La contraception progestative

ARTICLE

Classification des progestatifs (figure 1)

Trois groupes de progestatifs ont été successivement synthétisés. La progestérone naturelle et ses dérivés avec le groupe particulier de la rétroprogestérone sont des progestomimétiques purs sans effet antigonadotrope, ni contraceptif. Les dérivés de la testostérone (série estrane ou androstane à 19 atomes de carbone), ou progestatifs norstéroïdes, sont les seuls reconnus actuellement comme contraceptifs. Les dérivés de la 17alpha-hydroxyprogestérone ou pregnanes à 21 atomes de carbone et de nouvelles molécules dérivées de la 19-norprogestérone ont une forte activité lutéomimétique et sont également antigonadotropes.

Dérivés de la 19-nortestostérone (19-norT)

Les dérivés de la nortestostérone sont les seuls utilisés dans les pilules contraceptives qui associent à la nortestostérone de l'éthinyl estradiol. La fixation d'un radical éthinyl en C17 et la suppression du groupement méthyl en C19 à la molécule de testostérone, lui confèrent un pouvoir progestatif, une diminution de l'affinité pour le récepteur des androgènes et une résistance à la dégradation hépatique.

La noréthindrone ou noréthistérone fait partie de la première génération de ces composés à 18 atomes de carbone. Le norgestrel a été obtenu par l'adjonction d' un radical éthyl en C13 et appartient aux composés de 2^e génération. Seul l'isomère lévogyre est actif. Tous ces dérivés se transforment au niveau hépatique en noréthistérone, avant d'agir au niveau du récepteur de la progestérone. Ils entraînent une diminution de la sex-hormone-binding globulin (SHBG) plasmatique en raison de leur activité androgénique et anti-estrogène. Trois nouveaux composés dérivés du lévonorgestrel ont été récemment développés, le désogestrel, le gestodène et le norgestimate. Ils ont une activité androgénique réduite et donc moins d'effets métaboliques. Ils ne modifient pas, en particulier, le HDL cholestérol lorsqu'ils sont associés à l'éthinyl estradiol.

La contraception microprogestative continue utilise uniquement ces dérivés norstéroïdes. La contraception progestative discontinue les utilise aussi.

Dérivés de la 17alpha-hydroxyprogestérone

Les dérivés de la 17-OHP sont représentés par l'acétate de chlormadinone (Luteran^®), la médrogestone (Colprone^®), l'acétate de médroxyprogestérone (Farlutal^®) et l'acétate de cyprotérone (Androcur^®). Les prégnanes se lient avec une forte affinité au récepteur de la progestérone et peu aux protéines de transport, SHBG et transcortine. Leur disparition du plasma est rapide et des taux efficaces ne sont maintenus que pendant une dizaine d'heures. Ils n'ont pas d'affinité pour le récepteur de l'estradiol. Au niveau du récepteur des androgènes, ils se comportent comme des androgènes, des anti-androgènes (Androcur^®) ou des synandrogènes (Farlutal^®) [2]. L'Androcur^® (groupement méthyle en C1-C2) possède une activité anti-androgène puissante. Il agit par inhibition compétitive de la liaison de la testostérone à son récepteur. Il est largement stocké dans le tissu adipeux d'où il est libéré progressivement. De plus, son activité progestative est 1 000 fois supérieure à celle de la progestérone. Il est antigonadotrope et son activité contraceptive a été largement démontrée.

Dérivés de la norprogestérone

Ce sont les progestatifs de la dernière génération, issus de la progestérone à laquelle on a retiré le radical méthyl fixé sur le carbone 10. Ils sont tous substitués en 17-alpha. La démegestone (Lutionex^®) est la plus ancienne. Les deux plus récentes sont la promégestone (Surgestone^®) et l'acétate de nomégestrol (Lutenyl^®) qui se différencie des deux précédents par l'existence d'un radical méthyl en position 6 [3]. Ces molécules sont des progestagènes purs en raison de leur liaison exclusive au récepteur de la progestérone.

