Toxicité des médicaments inhibiteurs du complexe I de la chaîne respiratoire mitochondriale

ARTICLE

Auteur(s) : Delphine Lagoutte^{1, 2}, Nicole Préaux¹, Christophe Gleye²

¹ Service de Pharmacie Clinique, Hôpital Antoine Béclère, 157 rue de la Porte de Trivaux, 92141 Clamart Cedex. 
² Laboratoire de Pharmacognosie, Faculté de Pharmacie, 5 rue Jean-Baptiste Clément, 92296 Châtenay-Malabry Cedex. 
Tél : 01 45 37 47 37 - Fax : 01 45 37 11 80

Le complexe I est un élément clé dans la chaîne respiratoire mitochondriale. Son altération peut donc induire de graves conséquences sur le fonctionnement et la survie cellulaire [1]. Les tissus qui consomment le plus d’énergie seront les premiers et les plus fortement atteints (muscle, cœur, système nerveux central). 

Les atteintes de la chaîne respiratoire mitochondriale se caractérisent par une très grande variabilité d’expression clinique et par un retentissement sur plusieurs organes. Elles sont regroupées le plus souvent sous le terme de mitochondriopathies [1]. Ce sont généralement des mutations sur les gènes mitochondriaux ou nucléaires codant pour les protéines de la chaîne respiratoire mitochondriale. Certaines de ces pathologies résultent d’une atteinte spécifique du complexe I, comme le syndrome de Kearns-Sayre, de MELAS (Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, Stroke like episodes) et de MERRF (Myoclonic Epilepsy, Ragged-Red Fibers) [1]. D’autres pathologies feraient également intervenir des déficits en complexe I, c’est le cas de certaines maladies neurodégénératives, comme les démences séniles de type Alzheimer ou la maladie de Parkinson [2]. L’atteinte du complexe I est aussi retrouvée dans des pathologies hépatiques et cardiaques [1]. Des études, sur les mécanismes physiopathologiques de ces maladies, ont permis de mettre en évidence le rôle déterminant de facteurs alimentaires, environnementaux et médicamenteux [3-7]. L’effet toxique de ces médicaments sur la mitochondrie a été étudié à partir des travaux concernant la toxicité mitochondriale du MPTP (1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine).

Le MPTP

Le MPTP est une protoxine qui provoque l’apparition, après métabolisation, d’un syndrome pseudo-parkinsonien avec destruction des neurones dopaminergiques (figure 2) [8]. Sa toxicité a été mise en évidence après l’observation, en Californie, de syndromes extrapyramidaux sévères chez des toxicomanes, fabriquant eux-mêmes leur agent hallucinogène, à partir de la lopéridine.

Le développement de modèles animaux (rat, souris ou singe) a permis de mettre en évidence le mécanisme d’action de cette molécule. Le MPTP traverse tout d’abord la barrière hémato-encéphalique puis est métabolisé par la monoamine oxydase B en MPP⁺ qui est la neurotoxine (figure 3). Le MPP⁺ va ensuite être véhiculé au sein des neurones dopaminergiques par les transporteurs de la dopamine, puis va se concentrer dans la mitochondrie et inhiber le complexe I.

Tableau 1. Inhibiteurs du complexe I

Cette action sur le complexe I serait à l’origine des effets neurotoxiques engendrés par le MPTP.

Ainsi, les molécules de structure proche du MPTP et qui ont la capacité d’être métabolisées en analogue peuvent être également neurotoxiques. C’est le cas de certains médicaments [9].

Médicaments incriminés (tableau 1)

Les neuroleptiques

Fréquents et pénibles, les effets indésirables des neuroleptiques sont dominés par des syndromes extrapyramidaux plus ou moins marqués selon les molécules. De façon plus rare peuvent survenir d’autres effets indésirables regroupés sous le terme de syndrome malin des neuroleptiques ; ce syndrome ressemble à une forme très sévère de Parkinsonisme. Ces effets sont particulièrement importants au cours du traitement par les neuroleptiques incisifs, c’est à dire les butyrophénones (halopéridol, dropéridol, pipampérone et penfluridol) et les phénothiazines pipéraziniques (fluphénazine, thiopropérazine et pipotiazine). Le risque de survenue est d’autant plus important que la posologie des neuroleptiques utilisés est élevée.

Ces effets indésirables et en particulier le syndrome pseudo-parkinsonien ont été récemment corrélés avec l’inhibition du complexe I [9]. Une étude, in vitro sur mitochondries isolées de cerveau humain, a comparé l’action de différents neuroleptiques sur l’activité du complexe I, parmi eux la chlorpromazine, l’halopéridol, la clozapine, la rispéridone et la zotépine. Cette étude a montré que l’halopéridol était le neuroleptique le plus puissant en tant qu’inhibiteur du complexe I (tableau 2) [9].

