Contraception hormonale et lupus

ARTICLE

Hormones sexuelles et lupus

Le lupus atteint beaucoup plus fréquemment les femmes que les hommes avec un sex-ratio de 15/1 durant la période d'activité génitale et de 8/1 après la ménopause. Ceci suggère un effet néfaste des œstrogènes et/ou protecteur des androgènes.

Lors des premières études réalisées chez l'animal, notamment chez les souris hybrides NZB/WF1 qui développent un lupus, il est apparu que les femelles décédaient plus rapidement que les mâles, et que la castration provoquait une diminution de la survie chez les mâles et une prolongation chez les femelles. Des expériences complémentaires ont confirmé que l'activité de la maladie était régulée hormonalement.

L'implication des œstrogènes dans la régulation du système immunitaire a été largement étudiée, et il a été démontré qu'ils influencent l'immunité cellulaire et humorale, affectent la synthèse des immunoglobulines, la différenciation des cellules B et T, l'activité Natural killer et la sécrétion de certaines lymphokines. Les cytokines libérées par les cellules immunes, plus particulièrement par les lymphocytes T helper, sont variables et modulées par les taux d'œstrogènes. Les lymphocytes TH1 sécrètent des cytokines pro-inflammatoires (IL2, IFNgamma, TNF) qui promeuvent la réponse immune médiée par les cellules T, alors que les lymphocytes TH2 sécrètent des cytokines ayant des propriétés anti-inflammatoires (IL4, IL5, IL6, IL10, TGFbeta) qui stimulent la production d'anticorps. La progestérone, mais surtout des taux hauts d'œstrogènes, stimulent la réponse de type TH2 qui antagonise la réponse TH1. Les cytokines anti-inflammatoires sont retrouvées durant la grossesse et chez les patientes lupiques, ce qui pourrait être à l'origine de l'exacerbation de la maladie durant la grossesse [2].

Des altérations du métabolisme des œstrogènes et des androgènes ont été décrites chez les patientes lupiques résultant en une diminution du ratio androgènes/œstrogènes : le métabolisme de l'œstrone est dévié vers la production de métabolites 16 alpha hydroxylés plus actifs, alors que l'oxydation de la testostérone est plus marquée [3]. Plusieurs études ont rapporté des taux plasmatiques abaissés de testostérone, DELTA4-androstènedione, sulfate de déhydroépiandrostérone (S-DHEA) et de déhydroépiandrostérone (DHEA) chez les femmes ayant un lupus [4, 5], mais cela n'est pas retrouvé chez les hommes. Toutefois, ces études ne permettent pas de déterminer avec certitude si ces anomalies étaient préexistantes et ont pu jouer un rôle facilitateur dans le développement de la maladie, ou si elles sont l'une des conséquences de la maladie.

L'élévation des œstrogènes endogènes pourrait moduler la réponse immunitaire. En effet, nous avons vu l'implication des œstrogènes dans la régulation de la réponse immune, et dans le syndrome d'hyperstimulation ovarienne, les patientes développent des manifestations proches de celles observées dans le lupus, une élévation du risque thrombogène et l'on observe l'apparition d'autoanticorps [6]. En ce qui concerne la modulation possible des effets des œstrogènes par le biais de l'expression de leur récepteurs (ER), des études préliminaires suggèrent une différence entre l'expression de ER chez les souris Balb/c qui ne développent pas de maladies autoimmunes et chez les modèles murins de lupus NZB/NZW ou MRL/MP-lpr/lpr, et sur un modèle, la régulation de l'action des œstrogènes par la progestérone est modifiée [7, 8]. Cependant, chez l'homme, des transcrits de ER sont présents dans les cellules T et B, sans différence d'expression entre les sujets sains ou atteints de lupus.

Les taux abaissés d'androgènes pourraient également jouer un rôle dans la pathogenèse du lupus. En effet, les hommes âgés ayant des taux abaissés de testostérone sont plus exposés aux maladies autoimmunes [9]. Dans le modèle murin, les implants de testostérone diminuent la morbidité et la mortalité. Ces constatations ont conduit à l'administration chez les hommes atteints de lupus de 19-norstestostérone qui s'est soldée par un échec [10]. Depuis quelques années, l'androgénothérapie est à nouveau utilisée sous forme de déhydroépiandrostérone (DHEA), qui réduit la production de cytokines TH2 chez la souris, élève la production d'IL2 chez les patients atteints (à noter que l'administration d'IL2 chez la souris réduit l'activité de la maladie), et plusieurs études conduites chez les femmes lupiques, dont une prospective contre placebo, ont montré que la DHEA apporte des bénéfices sur l'activité du lupus, tant sur les symptômes spécifiques que sur les manifestations générales [11].

