ARTICLE
Historique
Pneumocystis carinii a été isolé pour la
première fois par Chagas et Carinii en 1920 [2]. C'est à
la suite d'épidémies [3] survenant chez des nouveau-nés
dénutris que cet agent infectieux a été identifié
comme responsable de pneumopathies infectieuses en 1940. La présentation
clinique associait une dyspnée subaiguë évolutive sur
quelques semaines, une toux sèche et un syndrome fébrile,
l'évolution spontanée entraînant une mortalité
supérieure à 50 %.
À partir des années 60, on a observé de façon
croissante des cas de PCP chez des greffés d'organes et des patients
sous immunosuppresseurs en hémato-cancérologie [4]. Il existait
une corrélation avec l'utilisation de traitements immunosuppresseurs
en cancéro-hématologie et en greffe d'organe, entraînant
une augmentation du nombre de patients exposés au risque, on a
assisté à une augmentation des cas décrits dans la
littérature [5].
En 1976, Hughes et al. ont démontré l'intérêt
de la prophylaxie par thriméthoprim-sulfaméthoxazole (Bactrim®)
chez les patients présentant une leucémie aiguë lymphoblastique
[6, 7].
Avec l'épidémie du sida, l'intérêt pour la
pneumocytose pulmonaire a augmenté. Toutefois, la gravité
de cette maladie et sa fréquence au cours de la maladie VIH ont
fait occulter, pendant de longues années, les cas survenant chez
les patients non infectés par le VIH.
Alors que la prophylaxie systématique a permis de réduire
les cas de PCP chez les patients VIH et que l'introduction de la corticothérapie
comme traitement adjuvant des pneumocystoses graves du VIH a permis de
réduire la mortalité hospitalière, nous avons assisté,
du fait de l'utilisation de protocoles de chimiothérapie de plus
en plus « agressifs », à la recrudescence de cas décrits
en pathologie cancéro-hématologique.
Microbiologie/épidémiologie
Pneumocystis carinii est un agent infectieux ubiquitaire retrouvé
dans l'environnement (sols) et également dans la population animale
et humaine.
La classification taxonomique de P. carinii a longtemps été
discutée mais des analyses récentes du RNA ribosomal ont
permis de le classer comme faisant partie du genre fongique [8].
Les modes de contamination par P. carinii restent à l'heure
actuelle très débattus. De nombreuses observations sont
en faveur de la résurgence d'une infection latente à la
faveur d'une immunodépression [9], comme le montrent les études
de séroprévalence. L'acquisition de P. carinii aurait
lieu dans l'enfance par inhalation, et la réactivation de la maladie
ferait suite à un épisode d'immunodépression. Une
contamination par voie inter-humaine semble possible [10, 11]. Certains
auteurs, se basant sur le génotypage de souche de P. carinii,
ont permis de démontrer une transmission inter-humaine chez
des patients immunodéprimés [12].
Quant aux études animales, elles démontrent la possibilité
d'une transmission aérienne par l'intermédiaire de l'environnement
ou par transmission directe.
Connaître la pathogénie et le mécanisme de transmission
de P. carinii est d'une importance majeure pour déterminer
l'attitude à adopter en termes d'isolement chez des patients porteurs
de PCP. Bien que le risque de transmission inter-humaine semble moins
important que pour la tuberculose, il paraît actuellement souhaitable
d'isoler les patients porteurs de PCP dans les services prenant en charge
des patients immunodéprimés.
Toutefois, les patients immunodéprimés bénéficiant
d'une prophylaxie adéquate ne doivent pas être considérés
à risque d'acquisition ou de diffusion de la maladie.
P. carinii fait partie des agents pathogènes impliqués
dans les infections des patients immunodéprimés, bien que
quelques cas de PCP aient été rapportés chez des
patients non immunodéprimés [13, 14]. Cependant, dans ces
observations, la recherche d'une immunodépression sous-jacente
n'était pas exhaustive.
Comme chez les patients infectés par le VIH, le déficit
de l'immunité cellulaire congénital ou acquis (corticothérapie
au long cours, greffe de moelle osseuse, chimiothérapies, traitements
immunosuppresseurs des greffés d'organes) semble être le
facteur de risque principal. Les observations concernant des patients
présentant un déficit de l'immunité humorale isolé
[15] sont rares.
