Traitement du syndrome de sécrétion inappropriée d'ADH

ARTICLE

Marqueurs biologiques du SIADH

En général, la mesure de l'osmolalité sérique n'est pas nécessaire, pour peu qu'il n'y ait pas d'hyperglycémie. Nous ne discuterons pas du traitement des hyponatrémies non hypotoniques [8].

Certains éléments de biologie sérique permettent d'orienter le diagnostic. Lorsqu'il existe une tendance à l'hypovolémie, il est classique de voir les taux d'urée et d'acide urique augmenter dans le sang. Nous savons que la réabsorption tubulaire des électrolytes, de l'urée et de l'acide urique est influencée par le volume sanguin « efficace ». On peut aisément apprécier la réabsorption tubulaire d'une substance par la mesure de sa fraction d'excrétion filtrée. Ceci est aisé à obtenir, il suffit de mesurer la créatinine dans le sang et sur un échantillon d'urine, et de mesurer également la même substance dans le sang et sur l'échantillon d'urine concomitant (FE.x % = Ux/Px x PCr/ UCr x 100). Les patients présentant une déplétion sodée auront en général une clairance de l'urée et de l'acide urique qui, proportionnellement, aura baissé plus que la clairance de la créatinine, de sorte que leur fraction d'excrétion respective sera abaissée (FE urée < 55 % et FE acide urique < 12 ou 16 % chez les personnes âgées). Cette diminution de la clairance de l'urée et de l'acide urique reflète l'augmentation de la réabsorption tubulaire suite à cette baisse du volume effectif. Il n'est toutefois pas rare d'avoir des patients présentant une hyponatrémie de déplétion et qui ont également des taux d'urée et d'acide urique normaux ou bas (troubles de synthèses). Les fractions d'excrétion d'urée et d'acide urique seront basses chez ces patients. Lorsque la perte en solutés est d'origine extrarénale (perte digestive, transpiration abondante), ces pertes sont hypotoniques et devraient conduire à une hypernatrémie. Toutefois, les patients compensent souvent cette perte en solutés par la prise de solutions hypotoniques , voire d'eau pure, et ceci conduira éventuellement à une hyponatrémie. Si, par exemple, un patient perd 2 l d'une solution demi-isotonique, il devra retenir 4 l d'eau pure pour normaliser son liquide extracellulaire, mais ceci induira une hyponatrémie modérée (si nous supposons un sujet présentant un volume d'eau total de 40 l, la perte de 2 l d'une solution à 0,45 % NaCl donnera une légère augmentation de l'osmolalité (40 x 290) - 300 = 11 300/38 = 297,4 mOsm/kg d'eau, et la rétention de 4 l d'eau abaissera l'osmolalité de 297,4 x 38/42 = 269 mOsm/kg d'eau). On comprend que, si la prise d'eau est importante, les signes de déplétion du volume extracellulaire peuvent manquer et que les paramètres cliniques d'azotémie pré-rénale peuvent également manquer. Un marqueur biologique très typique du SIADH est l'abaissement de l'uricémie qui est en général < 4 mg/dl. Les taux d'urée sanguins, en revanche, peuvent parfois être normaux si les natriuries sont abondantes [9].

La présence d'une hypokaliémie doit faire rechercher une prise diurétique, et la présence d'une hyperkaliémie doit faire exclure une maladie d'Addison.

Lorsqu'un patient est suspect de présenter un SIADH, le clinicien doit toujours écarter un hypocorticisme et une hypothyroïdie. Dans le SIADH, la rétention d'eau entraîne une dilution du sodium et du chlore dans la même proportion. La kaliémie, en revanche, ne baisse pas et le bicarbonate sanguin reste typiquement normal. Ceci implique un abaissement du trou anionique supérieur au simple effet de la dilution [10]. En revanche, lorsque le bicarbonate sanguin est bas (en général entre 15 et 21 mmol/l), il faut penser à la présence d'un hypocorticisme hypophysaire. Celui-ci a une biologie de SIADH typique mais présente très souvent un bicarbonate bas par alcalose respiratoire [11]. Le traitement de ces patients est bien sûr l'administration de cortisone qui en général normalisera la natrémie en quelques jours.