Parmi les autres hormones, le rôle de l'hormone lactotrope, la prolactine, a été particulièrement étudié. En effet, elle agit comme une cytokine et stimule le développement de la maladie chez les souris NZB/NZW ; de plus, l'administration d'un agoniste dopaminergique (bromocriptine) induit chez ces souris une disparition des anticorps anti-DNA et prolonge la survie. Chez l'homme, l'hyperprolactinémie est associée à la production d'autoanticorps ; environ 20 % des patientes atteintes de lupus présentent une hyperprolactinémie, et plusieurs essais thérapeutiques concluants ont été conduits avec la bromocriptine [12].

Rôle de la contraception orale œstroprogestative dans l'apparition de la maladie

Les contraceptifs oraux œstroprogestatifs peuvent induire des anticorps anti-nucléaires [13]. Plusieurs cas de lupus diagnostiqués après quelques semaines de prise d'œstroprogestatifs sont rapportés dans la littérature, suggérant un rôle déclenchant chez des patientes ayant un terrain favorisant. Les données épidémiologiques sont rares, mais, dans la cadre de la Nurses' Health Study, il a été mis en évidence une élévation du risque relatif (1,9 ; IC : 1,1-3,3) chez les anciennes utilisatrices de contraceptifs oraux [14].

Rôle de la contraception orale œstroprogestative dans l'évolution de la maladie

On retrouve dans la littérature de nombreux cas cliniques faisant état d'une association temporelle entre la prise d'une contraception orale et la survenue de poussées évolutives de la maladie chez des patientes présentant un lupus. Toutefois, l'évolution du lupus est imprévisible et cela peut refléter un biais lié aux publications. Les études rétrospectives disponibles sont rares et les données peuvent paraître contradictoires. Jungers et al. [15], lors d'une étude portant sur 26 patientes présentant un lupus avec atteinte rénale ayant pris une contraception orale (avec des doses d'éthinyl-œstradiol (EE) entre 30 et 50 mug), rapportent 43 % de poussées évolutives, contre 0 % dans le groupe témoin, alors que dans l'étude de Julkunen et al. [16], avec les mêmes doses d'EE, le pourcentage de poussées n'était que de 13 %, et la différence avec le groupe témoin n'était pas significative (6 % de poussées). Lors d'une autre étude, parmi 55 patientes auxquelles un questionnaire d'auto-évaluation était adressé, 13 % ont rapporté la survenue de poussées sous œstroprogestatifs (dose EE non précisée) [17]. Deux études prospectives sont actuellement en cours. Les données préliminaires de l'étude Selena (Safety of estrogen in systemic lupus erythematosus : national assessment), qui est une étude prospective en double aveugle contre placebo, 9 poussées sévères et 127 poussées modérées se sont produites durant les 97,8 premières années-patientes de l'étude [18].

Contraception orale œstroprogestative et risque d'accidents artériels chez les patientes lupiques

La survenue d'accidents artériels lors de la prise d'œstroprogestatifs a été considérablement réduite avec les œstroprogestatifs faiblement dosés, et plusieurs études récentes ont montré que le risque d'accident vasculaire hémorragique n'était pas modifié, comparativement aux non-utilisatrices chez les patientes ne présentant pas d'autres facteurs de risque, et que l'élévation du risque d'infarctus du myocarde et d'accident vasculaire ischémique était modérée, avec un risque relatif voisin de 1,5. On ne dispose quasiment pas de données chez les patientes lupiques ; dans la cohorte suivie par Petri et al., la majorité des accidents thrombotiques sont des thromboses artérielles [19], et plusieurs cas d'hypertension pulmonaire sont rapportés dans la littérature.

Les œstroprogestatifs faiblement dosés élèvent la pression artérielle et chez les patientes à risque, environ 8 % développent une hypertension artérielle. Un cas d'hypertension artérielle maligne est rapporté dans la littérature chez une patiente lupique sous œstroprogestatifs [20].