Progestatifs utilisés en contraception

Seules les molécules dérivées de la 19-nortestostérone ont l'AMM dans cette indication. On croyait en effet que l'action antigonadotrope de ces progestatifs était liée à leur effet androgénique. Ils peuvent être employés en traitement discontinu à fortes doses du fait de leur activité antigonadotrope puissante. Ils peuvent être prescrits à faibles doses de façon continue (microprogestatifs). L'effet antigonadotrope n'est alors que partiel et l'action périphérique progestative prédomine.

Contraception dite microprogestative

Les dérivés de la 19-nortestostérone utilisés à doses faibles sont contraceptifs par leurs effets périphériques : coagulation de la glaire cervicale, modification de l'endomètre et de la perméabilité tubaire.

L'activité antigonadotrope n'est que partielle expliquant la possible survenue de kystes fonctionnels ovariens. Surtout, ils entraînent souvent des signes d'hyperestrogénie au niveau des seins (mastopathie) et des signes d'imprégnation progestative excessive au niveau de l'endomètre (spottings). Ce type de contraception est donc inadapté en périménopause ainsi qu'en cas de pathologie mammaire ou endométriale bénigne car elle tend à aggraver le déséquilibre estroprogestatif. Par ailleurs, malgré l'utilisation de faibles doses, ils entraînent une formule lipidique athérogène avec baisse du HDL cholestérol et élévation du LDL cholestérol.

Les conditions de prescription sont très rigoureuses. L'acétate de noréthistérone (Milligynon^®) à la dose de 0,6 mg, le lévonorgestrel (Microval^®) à la dose de 0,03 mg et la Norgestriénone (Ogyline^®) à la dose de 0,35 mg doivent être pris tous les jours, à la même heure et sans interruption. La prise d'inducteurs enzymatiques (barbituriques, rifampicine) entrave leur activité contraceptive.

L'utilisation des progestatifs dérivés de la 17-hydroxy- et de la 19-norprogestérone devrait permettre dans l'avenir de ne plus utiliser ces microprogestatifs, actuellement réservés aux femmes à risque cardio-vasculaire et/ou métabolique et dans le post-partum pendant l'allaitement.

Contraception progestative dite macrodosée

Parmi les 19-norstéroïdes, le lynestrénol (Orgamétril^®) et l'acétate de noréthistérone (Primolut-nor^®) sont très utilisés à la dose de 10 mg/j du 5^e au 25^e jour du cycle. Grâce à leur activité androgénique, ils sont de plus intéressants dans le traitement des mastopathies bénignes.

Les progestatifs possédant une activité antigonadotrope puissante sont classiquement ceux possédant une activité androgénique. C'est pourquoi, les dérivés de la 19-Nortestostérone sont utilisés en association avec l'éthinyl estradiol dans la pilule combinée classique ou seuls dans la contraception macroprogestative. En fait, l'action antigonadotrope des progestatifs ne dépend pas de leur liaison au récepteur des androgènes [4], mais s'exerce via le récepteur de la progestérone. Il a en effet été montré chez des femmes ménopausées que l'effet antigonadotrope d'un dérivé de la nortestostérone n'était pas antagonisé par l'adjonction d'un antiandrogène pur non stéroïdien et non antigonadotrope, le flutamide [4]. De même, chez des patients présentant une insensibilité complète aux androgènes, les dérivés de la 19-nortestostérone diminuent les concentrations de gonadotrophines [4].