Traitement spécifique des états d'antidiurèse inappropriée (tableau 2)

Il faut rappeler que la plupart des syndromes de sécrétion inappropriée d'ADH sont transitoires et ne durent que quelques jours à quelques semaines (cf. pneumonie, méningite, tuberculose, etc.). Beaucoup de SIADH sont dus à des médicaments dont l'arrêt n'est pas toujours facile. La restriction hydrique est la pierre angulaire du traitement. En milieu hospitalier, beaucoup d'hyponatrémies apparaissent suite aux apports hydriques excessifs (perfusion en postopératoire, etc.). Le tableau 2 résume les différents traitements possibles. La restriction hydrique reste le traitement le plus simple (en général < 1,2 l/24 h). Toutefois, pour les patients présentant des SIADH de longue durée, des épisodes d'hyponatrémie sont fréquents car il est socialement difficile de maintenir une restriction hydrique. Pour les patients capables de suivre une restriction hydrique, il est important de leur apprendre à se peser tous les matins. Une prise de poids d'1 kg entre deux pesées successives de 24 h reflète en général une non-observance de la restriction hydrique ainsi que le risque de développer une hyponatrémie. Cette mesure quotidienne du poids permet au patient d'accroître sa restriction hydrique le jour suivant afin de revenir à son poids habituel. Une prise de poids d'1 kg s'accompagnera en général d'une baisse de la natrémie de l'ordre de 4 à 5 mEq/l. Il faut rappeler que, dans le SIADH, le volume des urines dépend de l'apport en solutés. Aussi, il est important de conseiller au patient de manger suffisamment de protéines (apport en urée) et de bien saler ses aliments (voir plus loin).

Rappelons ici que près d'un tiers des patients ayant un SIADH ont des reset osmostats, ce type de SIADH ne nécessitant en général pas de traitement si du moins le reset n'est pas trop déplacé. Une hyponatrémie chronique autour de 128 ne nécessite en général pas de traitement (sauf peut-être chez les patients épileptiques). Dans le reset osmostat, une fois que la natrémie baisse suffisamment, la sécrétion d'ADH s'arrête et le patient est capable d'émettre des urines hypotoniques abondantes. En revanche, lorsqu'on essaie de normaliser sa natrémie, il va augmenter sa sécrétion d'ADH et également stimuler sa soif. Ces patients sont difficiles à traiter.

La plupart des SIADH ne sont pas dues à une sécrétion paranéoplasique d'ADH par une tumeur mais sont liées à une hypersécrétion hypothalamo-hypophysaire. La diphénylhydantoïne (DPH) a parfois été utilisée comme frénateur de la sécrétion centrale d'ADH. Deux observations cliniques ont montré une efficacité de la DPH dans le traitement de patients présentant un SIADH secondaire à une fracture de la base du crâne. La grande majorité des patients présentant des SIADH d'origine neurologique ne sont toutefois pas contrôlés par la diphénylhydantoïne [12]. La DPH a également été suggérée comme adjuvant à l'hyponatrémie induite par la carbamazépine.

Chez l'animal, on a également pu montrer l'efficacité de la Niravoline (un agoniste des récepteurs kappa opioïdes) ; chez l'homme, son développement a dû être arrêté suite au risque de dépression respiratoire [13].

Médicaments antagonisant l'effet de l'ADH sur le tube collecteur

Le lithium et la déméclocycline (DMC) sont connus comme pouvant induire des diabètes insipides néphrogéniques. La DMC donne moins d'effets secondaires que le lithium [14]. Son action rénale peut ne pas apparaître avant plusieurs semaines. Ces effets toxiques sont avant tout rénaux, ils peuvent également être associés à une photosensibilité et, chez les patients présentant une néoplasie, son effet anti-anabolisant n'est probablement pas une bonne chose. Certains patients ont également rapidement une intolérance digestive. La DMC, un antibiotique du groupe des tétracyclines, interfère avec la génération et l'action de l'AMP cyclique, le médiateur intracellulaire de l'ADH. Cette molécule est actuellement rarement utilisée, étant donné l'existence d'alternatives thérapeutiques moins toxiques (urée, furosémide).

