Inhibiteurs de l’enzyme de conversion et rein

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion permettent, en monothérapie, de normaliser la pression artérielle d'environ 50 à 60 % des hypertendus caucasiens, soit un taux de réponse équivalent à celui des autres monothérapies proposées en première intention dans cette indication [1]. Ils sont préférentiellement utilisés lorsque, outre l'hypertension artérielle, il existe une insuffisance cardiaque congestive, une néphropathie avec insuffisance rénale chronique et/ou protéinurie, ou un antécédent d'infarctus du myocarde antérieur étendu. Comparativement aux autres classes d'antihypertenseurs, ils sont réputés avoir peu d'effets indésirables [2], mais leur avantage en termes de qualité de vie est incertain [3].

Déterminants de la réponse hypotensive

L'inhibition de l'enzyme de conversion permet une baisse de la pression artérielle par un double mécanisme : diminution de la formation d'angiotensine II (puissant agent vasopresseur, également responsable de la sécrétion d'aldostérone) et augmentation de la production de kinines vasodilatatrices (stimulant la biosynthèse endogène de prostaglandines vasodilatatrices) (figure 1) [4].

Les patients noirs pourraient avoir une moins bonne réponse hypotensive à une monothérapie par inhibiteurs de l'enzyme de conversion que les caucasiens, mais les mécanismes gouvernant cet effet de population ne sont pas pleinement élucidés [5]. Chez les Causasiens, il a été longtemps admis que les patients jeunes ayant une activité rénine plasmatique élevée avaient une sensibilité élective à l'action hypotensive des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Cette assertion n'a jamais reçu de démonstration épidémiologique convaincante et, en pratique, de nombreux sujets âgés et/ou ayant une activité rénine plasmatique basse ont une réponse hypotensive satisfaisante sous inhibiteur de l'enzyme de conversion [5]. Ceci suggère que le dosage plasmatique de l'activité rénine n'est qu'un marqueur grossier de l'activation de ce système, qui ne reflète pas l'activité des systèmes rénine-angiotensine tissulaires, en particulier dans l'endothélium vasculaire et le rein [6]. La formation tissulaire d'angiotensine II pourrait être un déterminant important de l'élévation de la pression artérielle chez nombre d'hypertendus essentiels. Chez ces patients soumis à une charge sodée, l'augmentation des résistances vasculaires rénales et la diminution du flux plasmatique rénal sont efficacement corrigées par l'administration d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion : alors que l'activité rénine plasmatique mesurée dans le sang veineux est normale ou basse, ceci suggère une activation importante des systèmes rénine-angiotensine tissulaires, non mesurable en pratique. Chez l'animal, cependant, plusieurs éléments expérimentaux déterminants ont permis de souligner l'importance de la production locale d'angiotensine II [7, 8]. La concentration tubulaire et capillaire rénale peut être jusqu'à 1 000 fois supérieure au dosage plasmatique. Les souris transgéniques totalement déficitaires en enzyme de conversion ont une pression artérielle basse, de même que celles qui, après mutagenèse dirigée, ont une enzyme de conversion enzymatiquement active et normalement produite, mais entièrement sécrétée par les cellules, privant ainsi les tissus d'une activité enzymatique locale [9]. À l'inverse, une transgenèse additive faisant s'exprimer un gène supplémentaire codant pour la rénine chez le rat produit une hypertension artérielle sévère et très sensible aux inhibiteurs de l'enzyme de conversion, sans que l'activité rénine ou l'angiotensine II soit pour autant élevée [10].

Les doses d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion permettant d'obtenir une action hypotensive satisfaisante sont à présent mieux connues : de 100 à 150 mg/j pour le captopril et de 10 à 15 mg/j pour l'énalapril. L'utilisation de doses plus fortes de ces produits n'apporte qu'un bénéfice thérapeutique minime et augmente significativement l'incidence des effets indésirables [10]. Chez certains patients, la chute brutale du taux d'angiotensine II produite par les inhibiteurs de l'enzyme de conversion en début de traitement peut se traduire par une hypotension, parfois sévère. Ce phénomène est fréquemment observé en cas de déplétion volémique (traitement diurétique en cours, hypertension artérielle maligne), chez l'insuffisant cardiaque et chez les patients âgés. Il est alors recommandé de commencer le traitement par une dose réduite d'au moins 50 %.

