Le transporteur de l’iode en pathologie thyroïdienne

La première étape dans l'accomplissement de cette fonction est le captage de l'iode circulant (sous forme d'iodure, I^­) par les thyréocytes. Les propriétés de ce captage sont connues depuis longtemps [1] :

­ il concentre de 30 à 40 fois l'iodure contre un gradient électrochimique ;

­ il requiert la présence de sodium (Na⁺) ;

­ il s'agit d'un transport actif, qui consomme de l'énergie (inhibition par le dinitrophénol) par l'intermédiaire de l'ATPase Na⁺ K⁺ dépendante (inhibition par l'ouabaïne) ;

­ il peut subir une inhibition compétitive par certains anions, tels le thiocyanate, le perchlorate, le pertechnétate (ce dernier est, de ce fait, largement utilisé pour l'imagerie thyroïdienne par scintigraphie).

Le captage de l'iode par les thyréocytes est fortement stimulé in vivo et in vitro par la thyréostimuline (TSH) hypophysaire. Il est, par ailleurs, immédiatement suivi par l'organification de l'iode et la synthèse d'iodotyrosines et d'hormones thyroïdiennes (thyroxine ­ T4 ­ et tri-iodothyronine ­ T3) sur les chaînes de la thyroglobuline sous l'action de la thyroperoxydase (figure 1).

En dehors de la thyroïde, certains tissus sont aussi capables de capter et de concentrer l'iodure : les glandes salivaires, la muqueuse gastrique, le placenta, les glandes mammaires, le plexus choroïde et le corps ciliaire. On y retrouve les propriétés précitées du captage, sans toutefois la régulation par la TSH et l'organification de l'iode.

Le transport de l'iodure par le placenta et les glandes mammaires a une utilité évidente pour l'hormonosynthèse thyroïdienne du fœtus et du nouveau-né. Le second type de transport est d'ailleurs stimulé par la prolactine au cours de la lactation. Dans les autres tissus, la fonction du captage de l'iode est inconnue, on sait seulement que cet élément est transporté hors du liquide céphalo-rachidien et de l'humeur aqueuse de l'œil, où sa concentration est plus faible que celle du plasma.

Pathologies du captage de l'iode

En pathologie, le captage de l'iode par la thyroïde est diminué dans les nodules « froids », en cas de surcharge iodée et dans certains cas de goitre congénital et familial avec, parfois, hypothyroïdie.

Dès les premières scintigraphies à l'iode 131 on a constaté que 80 % environ des nodules thyroïdiens fixaient peu le radio-isotope et restaient blancs, ou « froids », à la scintigraphie. L'utilisation du pertechnétate, qui est capté sans être organifié, a confirmé que cette propriété était due à la diminution du captage de l'iode.

La surcharge iodée, situation inhabituelle pour l'organisme qui doit plutôt affronter la carence de cet élément, provoque une double inhibition de la fonction thyroïdienne [2], celle de l'organification d'abord, au niveau de la thyroperoxydase (effet Wolff-Chaikoff), puis celle du captage de l'iode. La baisse du captage explique la scintigraphie « blanche » de ces sujets et, surtout, empêche l'accumulation intrathyroïdienne de concentrations toxiques d'iode, ce qui permet la levée de l'inhibition de l'organification. Le phénomène est, de ce fait, appelé « échappement à l'effet Wolff-Chaikoff ». Il y a là un mécanisme d'autorégulation de l'entrée de l'iode, indépendant de la TSH hypophysaire, spécifique à la thyroïde. En effet, le captage par les tissus extrathyroïdiens n'est pas inhibé (les glandes salivaires, par exemple, restent parfaitement visibles à la scintigraphie). La forme chimique de l'iode responsable de cette autorégulation thyroïdienne reste encore mal connue (iodolactone ? iodohexadécanal ?).

Le défaut congénital et familial de captage thyroïdien de l'iode est une cause rare de goitre congénital avec, parfois, hypothyroïdie [3]. L'absence ou la quasi-inexistence de la fixation des isotopes de l'iode à la scintigraphie oriente le diagnostic, d'autant que les glandes salivaires ne sont pas, elles non plus, visualisées, du fait de l'atteinte du transport iodé dans tous les tissus de l'organisme. Cela est confirmé par la mesure du rapport iode radioactif salivaire/iode plasmatique qui est effondré (de 1 à 3, alors qu'il est de 25 à 140 chez les sujets normaux) après administration d'une dose traceuse. Une diminution du même ordre de la radioactivité est aussi constatée dans le suc gastrique. Par ailleurs, la simple administration d'iode (solution de lugol) à des doses élevées, pharmacologiques, permet d'obtenir et de maintenir une production normale d'hormones thyroïdiennes, car l'iode pénètre alors dans les thyréocytes par diffusion ou bien par la voie, même très diminuée, du captage actif. Cela confirme la normalité des autres étapes de l'hormonosynthèse (figure 2).