Il existe toute une série d'antagonistes non peptidiques spécifiques du récepteur V₂ à l'étude. Le tableau 2 reprend les quatre molécules actuellement en développement. Beaucoup de ces nouvelles molécules sont dans des phases II. Les données préliminaires montrent qu'elles sont toutes efficaces et qu'il n'y a pas de réel problème d'échappement à leur action. Ces antagonistes sont en général pris en une ou deux prises et induisent une polyurie hypotonique pendant quelques heures. Certaines de ces molécules pourront s'administrer en intraveineux.

En ce qui concerne leur utilisation dans le traitement des hyponatrémies sévères (< 115 mEq/l), ils présentent un réel risque de correction trop rapide (voir plus loin). Certains antagonistes non peptidiques en développement ont également une activité contre le récepteur V₁ vasculaire, en plus de leur effet sur le récepteur V₂. Les premiers essais cliniques sont très prometteurs et montrent une excellente tolérance clinique [15]. Des médicaments agissant sur l'aquaporine 2 sont également à l'étude.

Traitement à l'urée

Comme mentionné au début de l'exposé, l'excrétion rénale des solutés peut influencer le volume des urines. Il est bien connu que, dans le diabète insipide (central on néphrogénique), le volume des urines dépend de la charge osmotique excrétée par le rein. Les régimes pauvres en sels et en protéines peuvent diminuer le volume urinaire de ces patients. À l'opposé, lorsque la concentration des urines est chroniquement fixée par des taux excessifs d'ADH, on peut augmenter la charge en solutés afin d'augmenter l'excrétion d'eau. Prenons l'exemple d'une personne âgée qui éliminerait 500 mOsm dans ses urines de 24 h. Si son osmolalité urinaire est fixée à 500 mOsm/kg H₂O, elle aura un volume urinaire d'1 l et on peut estimer qu'elle pourra boire plus ou moins 1 l d'eau par jour (en estimant que l'eau des aliments solides et la production d'eau d'endogènes balancent les pertes insensibles). Si on ajoute 30 g d'urée au régime alimentaire de cette patiente, cette charge en urée sera en général éliminée dans les urines en près de 24 h [23]. Trente grammes d'urée correspondent à 500 mOsm, de sorte que la patiente pourra boire près de 2 l d'eau par jour. On peut aisément calculer la dose d'urée nécessaire, pour peu que la concentration des urines soit fixée et ne varie pas au cours du temps. La plupart des patients tolèrent très bien l'urée per os. Celle-ci est en général prescrite sous forme de sachets dosés à 30 g (ou 0,5 g/kg/j). Elle est diluée dans 100 à 150 ml d'eau couplée à un antacide (Maalox^® par exemple). Certains patients y adjoignent un sirop d'orange pour améliorer le goût. Il est important que la prise d'urée ait lieu au milieu du repas ou en post-prandial (afin d'éviter une intolérance digestive). Afin d'éliminer l'excès d'eau, les patients suivent une restriction hydrique les 2-3 premiers jours du traitement. Lorsqu'on utilise de hautes doses d'urée (par exemple 90 g/j), certains patients développent une diarrhée modérée [24]. L'utilisation de l'urée est particulièrement utile dans les unités de soins intensifs [25]. Les perfusions abondantes pour administrer des antibiotiques, etc. induisent souvent des hyponatrémies. L'adjonction d'urée dans les gavages ou éventuellement administrée par sonde gastrique ou même en intraveineux, facilite grandement le suivi de ces patients. Il est également intéressant de noter que la normalisation de la natrémie ne se fait pas simplement par un effet de diurèse osmotique mais également par l'induction d'une rétention sodée [25]. Nous avons l'expérience de la prise d'urée pendant de nombreuses années chez certains patients sans avoir observé d'effets secondaires et avec un contrôle efficace de la natrémie [15, 26]. Ici aussi, les apports hydriques ne pourront pas être totalement libres. Le monitoring du poids corporel du patient lui permet de moduler ses apports hydriques.