Contraception orale œstroprogestative et risque de thrombose veineuse chez les patientes lupiques

Rapidement après leur introduction, les contraceptifs oraux combinés ont été associés à une augmentation substantielle du risque d'accidents thromboemboliques [21]. Les premières études étaient fondées sur des CO contenant 50 mug d'EE ou plus. Gerstmann et al. [22] ont mis en évidence une relation dose-réponse entre les œstrogènes et le risque de survenue d'accidents thromboemboliques. Les données de l'Oxford family planning study confirment la réduction des épisodes thromboemboliques avec les CO faiblement dosées en EE (39 pour 100 000 années-femmes) comparativement aux CO fortement dosées (62 pour 100 000 années-femmes). Même les données des études les plus récentes continuent d'être limitées par les possibilités de biais diagnostique, le petit nombre de cas rapporté et le manque d'informations sur le type de contraceptif utilisé. Actuellement, on estime le risque relatif de thrombose veineuse chez les utilisatrices de CO faiblement dosés à entre 2 et 4.

Dès octobre 1995, le Committee on safety of medicines in the United Kingdom alertait les médecins quant à la possibilité d'une élévation du risque d'accidents thromboemboliques chez les utilisatrices de CO contenant du désogestrel ou du gestodène. Plusieurs études récentes suggèrent une élévation du risque d'approximativement le double de celui des utilisatrices de lévonorgestrel et donc jusqu'à huit fois celui des femmes n'utilisant pas de CO. Dans la plupart des cas, l'élévation du risque persiste après ajustement en fonction des facteurs de risques de thrombose veineuses associés qui auraient pu influencer quant au choix de la CO (tels que l'âge, le poids, le tabagisme, la parité ou les varices). Cette élévation du risque thrombogène pourrait être expliquée par l'acquisition d'une résistance à la protéine C activée chez les utilisatrices de CO contenant un progestatif de troisième génération comparable à celle observée chez les patientes hétérozygotes pour la mutation du facteur V Leiden [23, 24].

Les anticorps anticardiolipine et/ou les anticoagulants de type lupus sont des facteurs de risque de thrombose [25]. Chez ces patientes, le risque thrombotique sous contraception œstroprogestative risque d'être majoré en raison de cet état d'hypercoagulabilité basal. Asherson et al. [26] ont rapporté sur une série de 39 patientes ayant des anticorps anticardiolipine sous contraception orale, 10 cas de complications thrombotiques (4 thromboses veineuses, 3 thromboses artérielles et 3 chorées). Cependant, dans l'étude de Bruneau et al. [27], aucun cas d'accident thrombotique n'est rapporté parmi 16 patientes ayant des anticorps anticardiolipine sous contraception orale.

Dans la Hopkins Lupus Cohort, 49 % des patientes ont des anticorps anticardiolipine et/ou un anticoagulant de type lupus. On ne dispose que de peu de données concernant les accidents thrombotiques chez les patientes lupiques sous contraception œstroprogestative. Plusieurs cas de thrombose veineuse concomitante de la prise d'œstroprogestatifs sont rapportés, mais l'on ne précise pas toujours l'existence de facteurs de risques associés. Dans la série de 31 patientes lupiques sous contraception orale de Julkunen et al., les 2 cas rapportés de thrombose veineuse périphérique sont survenus chez des patientes présentant des anticorps antiphospholipides [16]. Dans cette étude, le risque de développer une thrombose veineuse est environ 2 fois plus élevé chez les patientes sous œstroprogestatifs que chez celles utilisant un autre mode de contraception, et est nettement plus élevé que celui observé dans la population générale (2 cas pour 93 années-femmes contre 3 cas pour 7 606 années-femmes dans l'étude de Vessey et al.) [28].

Cependant, parmi les patientes de la Hopkins Lupus Cohort, la prise antérieure d'œstroprogestatifs n'était pas associée à une majoration du risque de thrombose (61 % des patientes ayant présenté une thrombose veineuse étaient sous œstroprogestatif versus 67 % des patientes n'ayant pas présenté de thrombose, p non significatif).

Effets bénéfiques potentiels de la contraception orale œstroprogestative chez les patientes lupiques

La contraception orale œstroprogestative offre une excellente efficacité contraceptive et une très bonne tolérance gynécologique.