Le choix de l'inhibiteur de l'enzyme de conversion chez l'hypertendu privilégie habituellement les produits à longue durée d'action, ayant un rapport pic/vallée supérieur à 50 %, ce qui permet une seule prise quotidienne du produit, pourrait améliorer l'application du traitement et optimiser le contrôle de la pression artérielle pendant 24 heures, en évitant en particulier une remontée rapide de la pression artérielle en fin de nuit.

L'effet maximal d'une monothérapie par inhibiteur de l'enzyme de conversion sur la pression artérielle doit être évalué entre 4 et 6 semaines après le début du traitement. À cette date, si des chiffres élevés de pression artérielle persistent, il est possible d'augmenter la posologie de l'inhibiteur de l'enzyme de conversion jusqu'à la dose maximale ou d'y associer un autre antihypertenseur permettant une action synergique.

La coprescription d'un diurétique thiazidique permet de normaliser la pression artérielle chez 85 % des patients souffrant d'hypertension artérielle modérée [11]. Beaucoup d'auteurs privilégient cette association lorsque les apports sodés alimentaires du patient sont importants (natriurèse supérieure à 100 mEq/24 h). À l'inverse, lorsqu'ils sont modérés (natriurèse inférieure à 100 mEq/24 h), un inhibiteur calcique est volontiers prescrit, sachant que son action est synergique avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion [12]. En revanche, l'association inhibiteur de l'enzyme de conversion et bêtabloquant n'est pas synergique et a, au maximum, un effet additif. Le manque d'efficacité de cette association est probablement dû au fait que les deux produits, permettant une diminution de la formation d'angiotensine II, ont une voie effectrice commune.

Effets sur la fonction rénale

Avant de préciser les effets des inhibiteurs de l'enzyme de conversion sur la fonction rénale dans les hypertensions artérielles essentielle et réno-vasculaire, il convient de préciser les effets glomérulaires de l'angiotensine II ainsi que les mécanismes d'autorégulation du débit de filtration glomérulaire au cours de l'hypertension artérielle. L'angiotensine II a un effet vasonconstricteur préférentiellement sur l'artériole efférente du glomérule [13], ce qui a pour effet d'obtenir une pression intraglomérulaire stable ou augmentée et, par conséquent, un débit de filtration glomérulaire qui l'est aussi. En outre, l'angiotensine II a une action de constriction sur les cellules mésangiales du glomérule, ce qui provoque une réduction de la surface glomérulaire filtrante et a pour conséquence une discrète diminution du débit de filtration glomérulaire. Lorsque, du fait d'un traitement antihypertenseur, la pression artérielle systémique et la pression de perfusion rénale diminuent, le rein est capable, pendant longtemps, de maintenir le débit de filtration glomérulaire grâce à la mise en jeu du phénomène d'autorégulation [14]. Quand la baisse de la pression artérielle est modérée, une dilatation de l'artériole afférente permet d'augmenter la transmission de la pression artérielle systémique aux glomérules. Quand cette baisse est plus marquée, le système rénine-angiotensine est activé et la production accrue d'angiotensine II, qui a un effet vasoconstricteur sur l'artériole efférente, permet de maintenir le débit de filtration glomérulaire. Ces mécanismes ne sont plus efficaces lorsque la baisse de la pression artérielle est extrême [15] (figure 2).