Pour certains SIADH peu sévères, des suppléments de l'ordre de 15 g/j d'urée peuvent suffire. Pour les patients ne supportant pas l'urée sur l'estomac (± 20 % dans notre expérience), nous les traitons par des diurétiques de l'anse ascendante (voir point suivant).

Diurétiques de l'anse ascendante

Par analogie avec le traitement comportant NaCl hypertonique, furosémide administré dans le traitement des hyponatrémies sévères symptomatiques [27], on peut traiter les SIADH chroniques par les diurétiques de l'anse ascendante [28]. Le principe en est simple. La prise de furosémide va induire une diurèse abondante (± 1 l) riche en électrolytes pendant 4 à 6 h. Ces urines seront plus ou moins isotoniques avec le plasma. Si la perte en électrolytes induite par le furosémide est compensée par des apports suffisants, le bilan hydrique aura été négativé d'1 l. La plupart des patients sont bien contrôlés par une association comportant 40 mg de furosémide, 3 g de NaCl et un épargnant potassique (Triamtérène, Amiloride) pour éviter une perte de potassium [29]. Pour certains patients fort sensibles, 20 mg de furosémide peuvent suffire à négativer le bilan hydrique. Ce traitement peut également être administré pendant de nombreuses années sans difficulté [15]. Il nécessite toutefois une compréhension du principe thérapeutique par le patient. Celui qui a des apports en sel spontanés suffisants ne doit pas recevoir de supplément sous forme de tablettes de NaCl. Celles-ci sont parfois mal tolérées sur le plan digestif (à prendre en post-prandial).

En général, lorsque la filtration glomérulaire n'est pas très élevée (40 à 60 ml/min) et que les urines ne sont pas trop concentrées (± 500 mOsm/kg d'eau), nous préférons donner de l'urée (situation fréquente chez les personnes âgées). Les patients qui ont une filtration glomérulaire et une concentration urinaire élevées (par exemple 900 mOsm/kg d'eau) seront plus faciles à traiter avec un diurétique de l'anse. En effet, dans cette deuxième situation, la dose d'urée à administrer risque d'être indigeste [29]. L'arrivée proche des antagonistes des récepteurs V₂ va probablement simplifier grandement le traitement de ces patients. Chez les patients qui présentent un certain degré de potomanie associé à des osmolalités urinaires relativement basses (± 300 mOsm/kg), on peut s'attendre à un meilleur effet de l'urée par rapport aux anti-V₂ [15] (données personnelles).

Commentaires concernant les complications neurologiques liées aux hyponatrémies sévères et à leurs traitements

Une hyponatrémie aiguë (se développant en moins de 48 h) et symptomatique implique un traitement rapide. Ce tableau est malheureusement trop souvent observé en postopératoire suite à des perfusions inadéquates. Les femmes préménopausées semblent plus sujettes à faire des complications neurologiques graves [30]. Le cerveau n'ayant pas eu le temps de s'adapter à l'hypotonicité présente un œdème diffus et il y a risque d'engagement cérébral. Des céphalées, des nausées précèdent fréquemment des crises d'épilepsie qui sont rapidement suivies d'un arrêt respiratoire [31]. Parfois les patients après intubation et correction rapide de la natrémie voient leur état transitoirement s'améliorer avant de se redégrader et d'être le plus souvent institutionnalisé à vie dans un état végétatif [31].

Cette symptomatologie en deux temps ressemble à ce qui est rapporté dans l'intoxication au CO, les noyades ou dans les arrêts cardiaques transitoires.

Pour comprendre l'attitude thérapeutique la plus adéquate en présence d'une hyponatrémie, un bref rappel de la physiopathologie est nécessaire. Lorsque la tonicité sanguine s'abaisse, le cerveau voit rapidement diminuer son contenu en électrolytes du liquide interstitiel (Na et chlore en quelques minutes), puis progressivement le potassium et les osmolites organiques (du milieu intracellulaire) tels que les acides aminés (glutamine, glutamate, taurine), le myo-inositol, la créatine, etc., vont diminuer [32]. Ceci permet d'éviter un œdème cérébral excessif. En effet, l'expansion du cerveau ne peut dépasser 8 à 10 %, en raison de la rigidité de la boîte crânienne. Au-delà de ces valeurs, il y aura engagement cérébral.

