ARTICLE
Auteur(s) : Eric Batard1, Nathalie
Asseray1, Amal Kenzi1, Isabelle
Gueffet1, Jean-Luc Orsonneau2, Gilles
Potel1
1 Médecine polyvalente-urgences, centre
hospitalier universitaire, Nantes
2 Laboratoire de biochimie, centre hospitalier
universitaire, Nantes
L'étape diagnostique en médecine peut faire appel à 2 types de
démarches [1]. Dans le raisonnement intuitif — le plus
rapide, qui repose sur ce que l'on a appris et sur l'expérience —
l'examen clinique et les examens para-cliniques simples aboutissent
à une probabilité a priori. Si cette probabilité est très
forte, aucun examen complémentaire biologique n'est nécessaire. La
démarche objective, intégrant des examens complémentaires,
notamment (mais pas seulement) biologiques, ne se justifie que
quand la probabilité diagnostique a priori n'apparaît pas
suffisante pour prendre une décision d'orientation et/ou de
traitement. Dans cette hypothèse, le recours aux examens
biologiques présuppose que le clinicien en connaisse la
signification, le résultat obtenu ne constituant au mieux qu'une
aide à la décision.
Les marqueurs biologiques du sepsis
Si l'on excepte la leucocytose et la vitesse de sédimentation,
peu contributives du fait de leurs faibles sensibilité et
spécificité, les deux principaux marqueurs de l'infection
utilisables actuellement en pratique clinique sont les dosages de
la protéine C-réactive (CRP) et de la procalcitonine (PCT) [2,
3].
La CRP
Il s'agit d'une protéine produite par les hépatocytes. C'est un
marqueur de l'inflammation aiguë connu depuis 1930. Elle augmente
sous l'influence de divers stimuli incluant l'infection, la
brûlure, la chirurgie, les traumatismes majeurs et, d'une façon
générale, elle est augmentée dans toutes les situations
inflammatoires. Sa concentration peut alors augmenter d'un facteur
100, voire davantage [3]. Au cours des 10 dernières années, la
mesure de la concentration de CRP par turbidimétrie ou
immuno-néphélométrie est devenue plus précise et plus rapide,
permettant de proposer ce paramètre dans la démarche diagnostique.
Dans tous les cas, le réactif utilisé comporte un anticorps
anti-CRP.
La PCT
Il s'agit d'un précurseur de la calcitonine comportant
116 acides aminés et une masse moléculaire de 13 kDa.
Elle subit des clivages au niveau des cellules neuro-endocrines de
la thyroïde, du poumon et du pancréas. C'est ainsi que l'on
distingue trois molécules : la calcitonine, la katacalcine, et
l'aminoprocalcitonine. C'est en 1993 que la première description
d'un taux élevé de procalcitonine dans le sérum au cours du sepsis
a été rapportée [4].
Sur le plan de la physiopathologie, il a été montré que le
lipopolysaccharide (ou endotoxine) bactérien induit fortement la
libération de PCT dans la circulation, les taux de PCT atteignant
un pic vers la 6e heure, puis un plateau jusqu'à la
24e heure [5, 6]. La PCT est ensuite dégradée par une
protéase spécifique, et sa demi-vie se situe entre 25 et
30 heures. A titre de comparaison, les taux de CRP augmentent
entre la 12e et la 18e heure après le début
de l'infection bactérienne.
Chez l'individu sain, les taux circulants de PCT sont
extrêmement bas, habituellement inférieurs à 0,1 ng/ml. Une
augmentation peut être observée au cours des infections virales et
des états inflammatoires, jusqu'à 1,5 ng/ml, alors que les
taux observés au cours de l'infection bactérienne peuvent excéder
1000 ng/ml. C'est l'amplitude de cette réponse biologique qui
en fait un marqueur probablement très intéressant pour l'infection
systémique bactérienne. Les lieux de production de la PCT ne sont
pas entièrement connus, mais il semble que le foie soit le site
essentiel. Une étude a montré que les hépatocytes produisaient de
grandes quantités de PCT après stimulation par TNF alpha et IL6
[7]. La fonction biologique de la PCT n'est pas connue de façon
précise.
