Lymphomes des immunodéprimés

ARTICLE

LP associées à l'infection par le VIH

Épidémiologie

Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) du sujet infecté par le VIH sont de loin la complication la plus mortelle du sida. Ils sont associés à un risque de décès largement supérieur à celui de toutes les autres complications du sida. Les nouveaux traitements antirétroviraux ont diminué leur fréquence, comme celle de toutes les autres complications du sida, mais dans des proportions moindres. De plus, cette diminution a été plus nette pour les lymphomes cérébraux primitifs que pour les lymphomes non cérébraux. Ces données expliquent que les LNH du sujet infecté par le VIH deviennent la première cause de mortalité liée au sida.

Physiopathogénie

Les mécanismes physiopathologiques des proliférations lymphomateuses [1, 2] développées lors de l'infection par le VIH sont différents selon le type histologique et la localisation (figure 1). Ainsi les lymphomes de Burkitt, classiques et atypiques, sont caractérisés par le réarrangement de l'oncogène c-myc, l'inactivation de p53 et la présence de l'EBV dans respectivement 40 à 80 % des cas ; les lymphomes à grandes cellules sont associés à l'EBV dans 20 à 80 % et l'oncogène bcl-6 est impliqué dans 30 à 40 %. L'EBV est présent dans 100 % des cas des lymphomes cérébraux primitifs, et l'herpès virus HHV-8 associé à tous les cas de lymphomes primitifs des cavités où l'EBV est aussi détecté. À côté des anomalies moléculaires et de la présence de l'EBV et de HHV-8, la dérégulation des cytokines IL6 et IL10 impliquées dans la prolifération et la différenciation plasmocytaire des cellules lymphoïdes B est majeure dans les lymphomes associés aux virus EBV et HHV-8.

Classification morphologique

Dans une série de 291 patients du GELA, les principaux types histologiques se répartissent de la façon suivante : lymphomes de Burkitt 40 % des cas, réunissant les Burkitt typiques (37 % d'entre eux) et les formes dites Burkitt-like ou Burkitt atypiques (63 %), lymphomes diffus à grandes cellules regroupant les lymphomes centroblastiques (45 % de nos patients) et lymphomes immunoblastiques (13 %). Des types histologiques plus rares peuvent aussi être observés comme les lymphomes anaplasiques à grandes cellules, les lymphomes primitifs des cavités et des aspects de lymphoproliférations polymorphes. Le lymphome de Burkitt [3] correspond aux descriptions classiques, prolifération monomorphe de cellules lymphoïdes de taille moyenne associée à la présence de nombreux macrophages réalisant un aspect de ciel étoilé. Les cellules lymphomateuses possèdent un noyau à chromatine réticulée avec plusieurs nucléoles. Le cytoplasme, basophile, peu étendu, comporte de nombreuses vacuoles. La catégorie des lymphomes de Burkitt atypiques correspond à une prolifération lymphomateuse moins homogène, comportant des cellules lymphomateuses de plus grande taille dont les contours nucléaires peuvent être très irréguliers. Surtout, il existe un spectre morphologique avec des cellules de Burkitt se mêlant à des cellules de type centroblastique, soit plus fréquemment à des immunoblastes de taille moyenne présentant une différenciation plasmocytaire. Les lymphomes à grandes cellules regroupent les proliférations lymphomateuses de type centroblastique. Les proliférations homogènes, monomorphes, constituées de centroblastes représentent 5 % des cas. Mais ce sont les aspects associant des centroblastes et des immunoblastes qui sont les plus représentés, atteignant 30 % des cas. Les immunoblastes ont, dans pratiquement tous les cas, une nette différenciation plasmocytaire. Ce groupe correspond à la description des lymphomes centroblastiques polymorphes de la classification de Kiel. La catégorie des lymphomes immunoblastiques où la différenciation plasmocytaire est fréquente représente 30 à 35 % des cas. Les aspects morphologiques des lymphomes à grandes cellules anaplasiques correspondent aux descriptions classiques de ces lymphomes observés dans la population immunocompétente. Quelques proliférations plasmocytaires ont été décrites, la catégorie des lymphomes plasmoblastiques pourrait y être rattachée. Ces lymphomes, outre leur aspect morphologique montrant un net engagement vers la lignée plasmocytaire, sont caractérisés immunophénotypiquement par la perte de l'expression du CD20. Les lymphomes primitifs des cavités sont caractérisés par un aspect intermédiaire entre les lymphomes immunoblastiques avec différenciation plasmocytaire et les lymphomes anaplasiques. Les aspects de proliférations lymphoïdes atypiques sont caractérisés par un aspect polymorphe où différents types de cellules lymphoïdes sont reconnues avec un mélange de petits lymphocytes, de cellules lymphoplasmocytaires, de grandes cellules et d'immunoblastes. De grandes cellules atypiques ayant des aspects de cellules de Sternberg peuvent être associées.