Hypertension artérielle essentielle

Chez l'hypertendu essentiel, les glomérules sont soumis à une pression artérielle systémique et à une pression de perfusion rénale élevées, de sorte que le débit de filtration glomérulaire est peu dépendant de l'activation du système rénine-angiotensine. En conséquence, la fonction rénale des patients ne varie pas après l'instauration du traitement par inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Chez certains d'entre eux toutefois, une amélioration du débit de filtration glomérulaire (+ 10 à 20 ml/min) peut être notée en début de traitement [16]. Dans ce cas, il est possible que l'activité locale de l'angiotensine II soit élevée et que l'effet favorable des inhibiteurs de l'enzyme de conversion sur la fonction rénale soit dû à une diminution de la contraction mésangiale induite par l'angiotensine II. A contrario, de façon très occasionnelle, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion produisent chez l'hypertendu essentiel une dégradation importante de la fonction rénale, situation principalement observée en cas de néphro-angiosclérose avancée, c'est-à-dire quand le débit de filtration glomérulaire est maintenu grâce à une importante activation locale du système rénine-angiotensine aldostérone [17]. L'apparition d'une insuffisance rénale chronique due à l'hypertension artérielle (néphro-angiosclérose bénigne) est un événement rare, probablement efficacement combattu par le bon contrôle de la pression artérielle. Aucune étude épidémiologique ne permet aujourd'hui de dire si, à long terme, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion protègent mieux la fonction rénale que les autres classes d'antihypertenseurs.

Hypertension artérielle réno-vasculaire

Au cours de l'hypertension artérielle réno-vasculaire, deux situations distinctes doivent être envisagées.

Lorsqu'il existe une sténose unilatérale de l'artère rénale hémodynamiquement significative, l'introduction d'un traitement par inhibiteurs de l'enzyme de conversion ne s'accompagne généralement pas d'une diminution du débit de filtration glomérulaire globale [18]. Du côté du rein sténosé, ce débit, qui était initialement maintenu du fait de l'activation en aval du système rénine-angiotensine, chute de façon importante ; en revanche, celui qui est controlatéral (rein non sténotique) est augmenté par diminution de la vasoconstriction dépendant de angiotensine II, de sorte que le débit de filtration glomérulaire total est inchangé. Ces effets des inhibiteurs de l'enzyme de conversion sur les fonctions rénales séparées sont utilisés au cours des scintigraphies rénales avant et après captopril pour démontrer qu'une sténose artérielle rénale unilatérale est responsable d'une ischémie en aval : la positivité du test (chute du débit de filtration glomérulaire après inhibiteurs de l'enzyme de conversion du côté sténose) laisse présager d'une bonne efficacité de la revascularisation sur la pression artérielle [19]. Lorsque, à titre thérapeutique, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion sont utilisés de façon durable au cours de l'hypertension artérielle réno-vasculaire par sténose unilatérale, les effets sur la pression artérielle sont en règle générale très bons, mais la baisse du débit de filtration glomérulaire du côté de l'artère sténosée peut s'accompagner d'une atrophie rénale ischémique progressive, laissant un rein controlatéral fonctionnellement unique [20]. Ce phénomène n'est cependant pas propre aux inhibiteurs de l'enzyme de conversion, puisqu'il a été observé expérimentalement avec d'autres classes d'antihypertenseurs (notamment les anticalciques), pourvu qu'ils abaissent suffisamment la pression artérielle systémique [21]. Par ailleurs, rien ne permet de penser aujourd'hui que la réduction néphronique unilatérale résultant d'un usage prolongé des inhibiteurs de l'enzyme de conversion s'accompagne, à long terme, d'une insuffisance rénale plus précoce. Voilà pourquoi, même si la revascularisation unilatérale (par angioplastie ou chirurgie) reste le traitement de référence dans cette indication, la solution de remplacement médicale, à savoir un traitement par inhibiteurs de l'enzyme de conversion, est probablement justifiée [22].