La mesure de la concentration sérique de PCT utilise une méthode
sandwich immuno-luminométrique, ou une méthode utilisant la
technologie TRACE (Time Resolved Amplified Cryptate
Emission). La limite de détection est de 0,1 ng/ml, et le
test nécessite un volume plasmatique de 20 ml. Le résultat
peut être obtenu dans les 2 heures [8]. Il existe également
une méthode semi-quantitative par immuno-chromatographie, qui fait
l'objet de la commercialisation de kits (PCT-Quick BRAHMS). Pour ce
test, 200 ml de plasma sont nécessaires, et la réaction est
colorimétrique. Quatre réponses sont possibles :
< 0,5 ng/ml, 0,5-2 ng/ml, 2-10 ng/ml
et > 10 ng/ml.
Évaluation d'un test diagnostique
L'étude de tout nouveau test diagnostique commence par la mesure
de sa sensibilité et de sa spécificité pour la pathologie
considérée. Pour des tests quantitatifs, tels les dosages de la CRP
et de la PCT, la sensibilité et la spécificité, qui évoluent en
sens inverse, dépendent de la valeur-seuil que l'on retient. La
valeur-seuil du test est choisie en fonction de l'objectif du test
(dépistage large ou diagnostic de certitude), et des performances
intrinsèques du test. Ce compromis sensibilité/spécificité est
communément représenté sur une courbe ROC (Receiver Operating
Curve), dont l'aire sous la courbe (ASC) permet d'évaluer la
performance globale du test. Une ASC proche de 1 témoigne de
l'existence d'une valeur seuil douée d'un grand pouvoir
discriminant (bonne spécificité et bonne sensibilité) (Figure 1).
Pour une population de patients clairement définie, dans laquelle
la prévalence de la maladie est connue, sont déterminées les
valeurs prédictives positives et négatives du signe, qui donnent,
pour un patient donné, la probabilité respectivement d'avoir la
maladie si le signe est présent, et de ne pas l'avoir si le signe
est absent. Parallèlement, le rapport de vraisemblance positif
(RVP, ou Positive Likelihood Ratio des anglo-saxons) exprime
le risque relatif d'avoir la maladie si le signe est présent (par
rapport à la situation où la maladie est absente). Ces paramètres,
exprimant une probabilité pour un patient d'avoir la maladie
considérée, sont plus attrayants pour le clinicien, avec la réserve
que celui-ci ne les utilise que pour des malades identiques à ceux
chez qui ils ont été déterminés.
La troisième étape met en perspective le nouveau test
diagnostique dans la pratique clinique. Un test diagnostique n'est
pas un diagnostic. Avant l'obtention du résultat du test, le
praticien s'est forgé une opinion sur la probabilité du
diagnostic — la probabilité pré-test —, basée sur
les données anamnestiques et cliniques et certains examens
complémentaires. Le test modifie — c'est son rôle — la probabilité
du diagnostic, aboutissant à une probabilité post-test (qui peut
être supérieure ou inférieure à la probabilité pré-test).
Finalement, un test sera d'autant plus utile pour le clinicien que
la probabilité post-test sera différente de la probabilité
pré-test, ce qui peut aussi s'exprimer par un rapport de
vraisemblance d'autant plus éloigné de 1. Le nomogramme de Fagan
permet de visualiser l'impact du rapport de vraisemblance sur la
probabilité diagnostique (Figure 2).
En prenant l'exemple des méningites aiguës, nous verrons que les
données de la littérature ne décrivent pas avec une précision
suffisante ces propriétés diagnostiques pour la CRP et la PCT chez
les patients infectés.
L'exemple de la méningite
La prise en charge d'un patient suspect de méningite commence
par la réalisation d'une ponction lombaire, qui confirme le
diagnostic en montrant la présence d'une réaction leucocytaire dans
le liquide céphalo-rachidien. Se pose alors la question de
l'origine bactérienne ou virale de la méningite, c'est-à-dire du
choix entre l'instauration immédiate d'un traitement
anti-infectieux et la simple surveillance.