Les dérivés de la 19-nortestostérone induisent une prise de poids du fait de leur action anabolisante. Ils entraînent une diminution du cholestérol total en abaissant le HDL₂. Ils augmentent le LDL cholestérol et diminuent les triglycérides [5]. Ils modifient l'insulinosensibilité. En dehors du lynestrénol qui diminue l'antithrombine III, les autres ne semblent pas avoir d'effet sur l'hémostase [6]. Ils induisent une augmentation de l'angiotensinogène hépatique et de l'activité rénine plasmatique. Ces effets délétères en contre-indiquent donc l'utilisation chez les femmes obèses, diabétiques, hypertendues ou présentant des accidents thrombo-emboliques. C'est en revanche une bonne contraception chez les patientes présentant une mastopathie bénigne, une hyperplasie endométriale et chez les femmes de plus de 40 ans sans facteur de risque.

Progestatifs par voie parentérale

Les membranes semi-perméables, comme le silastic, permettent d'obtenir une diffusion prolongée des stéroïdes. Les progestatifs ont été ainsi utilisés sous forme d'implants sous-cutanés (Norplant^®, 80 µg/j pendant 5 ans), d'anneaux vaginaux laissés en place en permanence (norgestrel, acétate de chlormadinone, acétate de médroxyprogestérone), de dispositifs intra-utérins [7, 8].

La voie intramusculaire s'applique aux progestatifs estérifiés en 17. L'emploi d'une solution huileuse ou d'une suspension aqueuse microcristalline augmente la durée d'action qui peut se prolonger pendant 3 mois. L'acétate de médroxyprogestérone (Dépoprovéra^®), 250 mg/ampoule) est le plus utilisé par cette voie.

Tous ces systèmes de longue durée sont utilisés par l'OMS et les organismes impliqués dans la régulation de la fertilité mondiale dans les pays en voie de développement. Ils sont également utilisés en milieu psychiatrique.

Les effets secondaires sont essentiellement l'aménorrhée et les métrorragies par atrophie de l'endomètre. Ils disparaissent en général après la première année d'utilisation.

Utilisation contraceptive possible des autres progestatifs

Les dérivés de la 17-hydroxyprogestérone ou de la 19-norprogestérone sont dépourvus d'effets métaboliques et vasculaires et devraient permettre de résoudre le problème de la contraception chez les femmes présentant des contre-indications à la fois aux estrogènes et aux progestatifs androgéniques. Aucun ne dispose encore de l'AMM pour la contraception.

L'acétate de chlormadinone (Luteran 5^®) à la dose de 10 mg/j 21 jours par mois est utilisé depuis longtemps en France chez la femme présentant une insuffisance rénale ou une maladie lupique [9].

L'acétate de cyprotérone (Androcur^®) à la dose de 50 mg/jour est un progestatif très antigonadotrope utilisé pour son action anti-androgène puissante chez les patientes présentant des signes d'hyperandrogénie. Il doit être associé au 17 beta-estradiol pour éviter les signes de carence estrogénique.

Plus récemment, les dérivés de la 19-norprogestérone, acétate de nomegestrol (Lutenyl^®) et promégestone (Surgestone^®) ont été proposés comme contraceptifs en administration orale discontinue 21 jours par mois à la dose de 5 mg/j et de 0,5 mg/j respectivement.

L'effet lutéomimétique, avec disparition de la glaire cervicale et atrophie de l'endomètre pour le rendre impropre à la nidation joue un rôle dans l'efficacité contraceptive de ces progestatifs administrés de façon discontinue. Mais ils agissent essentiellement par leur effet antigonadotrope. Ceci est bien connu pour certains dérivés de la 17-OHP, comme l'acétate de cyprotérone qui possède une puissante action antigonadotrope.

Les dérivés de la 19-norprogestérone, bien qu'ils soient dépourvus d'activité androgénique, ont également une activité antigonadotrope récemment démontrée [10]. L'affinité de l'acétate de noréthistérone pour le récepteur des androgènes est de 45 %, alors qu'elle n'est que de 1 % pour l'acétate de nomégestrol [11].