En cas de sténose bilatérale des artères rénales associée à une hypertension artérielle, le débit de filtration glomérulaire total est dépendant de l'activation du système rénine-angiotensine et la chute rapide du taux d'angiotensine II produite par les inhibiteurs de l'enzyme de conversion s'accompagne fréquemment de celle du débit de filtration glomérulaire avec, pour corollaire, une élévation simultanée de la créatinine plasmatique [23]. Il est donc recommandé de mesurer la créatininémie quelques jours après l'institution d'un traitement par inhibiteurs de l'enzyme de conversion, de façon à ne pas méconnaître ce phénomène. Bien entendu, lorsqu'une sténose bilatérale des artères rénales est suspectée ou démontrée, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion doivent être évités et le traitement antihypertenseur doit idéalement faire appel à des produits n'interférant pas avec les mécanismes d'autorégulation glomérulaire (tels que les inhibiteurs calciques) ou, mieux encore, à la correction des sténoses par angioplastie ou chirurgie. La maladie réno-vasculaire bilatérale n'est cependant pas la seule cause d'insuffisance rénale aiguë sous inhibiteurs de l'enzyme de conversion chez l'hypertendu, comme nous le verrons plus loin.

Inhibiteurs de l'enzyme de conversion et rein chez l'insuffisant cardiaque

Les épreuves fonctionnelles rénales effectuées chez l'homme, ou à l'aide de modèles animaux, ont montré que lors d'une insuffisance cardiaque débutante, outre la baisse du débit cardiaque, il existe une baisse du débit sanguin rénal. Cependant, la fonction rénale reste inchangée, ce qui s'explique par une augmentation de la fraction de filtration glomérulaire. Des tests de microperfusion chez l'animal (rats insuffisants cardiaques) ont permis de préciser qu'il y avait une élévation préférentielle de la vasoconstriction de l'artériole efférente du glomérule. Cette vasoconstriction fait augmenter la pression hydrostatique des capillaires glomérulaires et améliore la fraction de filtration, ce qui permet de maintenir une fonction rénale normale malgré l'insuffisance cardiaque. Lorsque celle-ci est très évoluée, le débit sanguin rénal est effondré et la fonction rénale se dégrade malgré une élévation supplémentaire (en règle générale modeste) de la fraction de filtration [24]. Les principaux médiateurs de la vasoconstriction de l'artériole efférente du glomérule sont, chez l'insuffisant cardiaque, la noradrénaline et l'angiotensine II [25]. Le second événement hémodynamique rénal chez ce type de patient est l'hyper-réabsorption hydrosodée tubulaire. Au cours de l'insuffisance cardiaque débutante, les patients soumis à une perfusion intraveineuse de soluté salé isotonique excrètent la charge hydrosodée de façon retardée et prolongée par rapport à des sujets normaux. Lorsque l'insuffisance cardiaque progresse, un régime hydrosodé normal s'accompagne fréquemment d'une prise de poids et d'œdèmes. Si l'insuffisance cardiaque est grave, une hyponatrémie apparaît, témoignant d'une hyperhydratation intracellulaire se surajoutant à celle, extracellulaire, déjà présente et provoquant une hyperhydratation globale. L'hyper-réabsorption tubulaire rénale est due à des facteurs physiques péritubulaires modifiant le phénomène de Starling capillaire (diminution de la pression hydrostatique capillaire et augmentation de la différence de pression onco-osmotique) ainsi qu'à une stimulation hormonale de la réabsorption hydrosodée tubulaire, dépendant de la noradrénaline, de l'angiotensine II et de l'hormone antidiurétique, ces deux dernières étant élevées chez l'insuffisant cardiaque et activant des transporteurs sodium-proton, sodium-bicarbonates ainsi que les aquaporines [26].