Données initiales : la probabilité pré-test
Plusieurs éléments entrent en compte dans le diagnostic
différentiel entre méningite virale (MV) et méningite bactérienne
(MB) :
– l'existence d'une antibiothérapie antérieure ou d'une
immunodépression sous-jacente ;
– une anomalie de l'examen neurologique (signe neurologique de
localisation ou trouble des fonctions supérieures), un purpura, une
défaillance cardio-vasculaire ou respiratoire ;
– dans le LCR, la proportion de PNN, le chiffre absolu des PNN,
le taux de glucose, le rapport glucose LCR / sang, le taux de
protides, le taux de lactates.
Divers travaux ont cherché à déterminer par analyse multivariée les
facteurs prédictifs indépendants de la nature bactérienne d'une
méningite. Citons en particulier le travail de Spanos et
al., qui construit un modèle tenant compte de l'âge du patient,
du mois de survenue de la méningite (l'été correspondant au pic de
fréquence des méningites virales), le rapport glycorachie/glycémie
et le taux de PNN dans le LCR [9]. Un autre modèle, établi par Hoen
et al., met en évidence un ensemble différent de
4 facteurs prédictifs indépendants de méningite bactérienne,
comprenant les leucocytes et du glucose sanguins, et des PNN et des
protéines du LCR [10, 11]. La CRP et la PCT n'ont pas été incluses
dans les variables testées par ces deux auteurs.
Apport des dosages de la CRP et de la PCT
L'utilisation de la CRP et de la PCT chez les patients
présentant une méningite repose sur l'hypothèse qu'une valeur
élevée témoigne de la nature bactérienne de la méningite, avec pour
corollaire qu'une valeur basse résulte d'une méningite virale. Le
mauvais pronostic d'une méningite bactérienne non traitée impose
donc un test hautement sensible, aidant à ne pas méconnaître de
méningites bactériennes. Par ailleurs, puisqu'il est souhaitable de
ne pas traiter par antibiotiques les méningites virales, les tests
envisagés doivent avoir une bonne spécificité. Comme on l'a vu plus
haut, cette double exigence de sensibilité et de spécificité
nécessite la détermination de la valeur-seuil du test correspondant
au meilleur compromis entre sensibilité et spécificité, et qui
n'est pas nécessairement le seuil de détection du laboratoire.
Dosage de la CRP
De nombreuses études ont été consacrées au dosage de la CRP,
aussi bien dans le sérum que dans le LCR. Nous ne nous
intéresserons qu'au dosage de la CRP sérique. Selon les études, la
sensibilité de la CRP varie de 69 % à 99 % et la
spécificité de 28 % à 99 %, pour une valeur-seuil allant
de 8 à 100 mg/L [12].
Dans deux travaux français récents, les valeurs de CRP chez les
patients atteints de MB et de MV se chevauchent, entre 28 et
48 mg/L chez l'enfant, et entre 18 et 122 mg/l chez
l'adulte [13, 14]. Chez l'adulte, la valeur-seuil optimale est de
40 mg/L, avec une sensibilité et une spécificité respectives
de 84 % et 90 % [14].
De plus, à notre connaissance, aucune étude n'a cherché à
montrer que la CRP était un facteur prédictif de méningite
bactérienne, indépendant des marqueurs classiques [12]. Citons
néanmoins une étude pédiatrique qui conclut à l'identité des
performances de la CRP et du score de Hoen basé sur
4 marqueurs biologiques simples du sang et du LCR [15].
Une autre utilisation de la CRP a été récemment proposée par une
équipe pédiatrique hollandaise, qui mesure la CRP non pas pour
interpréter les résultats de la ponction lombaire, mais pour
détecter les patients ne nécessitant pas cet examen [16]. Après
recherche par analyse multivariée des facteurs prédictifs
indépendants de méningite bactérienne, les auteurs suggèrent que la
combinaison de certains signes cliniques et de la CRP permet de
sélectionner parmi les enfants présentant des signes méningés, ceux
chez qui la probabilité de méningite bactérienne est si faible que
la réalisation d'une ponction lombaire est inutile. Le modèle,
dérivé sur une population de 286 cas, a été validé par la même
équipe sur 74 enfants. Le gain apporté par le dosage de la CRP
par rapport à l'examen clinique n'est cependant pas précisé. Cette
approche, visant à ne pas faire de ponction lombaire aux enfants
ayant une très forte probabilité de méningite virale, est pour le
moins novatrice et nécessite d'être validée par d'autres
équipes.