Présentation

Le diagnostic peut se poser dans 2 contextes fréquents et différents :

Lymphome cérébral primitif

Il est d'une extrême gravité, associé à des médianes de survie inférieures à 5 mois. Il survient principalement chez des patients présentant un sida avéré et un très faible taux de lymphocytes CD4, < 50/mm³. Dans au moins la moitié des cas, les lésions cérébrales sont multifocales. En tomodensitométrie, elles prennent fortement le contraste après injection, soit de façon homogène, soit en couronne et, dans ce cas, partagent les caractéristiques tomodensitométriques de la toxoplasmose cérébrale. Le diagnostic histologique est toujours nécessaire et, dans plus de 90 % des cas, il s'agit d'un lymphome à grandes cellules ou immunoblastique avec une différentiation plasmocytaire. Néanmoins, dans certains cas, le mauvais état général du patient, le risque que peut lui faire courir la biopsie et l'évolution en définitive très péjorative de la tumeur peuvent amener à poser un diagnostic de probabilité sans preuve histologique, reposant sur un aspect radiologique compatible avec un LNH et l'absence de réponse au traitement antitoxoplasmique.

Lymphomes non cérébraux

Il s'agit souvent de formes étendues ; le grand polymorphisme clinique s'explique par la fréquence des formes extraganglionnaires ; les signes généraux sont fréquents. Certaines caractéristiques cliniques sont liées au type histologique ; comme le montre la série du GELA, les lymphomes de Burkitt se distinguent des lymphomes à grandes cellules (centroblastiques et immunoblastiques) par des caractéristiques cliniques plus agressives (plus grande fréquence des formes étendues, des atteintes médullaire, neuroméningée et hépatique, moyenne des LDH significativement plus élevée) mais ils touchent les patients les moins immunodéprimés ; les lymphomes immunoblastiques surviennent dans le contexte d'une immunodépression sévère.

Pronostic

Les facteurs pronostiques les plus importants sont liés à l'état immunitaire du patient ; le score lié à l'infection par le VIH [4] qui intègre les 3 facteurs défavorables principaux (taux des lymphocytes T CD4 < 100/mm³, indice de performance > 1, sida antérieur au lymphome) permet de stratifier les patients et constitue un outil très important dans les essais thérapeutiques ; le groupe dit à faible risque est défini par l'absence de tout facteur, le groupe intermédiaire par la présence d'un d'entre eux et le groupe à haut risque par la présence de plus d'un facteur. D'autres facteurs [5, 6] plus spécifiquement liés au lymphome ont aussi été reconnus : âge, taux des LDH, stade d'extension du lymphome. La validité de ces facteurs pronostiques est provisoire, dans l'ignorance de l'impact des nouvelles thérapeutiques antirétrovirales sur cette pathologie.

Traitement

L'historique du traitement des LNH du sujet infecté par le VIH peut se décomposer en trois périodes. La période initiale montre que les chimiothérapies utilisées chez les patients non infectés par le VIH permettent de guérir quelques patients séropositifs et de leur offrir une survie prolongée mais aggravent très souvent le sida. Ce sont les protocoles de cette période initiale qui ont permis d'identifier les principaux facteurs pronostiques et le score lié à l'infection par le VIH [4]. La deuxième période est principalement marquée par la mise en place d'essais thérapeutiques multicentriques [7, 8] comparant chimiothérapies à doses standard, supposées trop toxiques, à des chimiothérapies à doses réduites ; les résultats des traitements, à doses standard ou réduites, s'avèrent équivalents. Dans la même période, on montre que ni l'utilisation des facteurs de croissance hématopoïétique ni les premières générations de médicaments antirétroviraux ne permettent d'améliorer les résultats [9]. Certaines modalités, tel le CDE [10] en perfusion continue sur 4 jours, paraissent prometteuses mais leurs résultats doivent être confirmés par des études multicentriques. Nous sommes actuellement dans la troisième période, après le développement des thérapeutiques antirétrovirales hautement actives qui ont révolutionné l'évolution du sida. Leur association aux traitements des lymphomes ne modifie pas les toxicités attendues de la chimiothérapie, tandis que leur bénéfice sur la mortalité liée au sida est prévisible. Elles ont rendu caduques les stratégies antérieures et les chimiothérapies à doses standard deviennent la référence. Elles vont aussi permettre de développer et d'évaluer la place des traitements très intensifs avec autogreffe de moelle dans le contexte de l'infection par le VIH. Comme pour les sujets séronégatifs, la place de l'anticorps anti-CD20 associé à la chimiothérapie reste à déterminer ; il est actuellement testé dans un protocole, associé au CHOP.