Elle pourrait en outre être bénéfique chez les patientes présentant des phases d'aggravation de la maladie durant le cycle menstruel en créant un climat hormonal stable [29].

Le risque de développer une ostéoporose chez les patientes atteintes de lupus est particulièrement élevé du fait de la maladie et de la perte osseuse induite par les corticoïdes et les agents cytotoxiques pour les gonades [30]. Certains auteurs ont préconisé l'usage d'une contraception orale œstroprogestative comme moyen de prévention de l'ostéoporose induite par la corticothérapie [31], et, dans l'étude prospective de la Hopkins Lupus Cohort, la contraception orale œstroprogestative joue un rôle protecteur vis-à-vis de l'ostéoporose [32].

Habitudes contraceptives chez les patientes lupiques

Le taux d'interruption volontaire de grossesse est particulièrement élevé chez les patientes lupiques (environ 23 %), ce qui souligne les lacunes de leur prise en charge en ce qui concerne le contrôle des naissances. Au cours de l'enquête menée par Julkunen et al. [33], 59 % seulement des patientes utilisaient un moyen de contraception, et le mode de contraception le plus fréquent était l'usage de préservatifs ou d'autres moyens locaux. Cela pose un problème compte tenu de leur efficacité contraceptive incomplète, alors que la planification des grossesses est particulièrement souhaitable chez les patientes lupiques. En effet, plusieurs études ont rapporté la survenue de poussées évolutives lors de la grossesse [34, 35], le risque étant plus élevé chez les patientes en phase évolutive de la maladie lors de la conception que chez celles en rémission [36]. D'autre part, des adaptations thérapeutiques peuvent être nécessaires afin d'éviter les effets néfastes sur le fœtus de certains traitements. Enfin, il existe un risque d'atteinte du fœtus (lupus néonatal) corrélé à la présence d'autoanticorps SSA et SSB (10 % d'enfants atteints en cas de positivité), qui justifie un monitorage échographique durant la grossesse.

Quelles sont les alternatives ?

Compte tenu des anomalies de la coagulation engendrées par les œstroprogestatifs contenant de l'EE, ceux-ci ne peuvent être prescrits à une femme ayant un risque thromboembolique, des anticorps anticardiolipine et/ou des anticoagulants de type lupus. De même, les dérivés de la norméthyltestostérone sont formellement contre-indiqués (plusieurs accidents thrombotiques rapportés mais peu d'études sur la coagulation). Les norstéroïdes peuvent être employés à petites doses sous forme de pilules microprogestatives. À ces doses, leur mode d'action contraceptive est périphérique (coagulation de la glaire cervicale, diminution de la mobilité tubaire et atrophie endométriale). Ils doivent être prescrits en continu à heure fixe et leur efficacité est incomplète (index de Pearl 0,7 selon le Vidal). Le premier mois de traitement n'est pas totalement efficace et il est nécessaire d'utiliser en association des méthodes mécaniques. Par ailleurs, cette contraception peut favoriser la survenue d'une grossesse extra-utérine et ne peut être associée à un traitement inducteur enzymatique. L'intérêt est qu'à ces doses, ils n'interfèrent pas avec les protéines de la coagulation [37] et n'ont pas d'effet métabolique conféré. On ne dispose actuellement que de peu de données épidémiologiques, mais il semblerait que l'utilisation des microprogestatifs à visée contraceptive ne soit pas associée à une élévation du risque vasculaire [38]. Cependant, du fait de leur faible posologie, l'inhibition gonadotrope est incomplète, et la persistance d'une sécrétion de LH et de FSH permet une maturation folliculaire qui crée un climat d'hyperœstrogénie relative conduisant parfois à des dystrophies ovariennes et pouvant favoriser les mastopathies, l'hyperplasie endométriale et les fibromes, ce qui rend leur tolérance gynécologique médiocre. Même si la tolérance gynécologique du nouveau microprogestatif dérivé du désogestrel semble meilleure, son utilisation en première intention chez des femmes à haut risque de thrombose ne peut être recommandée en l'absence de données suffisantes concernant le risque thrombotique.

Les dérivés norpregnanes, acétate de nomégestrol et promégestone sont capables d'exercer une activité antigonadotrope. Les études portant sur les fractions lipidiques, la tolérance au glucose et la coagulation chez les femmes normales n'ont pas montré de variation significative [39]. Cependant, aucune étude n'est disponible chez les femmes à risque.