Dosage de la PCT
Plusieurs travaux ont récemment illustré l'intérêt potentiel de
la PCT pour distinguer les méningites bactériennes des méningites
virales.
Chez l'enfant
Gendrel et al. ont publié une série de 74 cas
consécutifs de méningites hospitalisés dans un service parisien de
pédiatrie générale sur une période de 4 ans
(23 méningites bactériennes et 51 MV). Le taux de PCT
sérique était de 0,32 ng/ml dans le groupe des méningites
virales (extrêmes, de 0 à 1,7) contre 60,9 ng/ml (extrêmes, de
4,8 à 335) dans le groupe des méningites bactériennes, sans
chevauchement entre les 2 populations de patients [16]. Un
taux discriminant de 2 ng/ml était ainsi proposé par les
auteurs. Les patients de moins d'un mois et ceux ayant reçu des
antibiotiques dans les 48 heures précédentes étaient exclus de
cette étude.
La même équipe a décrit l'utilisation prospective d'une
stratégie de prise en charge des méningites incluant le dosage de
la PCT, en utilisant un seuil décisionnel de 0,5 ng/ml, au
cours d'une épidémie de méningite entérovirale [17]. Aucun cas de
méningite bactérienne n'était négligé. La durée moyenne
d'hospitalisation était diminuée de moitié par rapport à une
précédente épidémie au cours de laquelle la PCT n'était pas
utilisée (2,06 vs 4,47 jours).
Chez l'adulte
Viallon et al. ont rapporté les résultats d'une étude
portant sur 179 cas consécutifs de méningite vus dans un
service d'urgence (32 MB et 90 MV) [14]. La PCT était en
moyenne de 10,03 ng/ml dans le groupe MB (extrêmes
0,93 – 104) et de 0,08 ng/ml dans le groupe MV
(extrêmes 0,07 – 0,15), sans zone de chevauchement entre
les deux types de méningite. Dans cette population de patients,
dont ont été exclus les patients ayant reçu des antibiotiques dans
les 48 heures précédentes ou présentant un autre foyer
infectieux, le seuil de discrimination proposé pour la PCT est de
0,93 ng/ml.
Malheureusement, les travaux publiés par la suite n'ont pas
confirmé l'impression très favorable donnée par les travaux
français.
Hoffmann rapporte une série de 12 cas de méningite
bactérienne de l'adulte, comprenant 3 cas
post-neurochirurgicaux [18]. Trois patients sur 12 ont une PCT
inférieure à 0,5 ng/ml, ce qui confère à ce test une
sensibilité de 75 %.
D'autres travaux ont échoué à déterminer un seuil de PCT sérique
discriminant les MB et MV. Schwarz et al. publient une série
de 30 cas adultes de méningite, dont 16 cas de méningite
bactérienne (11 cas bactériologiquement prouvés) et
14 cas de méningite virale [19]. Les taux de PCT des deux
groupes sont significativement différents, mais se chevauchent
entre 0,16 et 0,29 ng/ml. Le seuil de 0,5 ng/ml
correspond à une sensibilité de 69 % et à une spécificité de
100 %. Enfin, Shimenati et al. ne trouvent pas de
différence significative entre les taux moyens de PCT chez les
patients présentant une MB (7 cas) et une MV (20 cas),
contrairement à ce qu'ils observent avec la CRP [20].
Discussion
Les données actuellement disponibles dans la littérature sur
l'usage de la PCT en cas de méningite laissent de nombreuses
incertitudes, fort semblables à celles qui ont entaché l'aura de la
CRP, qui ne s'est finalement pas imposée dans la prise en charge
des méningites [12, 21, 22]. Par souci d'actualité, la discussion
de la valeur diagnostique des marqueurs de sepsis au cours des
méningites sera centrée sur la PCT, mais elle portera en réalité
sur les mêmes problèmes que ceux qui ont été rencontrés avec la
CRP.
