodeling
two years after myocardial infarction. Circulation 1997 ;
96 : 3294-9.
19 Biollaz J, Brunner H, Gavras I, Waeber B,
Gavras H. Antihypertensive therapy with MK 421: angiotensin
II-renin relatioships to evaluate efficacy of converting enzyme
blockade. J Cardiovasc Pharmacol 1982 ; 4 : 966-72.
20 van den Meiracker A. Man in’t Veld A, Admiraal P, et al.
Partial escape of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibition
during prolonged ACE inhibitor treatment: does it exist and does it
affect the antihypertensive response? J Hypertension 1992 ;
10 : 803-12.
21 Jorde U, Ennezat P, Lisker J, et al.
Maximally recommended doses of angiotensin-converting enzyme (ACE)
inhibitors do not prevent ACE mediated formation of angiotensin II
in chronic heart failure. Circulation 2000 ; 101 :
844-6.
22 Packer M, Poole-Wilson P, Amstrong P,
et al. Comparative effects of low and high doses of
angiotensin converting enzyme inhibitor, lisinopril, on morbidity
and mortality in chroic heart failure. ATLAS study group.
Circulation 1999 ; 100 : 2312-8.
23 Wollert K, Studer R, von Ulow B,
Drexler H. Survival after myocardial infarction in the rat.
Circulation 1994 ; 90 : 2457.
24 van Kats J, Danser A, van Meegen J,
et al. Angiotensin production by the heart. Circulation
1998 ; 98 : 73-81.
25 Pitt B, Zannad F, Remme W, et al. The
effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients
with severe heart failure. N Engl J Med 1999 ; 341 :
709-17.
26 Jorde U, Vittorio T, Katz S, Colombo P,
Latif F, Le Jemtel T. Elevated plasma aldosterone levels
despite complete inhibition of the vascular angiotensin-converting
enzyme in chronic heart failure. Circulation 2002 ; 106 :
1055-7.
27 Pitt B. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in
patients with left ventricular dysfunction after myocardial
infarction. N Engl J Med 2003 ; 348 : 1309-21.
28 Pitt B, Segal R, Martinez F, et al.
Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65
with heart failure (ELITE). Lancet 1997 ; 349 :
747-52.
29 Pitt B, Poole-Wilson P, Segal R, et al.
Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients
with symptomatic heart failure : randomised trial – the
losartan heart failure survival study ELITE II. Lancet 2000 ;
355 : 1582-7.
30 Berlowitz M, Latif F, Hankins S, et al.
Dose-dependant blockade of the angiotensin II type 1 (AT1) receptor
with Losartan in normal volunteers. J Cardiovasc Pharmacol
2001 ; 37 : 692-6.
31 Granger C, McMurray J, Yusuf S, et al.
Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and
reduced left ventricular systolic function intolerant to
angiotensin-converting enzyme inhibitors : the CHARM
Alternative trial. Lancet 2003 ; 362 : 772-6.
32 Pfeffer M, McMurray J, Velazquez E,
et al. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction
complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or
both. N Engl J Med 2003 ; 349 : 1893-906.
33 Cohn J, Tognoni G. Investigators Val-HeFT. A
randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan. N
Engl J Med 2001 ; 345 : 1667-75.
34 McMurray J, Östergren J, Swedberg K,
et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart
failure and reduced left ventricular systolic function: the
CHARM-Added trial. Lancet 2003 ; 362 : 767-71.
35 Forclaz A, Maillard M, Nussberger J,
Brunner H, Burnier M. Angiotensin II receptor blockade.
Hypertension 2003 ; 41 : 31-6.
|
Printable version
Version PDF