Clonage du transporteur spécifique de l'iode (Na⁺/I^­ symporteur)

L'ensemble de cette pathologie du captage de l'iode a été éclairé par le clonage de son transporteur spécifique. Les ADNc du transporteur murin [4], puis humain [5] ont été isolés en 1996 : ils sont identiques à 84 %. Le gène est localisé sur le chromosome 19p dans l'espèce humaine [6]. Il comporte 15 exons séparés par 14 introns. Sa transcription donne naissance à deux formes par épissage alternatif, dont la forme longue prédomine dans la thyroïde. La protéine a un poids moléculaire de 55 kDa, atteignant 80 kDa après glycosylation. Elle est localisée dans la membrane latérobasale des thyréocytes [7]. Ses extrémités aminoterminale et carboxyterminale sont intracellulaires tandis que le reste de la chaîne peptidique comporte 12 segments transmembranaires réunis par des boucles intracellulaires et extracellulaires (figure 3). Sa transfection dans des cellules non thyroïdiennes leur confère la capacité de capter l'iodure, avec les mêmes propriétés que les thyréocytes, en particulier la nécessaire présence de sodium (Na⁺) et l'inhibition par les anions perchlorate. De ce fait la protéine est appelée, en anglais, Na⁺/I^­ symporter ou NIS.

Sa structure ressemble à celle d'autres cotransporteurs du Na⁺, en particulier le cotransporteur Na⁺/glucose, avec qui elle présente 24,6 % d'homologie.

Dans les thyréocytes, son activation par la TSH, connue de longue date, est due à la stimulation de la transcription de son gène [8]. Cet effet est véhiculé par l'AMP cyclique. Les thyroïdes de patients atteints de maladie de Basedow contiennent de 3 à 4 fois plus d'ARN messager et de protéine de NIS, probablement sous l'action des anticorps antirécepteurs de la TSH qui stimulent l'accumulation d'AMP cyclique.

La demi-vie de la protéine, dans les thyréocytes murins, est de 4 jours [7].

Dans les tissus extrathyroïdiens (glandes salivaires, estomac, etc.) l'activité transcriptionnelle du gène est plus faible que celle de la thyroïde à l'état basal. Ceci est probablement dû à la stimulation de la transcription du NIS, dans les thyréocytes, par le facteur spécifique de transcription TTF-1 (thyroid transcription factor 1), qui peut se lier au promoteur du NIS thyroïdien, mais non à celui des autres tissus [9].

Pathologies moléculaires du NIS

En pathologie, l'ARN messager des NIS a été mesuré par des méthodes qualitatives ou semi-quantitatives dans les nodules froids malins ou bénins [10]. Les résultats sont mitigés, puisque l'absence de NIS n'a été constatée que dans une minorité de cas : dans 6/24 cancers différenciés et 1/11 nodules bénins froids. En revanche, la concentration d'ARN messager du NIS était réduite dans les métastases ganglionnaires étudiées. D'autres études sont nécessaires pour expliquer cette dissociation avec la clinique, qui utiliseront des méthodes de mesure quantitatives et exploreront la protéine elle-même, sa glycosylation ainsi que son insertion dans la membrane. Il est à noter qu'in vitro, sur des cellules de cancer thyroïdien en culture, la transcription du NIS est stimulée par l'acide rétinoïque.

Les résultats sont, en revanche, clairs dans les goitres congénitaux et familiaux par défaut du captage [11, 12]. Chez tous les patients étudiés, il a été mis en évidence des mutations aboutissant soit à un codon stop à l'origine d'une protéine tronquée, soit à un remplacement ponctuel d'un acide aminé (le plus souvent, la thréonine 354 par une proline). Dans ce dernier cas, la protéine est inactive comme le montrent les expériences de transfection. Son ARN messager est très fortement exprimé, ce qui pourrait en partie compenser la diminution de son activité. Les sujets atteints sont soit homozygotes, soit doubles hétérozygotes.

Leurs parents hétérozygotes simples sont normaux. Il est à noter que le phénotype peut varier entre deux patients atteints de la même mutation. L'explication pourrait, en partie, être liée à des variations de l'iode alimentaire auxquelles ces sujets sont très sensibles.

Le phénomène d'autorégulation par l'iode a également été exploré [13]. Ainsi, il a été montré que l'administration d'iode inhibe immédiatement la transcription de la thyroperoxydase et du NIS. La différence des demi-vies de ces protéines explique la séquence des événements induits par la surcharge iodée : blocage de l'organification d'abord, puis du captage de l'iode.

Il reste que, dans les cas d'hypothyroïdie induite par l'iode, ce blocage du captage (ou « échappement à l'effet Wolff-Chaikoff ») n'a pas lieu, ce qui permet l'accumulation intrathyroïdienne de concentrations élevées d'iode qui pérennisent l'inhibition de l'organification. Le mécanisme de ce défaut dans l'autorégulation par l'iode chez ces patients reste à découvrir.

Les outils expérimentaux dont on dispose depuis le clonage du NIS ont rendu possible l'exploration de sa place dans l'auto-immunité thyroïdienne [14]. On a ainsi découvert que des pourcentages notables de patients atteints de la maladie de Basedow ou de thyroïdite de Hashimoto possèdent des anticorps circulants dirigés contre les boucles extracellulaires du NIS, qui sont capables d'inhiber de 14 à 62 % du captage de l'iode in vitro. Le NIS est donc un autoantigène thyroïdien au même titre que la thyroperoxydase, la thyroglobuline et le récepteur de la TSH.

Ainsi, 2 ans après le clonage du transporteur de l'iode, on a pu décrire les mutations responsables de son défaut dans certains goitres congénitaux et familiaux, éclairer le mécanisme de son autorégulation par l'iode et de son inhibition en cas de surcharge iodée, commencer à situer sa responsabilité dans l'absence de captage de l'iode par les nodules « froids » et découvrir son rôle en tant qu'autoantigène en pathologie thyroïdienne.