Le système rénine-angiotensine est donc un acteur fondamental de la réponse neuro-humorale à l'insuffisance cardiaque. La sécrétion de rénine par l'appareil juxtaglomérulaire du rein est stimulée au cours de l'insuffisance cardiaque pour au moins trois raisons : stimulation adrénergique bêtaêta1 de l'appareil juxtaglomérulaire, diminution du débit chloré devant les cellules tubulaires de la macula densa et diminution du calibre de l'artériole afférente. Cette activation du système rénine-aldostérone est facilement décelable au cours de l'insuffisance cardiaque grave ou décompensée (activité rénine plasmatique élevée), ce qui n'est pas le cas lorsque celle-ci est modérée et stable : comme nous l'avons déjà évoqué, il est probable qu'il existe tout de même, dans ces cas, une activation du système rénine-angiotensine tissulaire rénal non accessible aux dosages. Là encore, de nombreuses preuves expérimentales soutiennent cette hypothèse, par exemple une expression beaucoup plus élevée de l'ARN messager de l'angiotensinogène chez le rat insuffisant cardiaque que chez le rat normal [27]. Le principal effecteur rénal de ce type est l'angiotensine II, dont nous avons rappelé les grandes actions hémodynamiques rénales tant sur le débit de filtration glomérulaire que sur la réabsorption hydrosodée.

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion sont très largement utilisés dans le traitement de l'insuffisance cardiaque : en diminuant la formation d'angiotensine II, ils diminuent les résistances artériolaires et veineuses systémiques, augmentent le débit cardiaque et améliorent les symptômes cliniques et la survie des patients. En théorie, leur action est bénéfique sur le plan rénal avec une amélioration du débit sanguin régional rénal et de la fonction rénale, et une excrétion hydrosodée accrue. En pratique, dans les études cliniques les plus optimistes, 25 % des patients insuffisants cardiaques (c'est-à-dire une minorité) ont une fonction rénale améliorée par les inhibiteurs de l'enzyme de conversion [28]. Celle de la plupart d'entre eux est stable à moyen terme sous inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Dans de rares cas (11 % des insuffisants cardiaques au cours de l'étude CONSENSUS) [29], une insuffisance rénale aiguë apparaît sous inhibiteurs de l'enzyme de conversion : les facteurs de risque de dégradation de la fonction rénale au décours de ce traitement sont la prise d'un traitement diurétique à forte dose avec, comme corollaire, une hypovolémie cliniquement décelable, une hyponatrémie, une insuffisance rénale fonctionnelle préalable au traitement et une baisse cliniquement significative de la pression artérielle sous traitement, c'est-à-dire des situations où le débit de filtration glomérulaire est dépendant de l'activation du système rénine-angiotensine [30]. Chez l'insuffisant cardiaque, la prévention de l'insuffisance rénale aiguë induite par les inhibiteurs de l'enzyme de conversion repose sur deux mesures principales qui ont fait la preuve de leur efficacité (diminution préalable de la posologie des diurétiques et utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion à faible dose initialement), tandis que deux autres mesures plus hypothétiques n'ont pas d'incidence sur la pratique quotidienne (utilisation d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion à demi-vie diminuée ou à action tissulaire réduite) [31].

Inhibiteurs de l'enzyme de conversion en néphrologie

Le néphrologue a d'abord connu les inhibiteurs de l'enzyme de conversion pour leurs effets indésirables « néphrologiques » : protéinuries induites (historiques), hyperkaliémie et insuffisance rénale aiguë. Aujourd'hui, ces effets sont mieux maîtrisés qu'auparavant et les inhibiteurs de l'enzyme de conversion sont quotidiennement utilisés en milieu néphrologique pour réduire le débit des protéinuries importantes et tenter de ralentir l'évolution de certaines néphropathies vers l'insuffisance rénale terminale.

Protéinurie induite par les inhibiteurs de l'enzyme de conversion

Plusieurs observations de protéinurie, voire de syndrome néphrotique induits par le captopril ont été rapportées par le passé. Dans tous les cas histologiquement documentés, la néphropathie iatrogène était une glomérulonéphrite extra-membraneuse, d'évolution lentement favorable à l'arrêt du traitement. Le captopril a la particularité de comporter, tout comme la D-pénicillamine, un groupe sulfhydryle susceptible d'induire des lésions glomérulaires extramembraneuses. Cette complication rare du traitement n'a été rapportée qu'à l'époque où le captopril était utilisé à fortes doses (de 300 à 600 mg/j) [32]. Aucun cas de protéinurie induite n'a été signalé avec les autres inhibiteurs de l'enzyme de conversion, ni avec le captopril à doses normales (inférieures à 150 mg/j). De nos jours, bien au contraire, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion sont utilisés pour réduire les fortes protéinuries, y compris dans les glomérulonéphrites extramembraneuses idiopathiques [33].