Les dérivés de la 17 hydroxyprogestérone, ou prégnanes, sont utilisés en France dans la contraception des femmes à risque métabolique et vasculaire. Ils ont une action antigonadotrope fonction du composé utilisé et de la dose employée. Il s'agit de l'acétate de cyprotérone (Androcur^®) utilisé à la posologie de 50 mg/j (du 5^e au 25^e jour du premier cycle puis 21 jours sur 28) associé à une substitution œstrogénique (sous forme de 17beta-œstradiol par voie extra-digestive, percutanée ou transcutanée). Fortement antigonadotrope à cette posologie, son efficacité contraceptive ne serait cependant complète qu'après deux mois d'utilisation. Il respecte les marqueurs du risque vasculaire chez les femmes normales. L'acétate de chlormadinone (Lutéran^®) est utilisé à la dose de 10 mg/j, en deux prises, du 5^e au 25^e jour du premier cycle puis 21 jours sur 28. Il est moins puissamment antigonadotrope que l'acétate de cyprotérone. Les effets métaboliques et vasculaires ont été étudiés chez les femmes normales [40] ou à risque [41]. Les études concordent sur l'absence de modification des marqueurs de risque (cholestérol total et HDL, triglycérides, glycémie, insulinémie, fibrinogène et plasminogène) et de la pression artérielle. Les données épidémiologiques restent très rares ; lors de l'étude cas-témoins réalisée sous l'égide de la WHO collaborative study [42], il n'a pas été mis en évidence d'élévation significative du risque d'IDM, d'AVC ou de thrombose veineuse chez les utilisatrices d'acétate de médroxyprogestérone (autre dérivé de la 17-hydroxyprogestérone) administré à visée contraceptive sous forme de préparation injectable. On ne dispose pas à notre connaissance de données épidémiologiques concernant l'acétate de cyprotérone ou l'acétate de chlormadinone. Il existe toutefois quelques inconvénients à ce choix contraceptifs, notamment l'absence d'Autorisation de Mise sur le Marché de ces produits en tant que contraceptif, l'apparition de troubles des règles (spotting, métrorragies ou aménorrhée) liés à l'hypo-œstrogénie qui limitent parfois leur utilisation régulière. Ainsi, lors de l'étude menée par Mintz et al. [43], 1/3 des 25 patientes lupiques utilisant des progestatifs à visée contraceptive ont interrompu le traitement du fait de la survenue de métrorragies. De plus, l'hypo-œstrogénie n'étant pas souhaitable sur le plan métabolique et osseux, l'évaluation de l'innocuité d'un traitement substitutif associé doit être évaluée.

Dans le cadre particulier du lupus, au moment des poussées ou chez les femmes ayant plus de 30 mg/j de prednisone, l'acétate de cyprotérone peut être prescrit sans substitution œstrogénique, un des buts de cette contraception étant de conférer un climat hypo-œstrogénique favorable pour l'évolutivité lupique. Lors d'une série rapportée par Gompel et al. sur une centaine de patientes lupiques dont certaines (18 avec Androcur^® et 17 avec Lutéran^®) avaient un anti-coagulant circulant et sept des antécédents de phlébite, aucun accident thromboembolique n'a été observé (moyenne de suivi 49,2 mois) et l'efficacité contraceptive a été complète [44]. En outre, deux études ont montré que, chez les patientes bénéficiant d'une contraception progestative pure, le taux de poussées de la maladie n'était pas modifié [15, 43].

Bien que le stérilet ne semble pas être associé à une majoration du risque hémorragique ou infectieux chez les patientes lupiques [33], son usage est limité, dans la mesure où il ne doit pas être associé à une corticothérapie ou à la prise d'AINS en raison d'une diminution de son efficacité.

Lorsqu'il n'existe plus de désir de grossesse ou en cas de contre-indication formelle, notamment en cas d'atteinte rénale sévère, des solutions radicales comme la ligature tubaire ou la vasectomie chez le partenaire peuvent être envisagées.

CONCLUSION

REFERENCES

1. Alarcon-Segovia D. 1984. The pathogenesis of immune dysregulation in systemic lupus erythematosus : a troika. J Rheumatol 11 : 588-590.