Existe-t-il une valeur-seuil de PCT distinguant parfaitement les
MB des MV, avec une sensibilité et une spécificité de 100 %
comme mesurées dans les premières études ? Ou devra-t-on
déterminer, comme pour la plupart des autres tests diagnostiques,
un seuil décisionnel (cut-off point) correspondant au
meilleur compromis entre sensibilité et spécificité ? Cette
dernière question en appelle une autre : comment définir la
valeur-seuil de PCT ? On serait tenté d'utiliser un seuil
« universel » de positivité, par exemple celui de
0,5 ng/ml. Or le seuil dépend probablement de l'âge du
patient. Ainsi, pour les méningites virales, la valeur proposée
chez l'enfant est de 2 ng/ml, alors qu'elle est de
0,93 ng/ml chez l'adulte [13, 14]. De même, la valeur-seuil
dépend manifestement de la pathologie considérée. Ainsi, Lorrot
et al., considérant tous les enfants présentant une fièvre ≥
38,5 °C, quel que soit le foyer infectieux, ont retenu un
seuil de 1 ng/ml pour les infections bactériennes, avec pour
les infections bactériennes non invasives une sensibilité de
69 % [23]. Ces discordances imposent donc de mesurer les
performances de la PCT pathologie par pathologie, et de déterminer
par courbe ROC la valeur-seuil optimale offrant le meilleur
compromis sensibilité-spécificité, et de connaître
approximativement les rapports de vraisemblance positifs ou
négatifs pour les valeurs supérieures ou inférieures à la
valeur-seuil.
Qu'apporte réellement le dosage de la PCT au diagnostic ?
Autrement dit, modifie-t-il vraiment la probabilité pré-test de
diagnostic, qui tient compte de l'examen clinique, de la chimie, de
la cytologie et de l'examen direct du LCR ? Par extension,
existe-t-il des sous-groupes de patients pour lesquels la PCT a une
utilité diagnostique, et des sous-groupes chez qui elle est peu ou
pas rentable ? Par exemple, il est évident que la dosage de la
PCT n'a pas d'intérêt chez les patients dont l'examen direct du LCR
montre des bactéries. Comme pour la CRP, les études jusqu'ici
publiées sur la PCT n'ont pas cherché à montrer que ce dosage était
un facteur prédictif indépendant de la nature bactérienne de la
méningite. Des analyses multivariées prenant en compte les facteurs
prédictifs classiques et la PCT sont donc nécessaires avant
d'envisager son utilisation en pratique clinique.
L'étape suivante de la démonstration de l'intérêt du dosage de
PCT consistera à inclure ces dosages dans une stratégie globale de
prise en charge d'une méningite, codifiant la recherche et
l'interprétation des signes anamnestiques, cliniques et biologiques
(dont la PCT ne sera donc qu'un élément), et devant aboutir à une
décision thérapeutique (antibiothérapie ou abstention) ou à une
décision d'orientation (hospitalisation ou retour à domicile). Une
telle stratégie devra être évaluée prospectivement, en termes
d'efficacité et idéalement de coût des soins, comme cela a été fait
pour les D-dimères dans le diagnostic de l'embolie pulmonaire [24,
25].
Le débat sur l'utilisation des marqueurs du sepsis en cas de
méningite n'est donc pas clos, tant pour la PCT, qu'on ne peut pas
encore recommander d'utiliser en pratique clinique, que pour la
CRP, dont il n'est pas encore exclu qu'elle puisse être utile si
elle est interprétée en conjonction avec d'autres signes, dans le
cadre d'une stratégie diagnostique globale. Dans tous les cas, des
travaux complémentaires, centrés sur l'impact réel de ces
paramètres sur la décision médicale, s'avèrent indispensables.
C'est sur les populations de patients présentant un réel problème
diagnostique pré-test que doivent porter ces travaux. Comme souvent
en médecine, le risque est grand de voir se développer des
habitudes de démarches diagnostiques non validées, faute de
disposer de travaux méthodologiquement corrects. La détermination
initiale de la sensibilité et de la spécificité d'un test devrait
se faire à l'aide d'une population témoin bien décrite, ce qui est
rarement le cas, puis les valeurs prédictives devraient être
calculées par des études faites en situation réelle, avec
détermination d'un seuil décisionnel par pathologie. Enfin la place
du test devrait être intégrée dans la démarche diagnostique globale
(quelle amélioration de la probabilité pré-test ?), avant
d'être utilisé en routine.
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