Hyperkaliémie

L'excrétion urinaire de potassium est régulée par l'action tubulaire de l'aldostérone, dont la production dépend principalement des taux plasmatiques de potassium et d'angiotensine II. L'inhibition, au cours d'un traitement par inhibiteurs de l'enzyme de conversion, de la synthèse d'angiotensine II par la zone glomérulée cortico-surrénalienne se traduit donc par une réduction de l'excrétion urinaire du potassium. Chez les sujets à fonction rénale normale, l'élévation de la kaliémie résultant du traitement par inhibiteurs de l'enzyme de conversion est généralement modeste, inférieure à 0,5 mmol/l. La survenue d'une hyperkaliémie (définie par une kaliémie supérieure à 5 mmol/l) est un événement peu fréquent (environ 10 % des patients) avec, comme principaux facteurs de risque, l'insuffisance rénale, un âge avancé et l'usage simultané (contre-indiqué) d'anti-inflammatoires non stéroïdiens ou de diurétiques épargneurs de potassium [34].

Insuffisance rénale aiguë

Chez certains patients ayant une pression de perfusion intrarénale réduite, le système rénine-angiotensine local est activé : l'angiotensine II, en augmentant les résistances de l'artériole efférente, permet de maintenir un régime de pression hydrostatique satisfaisant au sein des capillaires glomérulaires en amont, propre à maintenir une filtration glomérulaire efficace. Les principales circonstances où le débit de filtration glomérulaire peut être dépendant du système rénine-angiotensine sont la sténose bilatérale des artères rénales, la néphro-angiosclérose sévère, la polykystose rénale, l'hypertension artérielle maligne et l'insuffisance cardiaque. Dans ces cas, lorsqu'un traitement par inhibiteurs de l'enzyme de conversion est institué, la production d'angiotensine II diminue rapidement et il est possible d'observer, en quelques jours, une élévation rapide de la créatininémie qui traduit une chute du débit de filtration glomérulaire. Chez les patients porteurs d'une sténose artérielle rénale pré-occlusive, une baisse excessive de la pression artérielle systémique peut favoriser la survenue d'une thrombose artérielle, mais cet événement, parfois associé à une poussée d'insuffisance rénale aiguë, n'est certainement pas propre aux inhibiteurs de l'enzyme de conversion [35]. Il est donc vivement conseillé de mesurer la créatininémie 3 jours après le début d'un traitement par inhibiteurs de l'enzyme de conversion, en particulier dans les situations à risque évoquées plus haut, qu'elles soient connues ou suspectées. Le dosage de la créatininémie doit être répété au bout de 3 semaines, ce qui permet d'identifier quelques cas d'insuffisance rénale aiguë retardée, notamment chez les patients âgés et/ou athéromateux.

En réalité, la plupart des insuffisances rénales aiguës traitées par inhibiteurs de l'enzyme de conversion surviennent à distance du début du traitement, dans une circonstance où le débit de filtration glomérulaire devient transitoirement dépendant du système rénine-angiotensine : la déshydratation, en rapport le plus souvent avec des pertes digestives importantes. Les patients les plus sensibles à cet événement sont âgés, athéromateux, porteurs d'une insuffisance rénale chronique et soumis à un traitement diurétique. Lorsque l'insuffisance rénale aiguë survient, il est classique d'évoquer la possibilité d'une sténose bilatérale des artères rénales, en fait rarement retrouvée (10 % des cas) [36]. Le traitement repose sur l'arrêt des diurétiques et des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, et la réhydratation. Le patient doit savoir appliquer ces mesures de façon préventive, avant même de consulter son médecin lorsqu'un accident de déshydratation survient, telle une diarrhée aiguë (encadré).