La fréquence de survenue d'une pneumocystose pulmonaire est liée
à deux types de facteurs de risque : la pathologie sous-jacente
et les traitements immunodépresseurs.
L'analyse de la littérature avant l'introduction en routine d'une
prophylaxie pour la pneumocystose montre que cette infection survenait
essentiellement chez des patients atteints de leucémie (plus particulièrement
de leucémie aiguë lymphoblastique), de maladie de Hodgkin
ou de rhabdomyosarcome [16]. D'autre part, certains patients atteints
de maladies dites systémiques sont plus particulièrement
exposés au risque de survenue d'une telle infection et notamment
en cas de maladie de Wegener (tableau
1).
Plus récemment, la généralisation des greffes d'organes
s'est associée à une augmentation des cas de PCP. Selon
l'organe transplanté, les taux d'attaques en l'absence de prophylaxie
varient de 4-10 % (greffe rénale) à 40 % (greffe pulmonaire
ou cardiaque) [16]. Au cours de la greffe de moelle osseuse, l'incidence
de la PCP varie de 0,6 % en cas d'autogreffe de moelle, à 7,6 %
chez les patients allogreffés de moelle [17].
Le risque de PCP est variable selon le type de traitement immuno-supresseur
prescrit et l'intensité de la chimiothérapie entreprise.
Les patients atteints de maladies cancéreuses sont d'autant plus
à risque, que les traitements utilisés sont agressifs. Ainsi,
les patients atteints de métastases ou de cancer primitif cérébral
recevant de hautes doses de dexaméthasone semblent plus exposés
au risque [18].
L'utilisation en hématologie de nouvelles drogues telles que
les analogues des purines (fludarabine) au cours de leucémies lymphoïdes
chroniques a permis l'identification d'un nouveau groupe à risque,
du fait de l'immunodépression induite et de la fréquence
élevée d'infections opportunistes chez les patients traités
par cette molécule en comparaison avec des protocoles plus classiques
[19].
En greffe de rein, la cyclosporine a été identifiée
comme un facteur de risque indépendant. De nombreuses molécules
de chimiothérapie ont été mises en cause : le méthotrexate
[20], l'endoxan [21] et, de façon moins fréquente, la bléomycine,
l'asparaginase et la dactinomycine.
Les patients atteints de maladies dites de systèmes présentent
un risque de PCP supérieur par rapport à la population générale,
risque lié à l'utilisation de la corticothérapie.
Le rôle de la corticothérapie dans la survenue de PCP semble
un facteur de risque indépendant, quelle que soit la maladie sous-jacente
ou l'intensité des traitements immunosuppresseurs utilisés.
Trois études [22-24] (tableau
4) se sont intéressées au rôle de la corticothérapie.
Dans deux d'entre elles, la pneumocystose survenait chez des patients
sous corticoïdes (traitement d'attaque ou en phase de décroissance).
La survenue d'une pneumocystose chez l'un (et non l'autre) de deux patients
ayant la même maladie et la même dose de corticoïdes
reste à ce jour inexpliquée [25].
Ainsi, la corticothérapie au long cours est retrouvée
chez plus de 80 % des patients de cancéro-hématologie présentant
une PCP. Aucune de ces études n'a permis d'établir de corrélation
entre le risque de PCP et une dose-seuil ou une dose totale cumulée.
Existe-t-il une corrélation avec le taux
de lymphocytes CD4+ ?
Depuis 1981, le taux de CD4 plasmatique est reconnu comme le facteur
de risque principal de survenue de PCP au cours de l'infection par le
VIH. Ainsi, l'attitude diagnostique et prophylactique est dictée
par le seuil de CD4 inférieur ou égal à 200/mm3.
Une attitude comparable chez les patients non atteints par le VIH semble
pour l'instant impossible. Une seule étude prospective a mesuré
le taux de CD4 chez les patients non infectés par le VIH et présentant
des facteurs de risques ou une PCP [26]. Les auteurs comparant les taux
moyens de CD4 plasmatiques dans les quatre différents groupes (tableau
5) ont démontré une différence significative
des moyennes et médianes des taux plasmatiques de CD4 en cas de
pneumocystose ou de facteurs de risque comparativement aux autres groupes.