Chez le rat, après 24 h d'hyponatrémie, la perte de solutés intracellulaires est telle que l'œdème cérébral a quasiment disparu. Si la vitesse de descente du sodium est trop rapide (pour certains, chez l'homme ce serait une valeur > 0,5 mEq/l/h), le cerveau n'a pas le temps de s'adapter et il y a un risque d'œdème cérébral sévère. En revanche, lorsque l'hyponatrémie est chronique (> 48 à 72 h), sa correction implique pour le cerveau la recaptation des divers solutés perdus lors de la phase d'induction de l'hyponatrémie. Toutefois, la normalisation des solutés intracellulaires et particulièrement des solutés organiques est un processus lent qui peut prendre de 5 à 7 jours [33].

Chez le rat, la correction rapide d'une hyponatrémie chronique s'accompagne d'un dépassement du contenu du cerveau en sodium, en chlore et en eau à la 24^e heure. Ce dépassement est encore plus marqué à la 48^e heure [33].

Cet excès d'électrolytes dans le cerveau est probablement localisé en partie dans les cellules. L'hyperionisation du milieu intracellulaire est mal supportée par la cellule en cas de carence en osmolytes organiques (tel le myo-inositol qui joue un rôle clé dans l'homéostase du milieu intérieur). Si cette hyperionisation dure trop longtemps, il est probable que divers dysfonctionnements enzymatiques vont apparaître et induire les lésions d'ODS [32] (voir plus loin). Une autre hypothèse sur des mécanismes conduisant à l'ODS suggère que ce serait l'ouverture de la barrière hémato-encéphalique et le passage de facteurs neurotoxiques dans le cerveau qui induiraient les lésions d'ODS. Un stress osmotique ouvre difficilement la barrière hémato-encéphalique s'il survient sur une hyponatrémie aiguë, en revanche, la barrière s'ouvre aisément lorsque le stress survient sur une hyponatrémie chronique. Le passage de divers facteurs du complément s'activerait au contact de la myéline [32]. D'autres hypothèses existent encore.

Dans les jours qui vont suivre une correction trop rapide de la natrémie, le patient qui, dans un premier temps, voyait son état neurologique s'améliorer, va à nouveau se dégrader. Dans les formes sévères, il va développer une quadriparésie progressive associée à des troubles de la déglutition, de la parole, et un coma profond peut apparaître. La résonance magnétique montrera une lésion dans le pont (myélinolyse centropontine - CPM) anomalie radiologique visible en général après une dizaine de jours. La CPM dans sa forme la plus classique ressemble au locketing syndrome (thrombose de l'artère basilaire). On préfère le terme d'ODS (osmotic demyelinating syndrome) car les lésions peuvent être extrapontines et s'observer en dehors de « stress » osmotique.

Lorsqu'un patient présente une hyponatrémie sévère (< 120 mEq/l, voir plus loin) et que celle-ci est aiguë (< 48 h), un traitement rapide est nécessaire pour diminuer l'œdème cérébral. En revanche, si le patient est asymptomatique ou paucisymptomatique, le traitement peut avoir des effets délétères. Un patient présentant une hyponatrémie chronique symptomatique associe les risques d'un traitement trop tardif (crise d'épilepsie et arrêt respiratoire) et d'un traitement trop rapide (ODS). La prise en charge de ces patients est plus délicate. Le facteur de risque le plus important lié à la myélinolyse est le dénivelé quotidien du sodium. Par ailleurs, près de 80 % des cas d'ODS rapportés dans la littérature sont associés à une hypokaliémie (souvent induite par les thiazides). La plupart des cas d'ODS observés l'ont été chez des patients présentant une natrémie sérique en dessous de 115 mEq/l. Toutefois chez des patients ayant une malnutrition (éthylisme chronique, cirrhose, grand brûlé), des cas ont été rapportés pour des hyponatrémies nettement moins profondes [32].