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion sont-ils néphroprotecteurs ?

Ralentir, voire prévenir, la progression des néphropathies chroniques vers l'insuffisance rénale terminale est un objectif important de santé publique et un défi constant pour le néphrologue.

Chez l'animal rendu insuffisant rénal par réduction néphronique chirurgicale, les glomérules restants (initialement sains) sont soumis à des conditions hémodynamiques particulières : vasodilatation des artérioles afférentes exposant davantage les capillaires glomérulaires à la pression artérielle systémique afin d'augmenter la pression intraglomérulaire pour améliorer in fine la filtration glomérulaire. Ces conditions hémodynamiques favorisent à long terme l'apparition et l'extension de lésions histologiques de hyalinose segmentaire des glomérules aboutissant à une perte supplémentaire de néphrons, qui s'associe à la progression de l'urémie [37]. L'hyperpression intraglomérulaire est donc un mécanisme adaptatif délétère à long terme. Or, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion réduisent la pression intraglomérulaire par deux mécanismes indépendants (baisse de la pression artérielle systémique et levée du tonus vasoconstricteur exercé par l'angiotensine II au niveau des artérioles efférentes glomérulaires) qui permettent de ralentir la progression de l'insuffisance rénale chez l'animal [38]. C'est à partir de ces constatations expérimentales qu'est né, au cours de la dernière décennie, le concept de « néphroprotection pharmacologique » induite par les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, qui a ouvert un vaste champ d'investigations cliniques chez l'homme. Signalons ici que, indépendamment de leurs effets hémodynamiques, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion pourraient contribuer à la néphroprotection en limitant la prolifération des cellules mésangiales et la production locale de médiateurs profibrogènes.

Inhibiteurs de l'enzyme de conversion, pression intraglomérulaire et protéinurie

Chez l'homme, la pression intraglomérulaire n'est pas mesurable par le clinicien mais, en revanche, ses variations peuvent être indirectement évaluées : le débit de protéinurie est augmenté lorsque la pression intraglomérulaire s'élève et diminué lorsqu'elle baisse. Il est d'ailleurs bien établi à présent que l'existence d'une hypertension artérielle et celle d'une forte protéinurie sont des facteurs de risque indépendants de la dégradation rapide de la fonction rénale, probablement liés à une pression intraglomérulaire excessive [39]. Si l'objectif final d'un traitement néphroprotecteur est de ralentir la progression de la néphropathie, les objectifs intermédiaires logiques sont donc une diminution de la pression artérielle systémique et de la protéinurie, reflétant indirectement la baisse de la pression intraglomérulaire (figure 3). Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion permettent de réduire la protéinurie d'environ 30 % chez l'homme, avant toute baisse significative de la pression artérielle. Au-delà, chaque réduction de 1 % de la pression artérielle s'accompagne d'une diminution supplémentaire de 1,5 % de la protéinurie [40] (figure 4). L'effet maximal est observé au bout de 1 mois de traitement, ce qui suggère que le mécanisme de cette action antiprotéinurique n'est pas exclusivement hémodynamique. L'effet antiprotéinurique est renforcé, à pression artérielle équivalente, par un régime limité en sodium et la coprescrition d'un diurétique ou de certains inhibiteurs calciques non dihydropyridiniques [41]. En pratique néphrologique, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion sont utilisés à titre purement symptomatique pour réduire la protéinurie au cours des syndromes néphrotiques chroniques. Lorsque la fonction rénale est initialement normale, un effet néphroprotecteur à long terme est possible mais non formellement établi [42, 43].

Inhibiteurs de l'enzyme de conversion et progression des néphropathies :
résultats des études cliniques

Depuis le début des années 90, plusieurs études cliniques humaines contrôlées ont montré le rôle néphroprotecteur des inhibiteurs de l'enzyme de conversion au cours de la néphropathie diabétique, puis ont suggéré un bénéfice analogue au cours des néphropathies non diabétiques.