Toutefois, à elle seule, cette étude ne permet pas de corréler
la survenue de pneumocystose au faible taux plasmatiques de CD4 chez les
patients non VIH. D'autres auteurs [27] ont essayé d'approcher
le risque par le biais des lymphocytes plasmatiques totaux ; à
l'heure actuelle, aucune attitude prophylactique ne peut être basée
sur le taux de CD4 chez les patients immunodéprimés et non
VIH.
À qui doit-on proposer la prophylaxie
?
Les populations des patients immunodéprimés nécessitant
une prophylaxie anti-Pneumocystis sont en constante évolution,
du fait, des traitements immunodépresseurs utilisés dans
la greffe de moelle et d'organe solide, des chimiothérapies intensives
utilisées dans les cancers. Chez les patients immunodéprimés
non atteints par le VIH, le risque de pneumocystose varie selon la nature
et la durée des traitements immunosuppresseurs. Il est important
d'essayer de définir les patients à risque. Le risque relatif
de survenue d'une pneumocystose semble plus élevé, dans
les 6 premiers mois d'une greffe d'organe solide, chez les patients recevant
une corticothérapie prolongée et chez les patients recevant
une intensification de leurs traitements immunosuppresseurs dans le cadre
d'une GVH, d'un rejet aigu ou de recrudescence de leur maladie dite systémique.
Les patients immunodéprimés présentant un risque
élevé de pneumocystose doivent recevoir une prophylaxie
systématique (tableaux
1 et 2). Sepkowitz et al. [25] ont récemment
proposé d'administrer la prophylaxie à tous les patients
présentant : des maladies dysimmunitaires (qu'elles soient induites
par une chimiothérapie, par une radiothérapie ou par une
corticothérapie), dans le cadre d'une maladie inflammatoire lors
d'une prescription de plus de 20 mg/j de corticoïdes pendant plus
de 4 semaines. Toutefois, les auteurs ne jugeaient pas nécessaire
d'administrer une telle prophylaxie en cas de corticothérapie isolée,
même de longue durée, en l'absence de pathologie dysimmunitaire
sous-jacente [26].
Au vu des expériences des équipes américaines [27],
les patients devant bénéficier d'une prophylaxie sont, les
patients transplantés lymphopéniques, les patients recevant
un traitement induisant une immunodépression cellulaire T ou une
corticothérapie de plus de 20 mg/j sur une période supérieure
à 3 semaines (durée arbitraire), patients transplantés
d'organes ; dans ce cas, la durée est dictée par l'incidence
de l'infection dans l'institution et le type d'organe transplanté.
En effet, les auteurs préconisent une prophylaxie à vie
en cas de greffe de cœur, de foie ou de poumon, et de six mois à
un an en cas de greffe rénale. Ces recommandations sont fondées
sur les périodes à haut risque induites par les traitements
immunodépresseurs.
Chez les patients d'hématologie, la prophylaxie doit être
administrée dans l'année qui suit une allogreffe de moelle,
notamment en cas d'intensification des traitements immunosuppresseurs
pour GVH. En cas d'autogreffe de moelle, la prophylaxie devra être
discutée en fonction de la qualité du greffon.
Quelles sont les molécules à proposer
pour une prophylaxie ?
La molécule de référence reste l'association thriméthroprim-sulfaméthoxazole
[28, 29], et ce malgré les risques de myélotoxicité.
La posologie d'un comprimé de Bactrim® faible par
jour ou de 3 comprimés de Bactrim® fort par semaine
permet une prophylaxie efficace. Par ailleurs, cette molécule,
par son activité prophylactique anti-Toxoplasma gondii, semble
encore plus intéressante. Toutes les autres molécules proposées
sont à considérer comme de deuxième ligne, leur activité
prophylactique incomplète ne leur permet pas d'être proposées
en première intention.
La pentamidine [30] en aérosol a été proposée
; toutefois, ce traitement n'assure qu'une prophylaxie partielle. En greffe
d'organes solides, des échecs ont été décrits,
notamment dans les 8 premières semaines de traitement. Le risque
de PCP au cours d'un traitement prophylactique par pentamidine (IV ou
aérosol) est estimé à 10 % chez les patients greffés
d'organe.