Mais, l'action antigonadotrope de ces progestatifs s'exerce via le récepteur de la progestérone et non via le récepteur des androgènes [4]. Chez des femmes ménopausées, les progestatifs dérivés de la 19-norprogestérone effondre les concentrations plasmatiques des gonadotrophines et leur réponse à la GnRH. La fréquence des pulses de LH est diminuée. L'effet antigonadotrope est comparable à celui observé avec les dérivés de la nortestostérone. De plus, cet effet n'est pas antagonisé par l'adjonction d'un anti-androgène pur non stéroïdien et non antigonadotrope.

L'effet antigonadotrope des dérivés de la 19-norprogestérone est tout aussi évident chez les femmes jeunes normalement cyclées [10]. L'administration pendant 21 jours d'un dérivé de la 19-norprogestérone à la dose de 5 mg/jour entraîne des cycles tous anovulatoires, avec concentration d'estradiol plasmatique inférieure à 30 pg/ml, et l'on observe une diminution de la fréquence et de l'amplitude des pulses de LH sans modification des concentrations de FSH. De même, il y a diminution de la réponse de LH à la LHRH et non de FSH. Ce progestatif entraîne donc une inhibition gonadotrope de type hypothalamique semblable à celle observée avec la progestérone elle-même. La diminution majeure des concentrations d'estradiol plasmatique avec augmentation de celles de FSH pourrait témoigner d'un effet ovarien direct. Cependant, ces progestatifs sont sans effet chez les femmes présentant une activité ovarienne autonome gonadotrope-indépendante (syndrome de McCune Albright) [10].

L'effet hypothalamique n'est cependant pas exclusif. Chez les femmes présentant un déficit gonadotrope d'origine hypothalamique et traitées par administration pulsatile de GnRH, l'administration concomitante d'un dérivé de la 19-norprogestérone empêche l'apparition de la pulsatilité de LH induite par la pompe et l'élévation de l'estradiol témoin de la croissance folliculaire. L'effet antigonadotrope du progestatif s'est exercé donc non seulement au niveau hypothalamique mais également au niveau pituitaire. Ceci est en accord avec la mise en évidence récente du récepteur de la progestérone au niveau des cellules gonadotropes de l'hypophyse humaine [10].

L'intérêt majeur de ces progestatifs dérivés de la 19-norprogestérone est représenté par l'absence de modification des paramètres métaboliques liée aux androgènes [12, 13]. Ces progestatifs n'ont pas d'effet sur le HDL cholesterol, l'Apo A1, le LDL cholesterol et l'Apo B. Ils n'antagonisent pas la diminution bénéfique du LDL cholesterol induite par les estrogènes oraux [12, 14, 15]. Ils n'altèrent pas la tolérance au glucose ou l'insulino-sécrétion après charge en glucose [16].

Les inconvénients, lorsqu'ils sont utilisés seuls, sont ceux de la carence estrogénique parfois observée. Tous ces troubles disparaissent par association à l'estradiol 17beta.

CONCLUSION

Les progestatifs ont donc pris, au cours de ces dernières années, une place de plus en plus importante en contraception. L'effet antigonadotrope n'est pas lié à leur activité androgénique. Il s'exerce à la fois au niveau hypothalamique et pituitaire. L'utilisation de nouveaux composés dérivés de la 17 OHP et surtout de la 19-norprogestérone devrait permettre de supprimer la quasi-totalité des effets délétères de la contraception classique associant 19-nortestostérone et éthinyl-estradiol. Ces progestatifs n'ont pratiquement aucune contre-indication. Ils permettront donc de régler les problèmes de contraception dite difficile dans tous les cas ou presque. Néanmoins leur effet antigonadotrope puissant, rançon de leur efficacité, peut entraîner des signes de carence estrogénique. L'association de l'estradiol 17beta per os ou percutané est toujours possible dans ce cas. C'est vers ce type d'association estroprogestative (17beta estradiol et progestatif non androgénique) que devrait s'orienter la contraception hormonale de demain.

REFERENCES

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