Chez le rat présentant une hyponatrémie chronique (< 120 mEq/l), une correction quotidienne < 15 mEq/l/24 h et ce, deux jours de suite, est parfaitement bien supportée par le cerveau, que cette ascension soit faite en 1 h ou en 24 h. Entre 15 et 20 mEq/l/24 h, 6 % des rats présentent des lésions mineures, entre 20 et 25 mEq/l/24 h, 30 % des rats sont lésés et au-dessus de 25 mEq/l/24 h, 100 % des rats sont lésés et présentent des manifestations cliniques (troubles de la marche, ataxie, perte de poids, etc.). Ces limites du dénivelé quotidien établi pour le rat ne peuvent probablement pas être simplement étendues à l'homme.

Deux grandes études rétrospectives montrent l'apparition de cas d'ODS pour des dénivelés compris entre 10 et 12 mEq/l/24 h. D'après ces quelques données, un certain consensus se dégage dans la littérature [8, 32].

Traitement d'une hyponatrémie aiguë

Nous ne développerons pas ce point. Le contexte de survenue d'une hyponatrémie est un élément d'orientation clé dans le diagnostic différentiel entre une hyponatrémie aiguë et chronique.

La cause la plus fréquente est un modèle de SIADH « aigu ». L'hyponatrémie se développe typiquement en postopératoire lorsque des perfusions hypotoniques abondantes sont administrées en présence d'une antidiurèse. Le traitement classique consiste à administrer du NaCl hypertonique avec ou sans furosémide. La normalisation de la natrémie est en général sans danger mais rarement nécessaire.

Traitement d'une hyponatrémie symptomatique chronique (> 48 à 72 h), subaiguë ou de durée indéterminée

La présence de symptômes neurologiques sévères lors d'une hyponatrémie est un argument pour la présence d'un œdème cérébral. Une hyponatrémie acquise hors de l'hôpital est en général chronique (sauf polydipsie et marathonien) ; une hyponatrémie chronique peut avoir une composante aiguë surajoutée.

Une hyponatrémie de durée indéterminée, si elle est symptomatique, doit combiner un traitement qui diminue rapidement l'éventuel œdème cérébral sans exposer le patient au risque de l'ODS. Il faut perfuser une solution de NaCl 3 % à 1 à 2 ml/kg/h durant 2 à 3 heures, arrêter le traitement dès que les symptômes s'amendent et ne pas dépasser un dénivelé quotidien de 10 mEq/l/24 h (tableau 3).

S'il s'agit d'une hyponatrémie de déplétion, on enchaînera par exemple avec une perfusion de sérum physiologique (en général 2 l de NaCl 0,9 %/24 h). Une alternative à l'administration de NaCl 3 % est l'administration orale ou intraveineuse d'urée (0,5 g/kg) à 1 ou 2 reprises, associée à une perfusion de sérum physiologique [8, 25, 32]. Durant la période de correction, il est important de mesurer fréquemment la natrémie (toutes les 1 à 2 h en début de traitement). Si le clinicien observe que la natrémie monte trop vite, il peut arrêter son ascension en administrant de la desmopressine et en modifiant les perfusions (hypotoniques si nécessaire).

En clinique humaine, l'incidence d'ODS post-correction trop rapide n'est pas déterminée. Il est probable que, pour des natrémies chroniques inférieures à 115 mEq/l et des delta quotidiens > 12 à 15 mEq/l/24 h, ils soient de l'ordre de 20 à 30 % [32].

Chez l'animal, le bénéfice de redescendre la natrémie chez les animaux ayant un dénivelé en sel trop important a été clairement démontré et ce, même si les symptômes neurologiques existent depuis quelques heures [34]. En clinique humaine, deux observations ont été publiées [35, 36]. De même, chez l'animal, la correction rapide de la natrémie par l'utilisation d'urée montre un effet protecteur contre l'ODS par rapport à d'autres traitements [32]. Le climat urémique semble permettre au cerveau de réaccumuler beaucoup plus vite les osmolytes organiques qu'il a perdus durant la phase d'induction de l'hyponatrémie [37-39]. Des études prospectives devront être faites comparant ces traitements.

L'arrivée imminente des anti-V₂ en clinique humaine devra être prudente lors de leurs utilisations chez des patients présentant des hyponatrémies sévères, situations souvent liées à des SIADH.

CONCLUSION

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