La dapsone [29] utilisée à la dose de 50 mg/j en prophylaxie
primaire s'est révélée inefficace dans un certain
nombre de cas ; toutefois, son utilisation à des doses de l'ordre
de 100 mg/j reste limitée par sa toxicité, le tout rendant
cette molécule peu intéressante dans cette indication. Les
études comparant la dapsone, administrée à 100 mg/j
deux à trois fois par semaine, à la pentamidine ont montré
une équivalence en termes d'activité prophylactique.
L'atovaquone [30], molécule utilisée en curatif, semble
être aussi intéressante en prophylaxie. Dans une étude
de tolérance prospective randomisée comparant l'atovaquone
(1 500 mg/j) associée à l'ofloxacine (400 mg/j) au Bactrim®
en prophylaxie primaire chez des patients greffés de cellules
souches périphériques, les auteurs ont démontré
une efficacité identique et une meilleure tolérance. En
effet, 8 des 20 patients traités par Bactrim® ont
été dans l'obligation d'interrompre leur traitement du fait
d'une mauvaise tolérance (myélotoxicité ou toxicité
cutanée), alors que l'on ne notait aucune complication chez les
20 patients traités par atovaquone. D'autre part, dans ce travail,
aucun cas de PCP n'avait été révélé
dans les deux groupes, suggérant que l'atovaquone à 1 500
mg/j pouvait être proposé en alternative au Bactrim®
chez les patients ayant présenté une intolérance.
Clinique
Peut-on dégager des particularités cliniques entre VIH
et non VIH ? Dans la maladie VIH, la présentation habituelle comporte
une triade associant une fièvre, une toux sèche et une dyspnée
d'installation progressive, associée radiologiquement à
une pneumopathie alvéolo-interstitielle.
En cancéro-hématologie, la présentation clinique
n'a aucune spécificité et peut prêter à confusion
avec l'évolution de l'affection initiale. Elle est souvent plus
aiguë, semble plus bruyante avec une dyspnée d'installation
brutale, une hypoxémie profonde et des opacités pulmonaires
alvéolaires, nodulaires ou alvéolo-interstitielles (tableau
3).
En 1984, Kovacks et al. [31], dans une étude comparative
de patients infectés (n = 49) ou non (n = 39) par le VIH, mettaient
en évidence une durée moyenne des symptômes de 28
jours dans le groupe VIH et de 5 jours dans le groupe non VIH, données
ultérieurement confirmées par d'autres travaux [32]. Chez
les patients non VIH, la présentation clinique peut être
en tous points semblable à une infection bactérienne banale
de par la brutalité de la symptomatologie et l'importance de la
fièvre.
Toutefois, le tableau peut être plus discret et la triade dyspnée
brutale, toux et fièvre n'est pas constante ; dans une étude
rapportant 105 cas de pneumocystose, 25 patients étaient apyrétiques,
10 d'entre eux avaient une PaO2 à l'air ambiant >
85 mmHg et 8 ne présentaient aucune anomalie radiologique [22].
Existe-t-il une particularité en cancéro-hématologie
? La réponse semble difficile dans la mesure où toutes les
études comparant des patients VIH aux patients immunodéprimés
non VIH et présentant une pneumocystose n'individualisaient pas
les patients de cancéro-hématologie. Toutefois, dans notre
expérience personnelle (soumis à publication), la symptomatologie
est brutale, l'hypoxémie sévère, les opacités
radiologiques diffuses et souvent alvéolaires.
Méthodes diagnostiques
Le diagnostic de pneumocystose du patient VIH est fondé sur une
forte probabilité clinique qui sera confirmée par le lavage
broncho-alvéolaire (LBA) et/ou l'expectoration induite, les deux
méthodes ayant des sensibilités respectives de 86-97 % et
60-90 %, et une très bonne spécificité (100 % pour
le LBA).
Les patients non infectés par le VIH et ayant une pneumocystose
pulmonaire semblent présenter une charge fungique plus faible que
les patients VIH+ [33], rendant le diagnostic parasito- et
anatomo-pathologique difficile.