LP et autres déficits immunitaires

Fréquence des lymphoproliférations après transplantation, autres traitements immunosuppresseurs et après déficit immunitaire congénital

L'incidence des lymphoproliférations (LP) observées après greffe dépend du type, de la durée de l'immunosuppression et de l'organe greffé. Les patients ayant bénéficié d'une transplantation d'organe ont un risque de développer une LP estimé de 20 à 120 fois supérieur à une population témoin. Le délai d'apparition de la LP est inversement corrélé à l'intensité et au type de l'immunosuppression. Il est en général inférieur à 1 an après les greffes de cœur, poumon ou cœur-poumon et supérieur à 1 an après greffe de rein [11, 12]. Opelz a montré que le risque est plus important pendant la première année postgreffe où l'immunosuppression est majeure, et diminue au cours des années suivantes. Il est par exemple de 1,3 % après greffe de cœur au cours de la première année, puis de 0,3 % au cours des années suivantes. Au cours des greffes de moelle, le risque de développer une LP est inférieur à 1 %, mais augmente en situation HLA incompatible, en cas de greffe extrafamiliale et si l'on déplète le greffon en cellules T. Les lymphoproliférations sont plus fréquentes chez l'enfant en raison des séro-conversions EBV. Des lymphoproliférations ont été décrites chez des patients recevant des traitements immunosuppresseurs pour des pathologies non malignes (polyarthrite rhumatoïde, dermatomyosite) [13]. Au cours du syndrome lymphoprolifératif lié à l'X, la fréquence est estimée à 35 %. Au cours des autres déficits immunitaires, les LP représentent environ 70 % des tumeurs décrites dont la fréquence varie de 1 à 15 %.

Physiopathogénie

La physiopathogénie des syndromes lymphoprolifératifs post-transplantation est multifactorielle. La stimulation antigénique chronique liée au greffon, l'effet oncogénique des traitements immunosuppresseurs, la diminution des réponses immunitaires et l'infection par le virus Epstein-Barr (EBV) contribuent au développement d'une LP. Les réponses immunes jouent un rôle majeur dans le contrôle de l'infection EBV et du pouvoir transformant du virus. LMP, protéine de latence du virus EBV, est considéré comme un oncogène viral car il transforme les kératinocytes humains, active le système nucléaire rel NF/kB et augmente également la transcription de la protéine bcl-2 et des molécules CD21, CD23, CD40, CD54. Le rôle des lymphocytes T, en particulier des lymphocytes T cytotoxiques (CTL), détectés à de hautes fréquences chez les sujets séropositifs, est prépondérant. Les cibles antigéniques de ces CTL sont principalement les protéines virales EBNA 2, EBNA 3, LMP et BZLF 1 [14]. La protéine de latence EBNA 1 ne semble pas être reconnue par le système immunitaire, expliquant l'échappement des lymphoproliférations associées à l'EBV exprimant une latence de type I. Les cellules CD4⁺ auxiliaires spécifiques de la gp340 participent également à la surveillance immunitaire. La perte des réponses T spécifiques au cours des déficits immunitaires intervient donc dans la lymphomagenèse des lymphoproliférations associées à l'EBV, permettant donc une régression spontanée du LNH lors de l'allégement des traitements immunosuppresseurs. D'autres mécanismes de lymphomagenèse sont à évoquer, des LP non associées à l'EBV sont décrites le plus souvent au cours des LP tardives, ainsi que des LP de type T, le plus souvent non associées à l'EBV [15].

Classifications morphologiques

Plusieurs tentatives de classement des LP ont été faites entre 1981 et 1988, reposant d'abord sur des critères morphologiques, puis sur des critères morphologiques et moléculaires. La dernière classification, issue du Workshop de la Society for Hematopathology en 1997 distingue 5 catégories et semble plus rationnelle, reposant à la fois sur des critères morphologiques, cliniques et moléculaires (tableau) [16]. La prolifération lymphoïde se développe dans la majorité des cas à partir des lymphocytes B du receveur en ce qui concerne les greffes d'organes. Les lymphoproliférations de type T représentent environ 15 % des LP.

Présentations cliniques

Les localisations extraganglionnaires sont fréquentes (70 %), et tous les organes peuvent être atteints dont le système nerveux central (28 %). Une localisation au niveau du greffon est observée dans 20 % des cas. Biologiquement, les LDH sont le plus souvent augmentées et il existe fréquemment un aspect oligoclonal ou monoclonal des immunoglobulines.