Néphropathies diabétiques

Chez les patients diabétiques de type 1, normotendus et micro-albuminuriques, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion réduisent de 43 % le risque de progression vers un stade plus évolué de la néphropathie diabétique, défini par une protéinurie dosable par les méthodes conventionnelles. Dans ce groupe de patients, un bénéfice sur la fonction rénale à long terme est possible mais reste à démontrer par des études plus longues. Chez les patients diabétiques de type 1 protéinuriques et insuffisants rénaux modérés (créatininémie inférieure à 220 mmol/l), les inhibiteurs de l'enzyme de conversion permettent, indépendamment du contrôle de la pression artérielle, de ralentir la progression de l'insuffisance rénale [44] (figure 5).

Chez les patients diabétiques de type 2 normotendus et micro-albuminuriques, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion permettent de stabiliser de façon durable la fonction rénale, sans modifier la pression artérielle [45]. Chez ceux qui sont hypertendus avec micro-albuminurie, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion confèrent probablement une néphroprotection supérieure à celle obtenue par les autres antihypertenseurs. Aucune étude contrôlée spécifique satisfaisante n'a évalué le cas des diabétiques de type 2 avec protéinurie et/ou insuffisance rénale ; beaucoup appliquent dans ce cas, peut-être à tort, les résultats obtenus dans le diabète de type 1.

Néphropathies non diabétiques

Plusieurs études contrôlées, effectuées chez des insuffisants rénaux non diabétiques, suggèrent un effet néphroprotecteur des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, indépendant de la baisse de la pression artérielle [46-50]. Cet effet est marqué en cas de protéinurie initialement élevée (supérieure à 3 g/j) mais n'est pas démontré lorsque la protéinurie est faible (inférieure à 1 g/j), probablement parce que la progression de l'insuffisance rénale chronique est plus lente dans ce groupe et/ou que la glomérulosclérose n'est pas le principal déterminant de la progression, comme par exemple au cours de la polykystose rénale [51]. Cependant, plusieurs biais méthodologiques doivent être pris en compte dans l'analyse des résultats. Dans la plupart de ces études, la pression artérielle était légèrement mieux contrôlée dans le groupe traité par inhibiteurs de l'enzyme de conversion que dans le groupe recevant un placebo ou, plus rarement, équivalente dans les deux groupes mais insuffisamment réduite : 144/88 mmHg dans l'étude GISEN [48], alors que les recommandations de la Modification of diet in renal disease study (MDRD) sont de 125/75 mmHg pour les insuffisants rénaux avec forte protéinurie [51]. Dans tous les cas, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion sont favorisés : leur action antiprotéinurique apparaît avant même toute réduction de la pression artérielle, tandis que celle des traitements conventionnels ne se manifeste qu'après une réduction suffisante de la pression artérielle. On pourrait donc supposer que, si une baisse assez forte de la pression artérielle avait été obtenue dans les deux groupes, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion et les traitements conventionnels auraient probablement abouti à une réduction comparable de la protéinurie et au même effet néphroprotecteur. Il faut néanmoins reconnaître que réduire la pression artérielle d'un insuffisant rénal protéinurique jusqu'à 125/75 mmHg n'est pas, en pratique, chose aisée et que, pour ce faire, nombre de cliniciens jugent le recours aux inhibiteurs de l'enzyme de conversion très utile, en association le plus souvent à un diurétique et à un autre antihypertenseur [52].

* Prescription initiale :

* En cas de risque d'insuffisance rénale aiguë précoce, effectuer deux contrôles lors du premier mois de traitement :

* Adaptation posologique : vérifier l'efficacité du traitement (pression artérielle ± protéinurie) à J 30 et décider ou non d'une augmentation progressive de la posologie. Vérifier à nouveau la créatininémie et la kaliémie 3 semaines plus tard.

* En cas d'éventuelle insuffisance rénale aiguë tardive, informer le patient des situations à risque :

Remerciements

Les auteurs remercient Marie-Christine Epaillard pour son aide précieuse.