Chez les patients de cancéro-hématologie, la diversité
de la présentation clinico-radiologique et les limites diagnostiques
du LBA rendent l'approche plus difficile.
Toutefois, le diagnostique reste fondé sur l'utilisation du LBA
dont l'analyse cytologique reste l'examen indispensable auquel l'adjonction
de techniques diagnostiques récentes, ayant démontré
leur intérêt diagnostique chez les patients VIH telles que
l'immunofluorescence et la PCR, permettent un meilleur rendement.
Avant l'épidémie du VIH, l'examen cytobactériologique
des crachats spontanés dans le diagnostic de PCP connaissait un
mauvais rendement. Au vu des récentes études comparant l'étude
cytologique du liquide broncho-alvéolaire à la PCR dans
le LBA et les crachats, et au vu de la sensibilité et spécificité,
de la valeur prédictive positive et négative, de la PCR
dans le LBA (100, 91, 90 et 100 %) ou les crachats (89, 94, 93 et 100
%), il est raisonnable de penser que la recherche par PCR à partir
des crachats induits pourra faire partie de l'arsenal diagnostique chez
les patients de cancéro-hématologie.
Traitement et place de la corticothérapie
La pierre angulaire du traitement de la PCP reste l'association thriméthroprime-sulfométhoxazole
à la dose de 12 ampoules quotidiennes.
Depuis les études de Gagnon et al. [34], l'adjonction
d'une corticothérapie par voie intraveineuse dans les pneumocystoses
graves de patients VIH positif (paO2 < 70 mmHg) a permis
de réduire le risque de détresse respiratoire, la nécessité
d'une assistance ventilatoire et la mortalité intra-hospitalière.
À l'heure actuelle, deux études rétrospectives se
sont intéressées à la corticothérapie des
PCP en cancéro-hématologie sans que l'on puisse démontrer
une efficacité certaine.
En effet, Delclaux et al., dans une étude rétrospective
[35] comportant 39 patients non VIH atteints de PCP, ne mettaient pas
en évidence de différence significative de mortalité
hospitalière entre les groupes recevant une corticothérapie
ou non. Dans une autre étude [36], les auteurs notaient une différence
significative en termes de durée de ventilation mécanique,
de durée de séjour en réanimation et hospitalière
au profit du groupe corticothérapie.
Actuellement, nous réservons la corticothérapie au cas
de pneumocystose pulmonaire grave nécessitant une ventilation mécanique
invasive ou non ; toutefois, cette attitude n'est pas consensuelle. Nous
pensons que la corticothérapie est justifiée en cas de LBA
multi-kystique (mimant la PCP des VIH) ou de syndrome de détresse
respiratoire réfractaire aux différentes techniques d'oxygénation.
Il est indispensable, avant de débuter une corticothérapie,
de peser le risque d'immunodépression induite par cette dernière.
Pronostic et mortalité
Durant les années 80, la mortalité de la pneumocystose
pulmonaire chez les patients VIH était de l'ordre de 50 %. Depuis
l'introduction de la corticothérapie comme traitement adjuvant
et l'amélioration des techniques de réanimation, on assiste
à une diminution importante de la mortalité avec des chiffres
oscillant actuellement aux alentours de 10 %.
Toutefois, dans le même temps, la mortalité des patients
atteints de pneumocystose non VIH reste dramatiquement proche de 50 %,
que ce soit dans l'étude de Kovacs en 1984 (mortalité de
41 %) ou dans les études les plus récentes qui montrent
une mortalité de l'ordre de 40 % [37].
CONCLUSION
La pneumocystose pulmonaire est une infection de plus en plus fréquente
en hémato-cancérologie du fait des traitements immunosuppresseurs
utilisés. Sa présentation clinique diffère, par rapport
au patients VIH, par sa brutalité et sa gravité. Le diagnostic
reste difficile du fait du faible nombre de kystes retrouvés dans
les prélèvements pulmonaires. Sa mortalité, contrairement
aux patients VIH, reste élevée malgré les différentes
tentatives de prise en charge diagnostique et thérapeutique.
Remerciements. Au Dr P. Lesprit (CHU Henri-Mondor) pour sa lecture
attentive et ses corrections judicieuses.
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