2. Whiteacre C., Reingold S.C., O'Looney P.A., and the Task force on multiple sclerosis and autoimmunity. 1999. A gender gap in autoimmunity. Science 283 : 1277-1278.

3. Lahita R.G., Bradlow H.L., Fishman J., Hunkel H.G. 1982. Abnormal estrogen and androgen metabolism in the human with systemic lupus erythematosus. Am J Kidney Dis 2 (suppl. 1) : 2-11.

4. Jungers P., Nahoul C., Pelissier C., et al. 1982. Low plasma androgens in women with active or quiescent systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 25 : 454-462.

5. Lahita R.G., Bradlow H.L., Ginzler E., Pang S., New M. 1987. Low plasma androgens in women with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 30 : 241-248.

6. Orvieto R., Been-Rafael Z. 1996. The immune system in severe ovarian hyperstimulation syndrome. Isr J Med Sci 32 : 1180-1182.

7. Roa R., Greenstein B.D. 2000. Evidence for pleomorphism of estrogen receptor capacity and affinity in liver and thymus of immature BALB/c and (NZBxNZW) F1 mice, a model of systemic lupus erythematosus. Int J Immunopharmacol 22 : 897-903.

8. Greenstein B.D. 2001. Lupus : why women ? J Womens Health Gend Based Med 10 : 233-239.

9. Kaufman L.D., Gomez-Reino J.J., Heinicke M.H., Gorevic P.D. 1989. Male lupus : retrospective analysis of the clinical and laboratory features of 52 patients, with a review of the literature. Semin Arthritis Rheum 18 : 189-197.

10. Lahita R.G. 1992. Sex steroids and SLE : metabolism of androgens to estrogens (editoral). Lupus 1 : 125-127.

11. Van Vollenhoven R., McGuire J.L. 1995. Studies of dehidroepiandrosterone (DHEA) as a therapeutic agent in systemic lupus erythematosus. Ann Med Interne (Paris) 147 : 290-296.

12. Walker S.E. 2001. Treatment of systemic lupus erythematosus with bromocriptine. Lupus 10 : 97-202.

13. Tarzy B.J., Garcia C.R., Wallach E.E., et al. 1972. Rheumatic disease, abnormal serology and oral contraceptives. Lancet ii : 501-503.

14. Sanchez-Guerrero J., Karlson E.W., Liang M.H., et al. 1997. Past use of oral contraceptives and the risk of developing systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 40 : 804-808.

15. Jungers P., Dougados M., Pelissier C., et al. 1982. Influence of oral contraceptive therapy on activity of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 25 : 618-623.

16. Julkunen H.A. 1991. Oral contraceptive in systemic lupus erythematosus : side-effects and influence on the activity of SLE. Scand J Rheumatol 20 : 427-433.

17. Buyon J.P., Kalunian K.C., Skovron M.L., et al. 1995. Can women with systemic lupus erythematosus safely use exogenous estrogen ? J Clin Rheumatol 1 : 205-212.

18. Petri M. 2001. Exogenous estrogen in systemic lupus erythematosus : oral contraceptives and hormone replacement therapy. Lupus 10 : 222-226.

19. Petri M., Haffer S., Goldman D. 1994. Bimodal pattern of thrombosis in SLE (abstract). Arthritis Rheum 37 (suppl. 9) : S323.

20. Julkunen H., Kaaja R., Jouhikainen T., Teppo A.M., Friman C. 1991. Malignant hypertension and antiphospholipid antibodies as presenting features of SLE in a young woman using oral contraceptives. Br J Rheum 30 : 471-472.

21. Porter J.B., Hunter J.R., Jick H., Stergachis A. 1985. Oral contraceptives and non fatal cardiovascular disease. Obstet Gynecol 66 : 1-4.

22. Gerstman B.B., Piper J.M., Tourita D.K., et al. 1991. Oral contraceptive estrogen dose and the risk of deep venous thromboembolitic disease. Am J Epidemiol 133 : 32-37.

23. Bloemenkamp K.W., Rosendalal F.R., Helmerhorst F.M., et al. 1995. Enhancement by factor V Leiden mutation of risk of deep-vein thrombosis associated with oral contraceptives containing a third-generation progestagen. Lancet 346 : 1593-1596.