Pronostic

Le pronostic des LP post-greffe est sombre avec 40 à 60 % de décès au cours des greffes d'organe et 90 % au cours des greffes de moelle. Dans notre expérience, chez 61 patients, avec un suivi médian de 22 mois, la médiane de survie est de 27 mois. Les facteurs pronostiques sont variables selon les séries : la précocité de la LP par rapport à la greffe, le caractère polyclonal, les localisations uniques sont des facteurs de bon pronostic. Les localisations du SNC, un mauvais état général, l'absence du virus EBV au sein de la tumeur sont des facteurs péjoratifs.

Traitement

Il faut probablement dissocier, en termes de traitement, les lymphoproliférations observées précocement après la greffe, toujours associées au virus Epstein-Barr, dont le mécanisme d'émergence est lié à la rupture de l'équilibre hôte virus et les lymphoproliférations plus tardives, inconstamment associées à l'EBV, et dans lesquelles d'autres mécanismes oncogéniques sont impliqués.

Réduction de l'immunodépression

Lorsqu'elle est techniquement possible, elle peut permettre la guérison de la LP par une restauration de la réponse naturelle antivirale efficace. Vingt-cinq pour cent des patients guéris le sont grâce à cette diminution des drogues immunosuppressives. Il s'agit de la seule attitude thérapeutique consensuelle au cours des LP de l'immunodéprimé, bien que celle-ci expose toujours à un risque de rejet qui peut être mortel en dehors des greffes de rein.

Les antiviraux

Les traitements curateurs antiviraux (ganciclovir, acyclovir) ont été largement utilisés avec des résultats contradictoires. Leur intérêt en curatif est contesté.

Les anticorps monoclonaux anticellules B

Benkerrou rapporte les résultats d'un traitement par anticorps monoclonaux anti-CD21 et anti-CD24 chez 58 patients. Soixante et un pour cent de rémission complète sont observés, la survie globale étant de 46 % avec un suivi médian de 61 mois [17]. Des anticorps monoclonaux chimériques anti-CD20, CD37 et anti-CD38 ont été utilisés avec 7 rémissions/11 patients traités [18]. Une étude utilisant un anti-CD20 (Mabthera^®, rituximab) doit débuter dans cette indication [19].

Interféron et IL2

La modification du réseau cytokinique au cours des LP (augmentation des cytokines dites Th2, diminution des cytokines Th1) a permis d'envisager des stratégies thérapeutiques visant à augmenter la réponse Th1 de type cytotoxique. L'interféron a été utilisé, associé ou non à des immunoglobulines polyvalentes [20].

Thérapie cellulaire

La thérapie cellulaire antivirale EBV est développée au cours des greffes de moelle, le donneur étant vivant et immunocompétent et la lymphoprolifération se développant sur les cellules du donneur. Papadopoulos a réinjecté des lymphocytes CD3⁺ du donneur prélevés par cytaphérèse chez 5 patients présentant une LP postgreffe de moelle. Il a observé 5 rémissions complètes mais 2 décès liés à une réactivation de la maladie contre l'hôte. Cette réactivation peut être évitée en utilisant des cellules T cytotoxiques anti-EBV. L'équipe de Memphis a utilisé, en préventif et en curatif, des CTL anti-EBV au cours de greffe de moelle T-déplétée de l'enfant [21]. La réinjection de CTL, permet de prévenir efficacement la lymphoprolifération n'entraînant pas d'effets secondaires, et persistant chez l'hôte pendant plusieurs années. Chez 42 patients traités en prophylaxie, aucun ne développe une LP EBV induite, contrairement à 8/53 (15 %) patients de groupe contrôle. Les techniques de surveillance quantitative de la charge virale EBV en postgreffe peuvent permettre d'initier ce type de traitement chez des patients à risque à titre préventif ou curatif précoce.

Modification des protéines virales

L'utilisation de drogues déméthylantes (5Azacytidine, arginine butyrate) permet la restauration de l'expression des protéines virales donc l'immunogénicité des cellules tumorales.

Chimiothérapie-radiothérapie-chirurgie

La chimiothérapie reste souvent le seul traitement lorsque la diminution de l'immunosuppression est un échec ou au cours des lymphoproliférations du SNC. La mortalité liée à ces traitements est située à 80 %. Cependant, celui-ci semble efficace et moins toxique au cours des LP dites tardives. La radiothérapie est envisageable dans des LP localisées ainsi que la chirurgie, associées à une diminution de l'immunosuppression.

CONCLUSION

REFERENCES

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