L’halopéridol a une structure très proche de celle du MPTP et pourrait donc être métabolisé par l’organisme en dérivé du MPP⁺ (figure 4).

Les effets indésirables de type extrapyramidal pourraient être reliés de façon directe à l’action délétère de ces molécules sur le complexe I. Le mécanisme primaire de la toxicité des neuroleptiques, serait ainsi une inhibition du complexe I, au niveau des neurones dopaminergiques. Cette action induirait un désordre important au niveau des neurones dopaminergiques dans la phosphorylation oxydative, avec surproduction de radicaux libres, se traduisant cliniquement par des effets secondaires extrapyramidaux.

Les antirétroviraux

Il existe actuellement quatre classes principales de molécules antirétrovirales disponibles sur le marché : les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), les inhibiteurs nucléotidiques de la transcriptase inverse (INtTI) et les inhibiteurs de la protéase (IP).

Ces traitements se sont révélés relativement bien supportés à court terme, mais leur utilisation prolongée s’accompagne chez certains patients d’une toxicité importante, à l’origine de lésions musculaires, myocardiques, neurologiques, pancréatiques, hépatiques et médullaires [10].

Pour les inhibiteurs de la transcriptase inverse (INTI, INtTI et INNTI), la survenue de ces effets secondaires pourrait être reliée directement à une inhibition du complexe I. En effet, ces médicaments peuvent induire des tableaux cliniques proches de ceux rencontrés lors de mitochondriopathies liées à une atteinte du complexe I (tableau 3).

Le mécanisme d’action des INTI vis-à-vis de la mitochondrie et principalement de l’ADN mitochondrial est désormais bien établi : les analogues nucléosidiques inhibent l’ADN polymérase virale. Malheureusement, ces molécules peuvent également perturber l’activité des ADN polymérases des cellules hôtes et préférentiellement l’ADN polymérase mitochondriale (ADN polymérase γ) [10]. Il en résulterait une déplétion progressive de l’ADN mitochondrial, et donc une perte de fonction des mitochondries.

Des études ont permis de préciser l’atteinte mitochondriale in vivo chez l’homme [11]. Des dosages ont ainsi mis en évidence un déficit important du complexe I de la chaîne respiratoire mitochondriale. Ce déficit a également été rapporté chez des nouveau-nés présentant des cytopathies mitochondriales et dont la mère a reçu une association lamivudine, zidovudine, pendant la grossesse [12]. La conséquence directe de cette atteinte du complexe I serait donc, une baisse du rapport ATP/ADP, une élévation du rapport NADH/NAD⁺et l’apparition d’une acidose lactique. Les antihypertenseurs et antiangineux sont également suspectés d’induire des atteintes du complexe I.

Les antihypertenseurs et l’amiodarone

Les inhibiteurs calciques appartenant aux benzhydrylpipérazines comme la flunarizine et la cinnarizine peuvent provoquer des effets rares de type syndromes extrapyramidaux, ils ont été également mis en cause dans l’aggravation ou l’induction de syndromes de type parkinsonien [13]. Des études, in vitro sur mitochondries isolées de foie de rat, ont montré que ces médicaments pouvaient inhiber le complexe I et ce mécanisme pourrait expliquer la survenue de ce type d’effets indésirables.

D’autres médicaments utilisés dans des pathologies cardiovasculaires agissent également au niveau de la chaîne respiratoire mitochondriale. C’est le cas de l’amiodarone [14] qui peut induire des effets indésirables graves de type ataxie, tremblements et neuropathies périphériques. Une étude in vitro sur mitochondries isolées de foie de rat, a pu montrer que ce médicament inhibait le transfert des électrons au niveau du complexe I de la chaîne respiratoire mitochondriale [14]. Les statines agiraient également sur le complexe I mais sans l’inhiber directement.

Les statines

Les effets indésirables les plus couramment rencontrés sont des troubles digestifs, mais aussi des insomnies, céphalées, rash cutané et surtout des myalgies. Parmi les effets indésirables plus rares, on peut noter des hépatites, des myosites pouvant aller jusqu’à la rhabdomyolyse. L’augmentation importante du nombre de prescriptions et l’augmentation des doses maximales utilisées en thérapeutique se sont accompagnées d’une majoration des notifications d’effets indésirables attribuables à cette classe pharmacologique : hépatotoxicité et surtout myotoxicité (retrait du marché de la cérivastatine en 2001). L’hépatotoxicité est rare (moins de 1 % des patients) et se limite en général à une traduction purement biologique avec une élévation des transaminases qui ont tendance dans la plupart des cas à se normaliser spontanément alors que le traitement est poursuivi. La toxicité musculaire des statines est également peu fréquente (environ 1 % des patients) mais a parfois des conséquences dramatiques, entraînant une véritable rhabdomyolyse compliquée d’insuffisance rénale. La myotoxicité se traduit initialement par une élévation modérée et asymptomatique des CPK (créatine-phosphokinase), puis apparaissent des myalgies alors que les CPK continuent à s’élever pour aboutir si le traitement n’est pas interrompu, à une véritable rhabdomyolyse avec myoglobinurie pouvant entraîner une insuffisance rénale aiguë par nécrose tubulaire aiguë.

