Author(s) : Naïma Zerrouk, Alain Tomas, Dan Benhammou, Jean-Claude Chaumeil.
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Figure 1. Les voies de synthèse déclenchées
par la dégradation de l'acide arachidonique : la cyclooxygénase
est une enzyme bifonctionnelle. La réaction d'oxygénation
(activité dioxygénase) incorpore au niveau de l'acide arachidonique
un atome d'oxygène à l'état moléculaire en
présence d'un hydroperoxide initiateur pour former la PGG2. La
seconde étape est une réaction de peroxidation qui réduit
la PGG2 sous la forme de l'alcool correspondant : la PGF.
Figure 2. Les cyclodextrines
sont des polymères d'oligosacharides cycliques constitués
de plusieurs unités de glycopyranose. Il existe trois différents
types de cyclodextrines constituées de six (alpha-), sept
(beta-) ou huit (gamma-) molécules de glucose liées
entre elles par des liaisons de type alpha 1 --> 6. Elles ont
une forme de cône creux avec une surface externe bordée par
des groupements hydroxyles hydrophiles alors que la surface interne apolaire
limitant la cavité centrale peut accepter idéalement l'inclusion
totale ou partielle des ligands hôtes hydrophobes comme des molécules
peu solubles. (A) Représentation schématique de la
beta-cyclodextrine et de la cavité hydrophobe réceptrice
de la molécule incluse (B) proposition de modèle d'encapsulation
partielle de l'indométacine dans une cyclodextrine (C) modélisation
de l'encapsulation complète de l'aspirine dans la beta-cyclodextrine.
Figure 3. Représentation schématique
des fondements théoriques du développement des inhibiteurs
de la COX-2 dans la thérapeutique anti-inflammatoire. De nombreuses
données expérimentales indiquent que l'activation physiologique
de la COX-1 constitutive (isoforme majoritaire dans le tractus gastro-intestinal)
conduit à la formation des prostaglandines impliquées dans
la cytoprotection du tissu gastrique et la régulation du débit
sanguin mucosal. L'action de nombreux stimuli pro-inflammatoires (cytokines,
facteurs de croissance, LPS) déclenche l'induction de la COX-2 responsable
de l'hyperproduction de prostaglandines au niveau des tissus de l'inflammation
(liquide articulaire, chondrocytes, macrophages).
Figure 4. Coefficients
de sélectivité de différents AINS dans une variété
de modèles expérimentaux. Les coefficients de sélectivité
sont calculés à partir du rapport CI50 COX-1/CI50
COX-2 qui représente le rapport de la concentration de l'AINS nécessaire
pour inhiber 50 % de l'activité enzymatique de la COX-1 sur la concentration
de la même molécule pour inhiber 50 % de l'activité
enzymatique de la COX-2. Les concentrations inhibitrices sont évaluées
in vitro sur différents modèles expérimentaux prédictifs
d'une action sélective sur la COX-1 (cellules endothéliales
aortiques bovines, cellules de la muqueuse gastrique) ou sur la COX-2 (macrophages
ou synoviocytes stimulées par l'interleukine 1).
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