24. Rosing J., Tans G. 1997. Oral contraceptives and venous thrombosis : different sensitivitis to activated protein C in women using second- and third-generation oral contraceptives. Br J Haematol 97 : 233-238.

25. Petri M., Hellmann D., Hochberg M.,
et al. 1994. Arterial thrombotic events in SLE : the Baltimore lupus cohort study (abstract). Arthritis Rheum 37 (suppl. 9) : S297.

26. Asherson R.A., Harris E.N., Hugues G.R.V., Farqarson R.G. 1988. Complications of oral contraceptives and antiphospholipid antibodies (letter). Arthritis Rheum 31 : 575-576.

27. Bruneau C., Intrator L., Sobel A., et al. 1998. Antibodies to cardiolipin and vascular complications in women taking oral contraceptives (letter). Arthritis Rheum 29 : 1294.

28. Vessey M., Mant D., Smith A., Yates D. 1986. Oral contraceptives and venous thromboembolism : findings in a large prospective study. Br Med J 292 : 526.

29. Pando J.A., Gourley M.F., Wilder R.L., Crofford L.J. 1995. Hormonal supplementation as treatment for cyclical rashes in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 22 : 2159-2162.

30. Segal L.G., Lane N.E. 1996. Osteoporosis and systemic lupus erythematosus : etiology and treatment strategies. Ann Med Interne 147 : 281-289.

31. Recommandations for the prevention and treatment of glucocorticoid induced osteoporosis. 1996. American college of rheumatology task force on osteoporosis guidelines. Arthritis Rheum 39 : 1791-1801.

32. Petri M. 1995. Musculoskeletal complications of systemic lupus erythematosus in the Hopkins lupus cohort : an update. Arthritis Care Res 8 : 137-145.

33. Julkunen H.A., Kaaja R., Friman C. 1993. Contraceptive practice in women with systemic lupus erythematosus. Br J Rheum 32 : 227-230.

34. Ruiz-Irastorza G., Lima F., Alves J., et al. 1996. Increase rate of lupus flare during pregnancy and the puerperium : a prospective study of 78 pregnancies. Br J Rheumatol 35 : 133-138.

35. Yell J.A., Burge S.M. 1993. The effect of hormonal changes on cutaneous disease in lupus erythematosus. Br J Dermatol 129 : 18-22.

36. Tozman E.C.S., Urowitz M.B., Gladman D.D. 1980. Systemic lupus erythematosus and pregnancy. J Rheumatol 7 : 624-632.

37. Conard J., Cazenave B., Samama M., et al. 1980. ATIII content anti-thrombin activity in oestrogen-progestogen and progestogen only treated women. Thromb Res 18 : 675-681.

38. Heinemann L.A., Assmann A., Dominh T., Garbe E. 1999. Oral progestogen-only contraceptives and cardiovascular risk : results from the Transnational study on oral contraceptives and the health of young women. Eur J Contracept Reprod Health Care 4 : 67-73.

39. Basdevant A., Conard J., Denis C., Guyenne T.T., Egloff M., Denys I. 1989. Effets métaboliques et hormonaux de l'administration de 10 mg/j de promégestone (R5020). Gynecologie 40 : 17-23.

40. Basdevant A., Pelissier C., Conard J., Degrelle H., Guyenne T.T., Thomas J.L. 1991. Effects of nomegestrol acetate (5 mg/d) on hormonal metabolic and hemostatics parameters in premenopausal women. Contraception 44 : 599-605.

41. Pelissier C., Basdevant A., Conard J., Egloff M., Husson T., Guyenne T.T. 1987. Contraception progestative par l'acétate de chlormadinone chez des femmes à risque vasculaire : étude gynéco-endocrinienne, métabolique et vasculaire. Contracep Fertil Sexual 15 : 45-54.

42. WHO collaborative study. 1998. Cardiovascular disease and use of oral and injectable progestogen-only contraceptives and combined injectable contraceptive : results of an international multicentre, case-control study. Contraception 57 : 303-314.

43. Mintz G., Guttierrez G., Deleze M., Rodriguez E. Contraception with progestagens in systemic lupus erythematosus. Contraception 30 : 29-38.

44. Gompel A. 1995. Contraceptions chez des femmes ayant une contre-indication aux œstroprogestatifs. Rev Prat 4 : 2431-2434.