Parmi les pistes explorées pour expliquer ces rhabdomyolyses, l’effet sur la synthèse de l’ubiquinone et sur la mitochondrie sont les plus argumentées. Plus précisément, la diminution de la biosynthèse de l’acide mévalonique conséquente à l’inhibition de l’HMG-CoA réductase pourrait entraîner une baisse des concentrations intracellulaires en ubiquinone. En effet, l’HMG-CoA réductase est une enzyme clé dans la biosynthèse de l’ubiquinone, l’inhibition de cette enzyme pourrait donc entraîner une baisse de la concentration de ce composé endogène. Les myopathies pourraient être ainsi induites par un dysfonctionnement secondaire de la chaîne respiratoire mitochondriale, provoqué par une baisse de la biosynthèse de l’ubiquinone [15, 16]. L’élévation du ratio lactate/pyruvate sanguin, retrouvé chez un certain nombre de patients traités par des statines pourrait ainsi refléter leur action sur le complexe I.

Autres médicaments

D’autres médicaments auraient également des effets inhibiteurs sur le complexe I à l’origine de la survenue d’effets secondaires. C’est le cas des biguanides [17], de certains antiparasitaires [3, 18], des corticostéroïdes [19] et probablement de certains anticancéreux [20]. Certains médicaments inhibent également le complexe I, mais aucun effet indésirable cliniquement interprétable n’a été corrélé jusqu’à présent à cette inhibition et celle-ci pourrait même être bénéfique pour la cellule. C’est le cas de la ranolazine, en développement dans l’indication du traitement de l’angor instable, dont le mécanisme d’action pourrait être mis à profit dans certaines pathologies ischémiques [21].

Aspects cliniques

En pratique, le clinicien doit soupçonner une atteinte du complexe I devant tout syndrome progressif, associant des signes de myopathies et d’atteintes du système nerveux central avec présence d’une acidose lactique [22, 23].

Les signes d’appel d’une éventuelle atteinte du complexe I sont souvent en premier lieu neurologiques avec une opthalmoplégie progressive externe révélée par un ptosis d’installation très progressive.

La seconde modalité d’expression clinique possible peut être un syndrome myopathique diffus avec intolérance à l’effort. Le plus souvent, c’est un simple syndrome myalgique avec fatigabilité et déficit musculaire modéré qui peut être accompagné d’épisodes de myoglobinurie. Devant ces symptômes, le diagnostic repose sur le dosage de l’acide lactique au repos, qui est anormalement élevé et l’électromyogramme qui est toujours de type myogène.

Par la suite d’autres symptômes peuvent être rencontrés, induits par l’atteinte de multiples organes (tableau 3).

La variété et la gravité des atteintes tissulaires vont dépendre de plusieurs facteurs :

– la distribution tissulaire du médicament, sa concentration préférentielle dans certains tissus ;

– la métabolisation de ces molécules ;

– et un contexte individuel ; exposition à d’autres molécules inhibiteurs du complexe I (médicaments, pesticides) et également une prédisposition individuelle.

Le diagnostic d’atteinte du complexe I de la chaîne respiratoire mitochondriale peut être étayé par une biopsie musculaire. Une analyse histologique et une étude biochimique des complexes de la chaîne respiratoire mitochondriale permettent enfin de préciser la localisation du déficit au niveau du complexe I.

Conclusion

Les effets indésirables des médicaments inhibant le complexe I sont donc très fréquents et parfois très graves. Cette action au niveau du complexe I peut être également à l’origine de la survenue de nombreuses interactions médicamenteuses. De plus, la prise de médicaments inhibiteurs du complexe I peut aggraver ou mettre en évidence un dysfonctionnement mitochondrial préexistant qui n’avait jusqu’alors pas encore été détecté. Devant l’importance de la chaîne respiratoire mitochondriale dans le fonctionnement et la survie cellulaire, l’inhibition du complexe I par certains médicaments devrait donc être pris en compte de façon plus importante en thérapeutique.

Références

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