Author(s) : Anne Barlier, Alain Enjalbert, Laboratoire ICNE, UMR 6544 CNRS, Université de la Méditerranée, Institut Jean-Roche, Faculté de médecine Nord, bd Pierre-Dramard, 13916 Marseille cedex 20, France..
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Figure 1.Établissement de l'empreinte et propagation
durant la gamétogénèse et le développement
embryonnaire (d'après Falls et al. [1]).
L'allèle paternel (ligne pointillée) est soumis à
empreinte et l'allèle maternel (ligne continue) est exprimé.
La marque d'empreinte (carré bleu) représente une méthylation
parentale-spécifique établie durant la gamétogenèse.
A : les génomes maternel et paternel ont un schéma
d'empreinte différent qui est toujours présent après
la fertilisation. B : la marque d'empreinte et la lecture de l'empreinte
sont maintenues dans les cellules somatiques durant leur division. C
: l'empreinte parentale spécifique est effacée dans
les cellules germinales primordiales. D : une marque d'empreinte
appropriée est rétablie à la génération
suivante.
Figure 2.Événements
moléculaires sur le chromosome 15q11-q13 à l'origine des syndromes
de Willi-Prader (PWS) et d'Angelman (AS) (d'après Nicholls et
al. [13]) Pour 70 % des patients, il s'agit d'une délétion
sur le chromosome, paternel (P en noir) pour le PWS et maternel (M en gris)
pour le AS. Une disomie uniparentale (UPD), maternelle est responsable de
25 % des PWS et paternelle de 2 % des AS. Une mutation sur un gène
au niveau du chromosome maternel est présente dans 20 % des AS. Enfin
une mutation du centre d'empreinte sur le chromosome paternel peut entraîner
un épigénotype maternel P (M) et a été retrouvé
dans quelques cas de PWS. À l'inverse, une mutation du centre d'empreinte
sur le chromosome maternel peut entraîner un épigénotype
paternel M (P) et a été retrouvé dans quelques cas
d'AS.
Figure 3.Empreinte parentale au
cours de la tumorigenèse (d'après [1]). A :
à cause de l'empreinte génomique (Tx), seul un
des allèles d'un gène suppresseur de tumeur (T) est exprimé.
La perte d'hétérozygotie (LOH) ou bien une mutation inactivatrice
de l'allèle exprimé (TM) aboutit à une perte
fonctionnelle du gène suppresseur de tumeur. B : à
cause de l'empreinte génomique (Px), seul un des allèles
d'un protooncogène (P) est exprimé. La perte d'empreinte (LOI)
ou une disomie uniparentale (UDP) aboutit à une expression biallélique
du protooncogène.
Figure 4.Empreinte des gènes IGF-2 et H19 : un exemple
de fonctionnement d'un insulateur (d'après [21]). Le gène
H19 est exprimé uniquement par le chromosome maternel. Le gène
IGF-2 est exprimé uniquement par le chromosome paternel (les flèches
horizontales indiquent les promoteurs actifs). Les 2 gènes partagent
les mêmes enhancers (E) situés en aval de H19. Le
centre d'empreinte (DMR), situé en amont de H19, fonctionne comme
un insulateur. La méthylation sur le chromosome paternel (petits
cercles bleu foncé) empêche d'une part la transcription de
H19 sur ce chromosome et d'autre part la fixation de la protéine
CTCF. L'absence de fixation de CTCF permet aux enhancers en aval
de H19 d'entrer en contact avec le promoteur d'IGF-2 et d'induire sa transcription.
À l'inverse, sur le chromosome maternel, la DMR n'est pas méthylée
(petits cercles bleu ciel) permettant la transcription de H19 et la liaison
de CTCF. Cette protéine liée à l'ADN empêche
le promoteur de l'IGF-2 d'interagir avec les enhancers en amont
d'H19 résultant en l'extinction de la transcription d'IGF-2 sur
ce chromosome.
Figure 5.Transduction
du signal impliquant la sous-unité alphas des protéines dans
la cellule somatotrope. Impact de l'oncogène gsp (d'après
[44]). A : physiologiquement le récepteur de la GHRH
(growth hormone releasing hormone), stimulé par son ligand
active la sous-unité alphas des protéines G permettant un
échange GDP (guanosine diphosphate) en GTP (guanosine triphosphate).
La sous-unité alpha liée au GTP stimule alors l'adénylate
cyclase (AC). Le retour à l'état basal de la sous-unité
alphas se fait grâce à l'activité GTPasique de la molécule
qui permet l'hydrolyse du GTP en GDP. B : en cas de mutation activatrice,
la sous-unité alphas perd son activité GTPasique et reste
en permanence sous sa forme active, entraînant une augmentation de
l'activité de l'adénylate cyclase, l'augmentation du taux
d'AMPc intracellulaire et, en conséquence, de la prolifération
cellulaire et de la sécrétion de GH, observées dans
les adénomes somatotropes.
Figure 6.Empreinte
génomique du gène GNAS1 (d'après [35]). Ce gène
possède plusieurs transcrits soumis à empreinte ; 3 transcrits
Gsalpha, XLalphas et NESP55 codent pour des protéines. Ils possèdent
un premier exon (rectangle blanc) qui leur est spécifique venant
s'épisser sur l'exon 2. Un quatrième transcrit ne code pour
aucune protéine. Il démarre au niveau de l'exon 1A et s'épisse
lui aussi au niveau de l'exon 2. Les exons 2 à 13 sont communs à
ces 4 transcrits. Enfin un ARN antisens (flèche ondulée) commence
en amont de XLalphas et traverse l'exon NESP55. Ces 5 isoformes du gène
sont soumises à empreinte (les flèches horizontales indiquent
les promoteurs actifs). La flèche en pointillé sur le chromosome
paternel indique que ce promoteur n'est pas actif dans certains tissus.
NESP55 est soumis à une empreinte paternelle, son promoteur paternel
est méthylé (petits cercles bleu foncé), à l'opposé,
XLalphas est exprimé uniquement à partir de l'allèle
paternel, son promoteur paternel n'est pas méthylé (petits
cercles bleu ciel), et l'ARN antisens est exprimé lui aussi à
partir de l'allèle paternel. Le promoteur de Gsalpha n'est méthylé
ni sur le chromosome maternel ni sur le chromosome paternel. Enfin, la partie
en amont de l'exon 1A est méthylée sur le chromosome maternel.
Cette région correspondrait au centre d'empreinte (DMR). Pour expliquer
l'empreinte paternelle de Gsalpha dans certains tissus, une des hypothèses
serait qu'une protéine (ovale grisé), spécifique de
ces tissus, viendrait se fixer sur l'allèle non méthylé
paternel en amont de l'exon 1A et empêcherait le contact entre un
enhancer (E) situé plus en amont et le promoteur de Gsalpha.
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