Dysfonction cardiaque de la mort cérébrale

ARTICLE

Incidence

L'échographie cardiaque a permis de mettre en évidence des akinésies segmentaires et globales du ventricule gauche chez des patients en mort cérébrale, jeunes et sans antécédents cardiaques. Goarin et al. [2] ont utilisé l'échographie transœsophagienne et ont montré que 40 % des patients en mort cérébrale ont une fraction de raccourcissement de surface du ventricule gauche anormale (< 50 %) et 18 % un effondrement de cette fraction (< 30 %), ce qui traduit une altération majeure de la fonction ventriculaire gauche. Il est possible de reproduire une dysfonction myocardique dans des modèles expérimentaux de mort cérébrale [3-7], dysfonction qui a un substratum histologique [6].

Conséquences sur la transplantation cardiaque

Depuis longtemps, la qualité du greffon cardiaque a été reconnue comme un facteur pronostique à court terme de la transplantation. Ceci a amené très tôt les équipes de transplantation cardiaque à rejeter les cœurs de certains donneurs en raison de l'âge, d'une pathologie cardiaque préexistante, d'un arrêt circulatoire ou de la nécessité d'administrer de fortes doses d'agents inotropes et/ou de vasoconstricteurs. Darracott-Cancovic et al. [8] ont étudié la viabilité des cellules myocardiques prélevées au cours de biopsies chez le donneur et ont constaté que la mortalité post-transplantation cardiaque était de 6 % au bout de deux ans lorsque cette viabilité était bonne, contre 45 % lorsqu'elle était mauvaise. Les résultats de l'analyse de la base de données nord-américaine sur les transplantations cardiaques ont montré que la dysfonction cardiaque sévère diagnostiquée à l'échographie chez le donneur était un facteur important et indépendant du pronostic de la transplantation cardiaque [9]. Chez l'enfant, une concentration élevée (> 3,1 mu g/ml) de troponine I chez le donneur, traduisant une nécrose myocardique, s'accompagne d'un risque accru de décès précoce après transplantation cardiaque (5/8 contre 0/11, p < 0,05) [10].

Il est donc clair que la dysfonction cardiaque sévère chez le donneur induit une morbidité et une mortalité accrues chez le receveur cardiaque.

Physiopathologie de la mort cérébrale

Conséquences cardio-vasculaires globales

L'installation de la mort cérébrale s'accompagne d'une augmentation parfois considérable de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque qui traduit la souffrance ischémique extrême du système nerveux central et la mise en jeu des centres bulbaires de contrôle cardio-vasculaire (réflexe de Cushing). Cette phase s'accompagne d'une élévation des catécholamines circulantes, parfois de troubles du rythme, voire d'œdème pulmonaire [11]. Après cette phase, la pression artérielle chute brutalement par disparition du tonus sympathique. Au cours de la mort cérébrale avérée, il n'y a plus de régulation de la fréquence cardiaque qui se stabilise, en moyenne, autour de 100-140 battements par minute et qui est insensible à l'administration d'atropine. La baisse de l'hormone antidiurétique (ADH, antidiuretic hormone), qui a des propriétés vasoconstrictives et qui joue un rôle dans la régulation mise en jeu contre l'hypovolémie, pourrait participer à cette vasoplégie [12].

Mécanismes de la dysfonction cardiaque

Plusieurs hypothèses ont été avancées pour expliquer la dysfonction cardiaque. Elle pourrait être provoquée :

­ par les conséquences de l'état de choc qui suit l'installation de la mort cérébrale ;

­ par les modifications électrolytiques (calcium, phosphore) très fréquentes au cours de la réanimation du patient en état de mort cérébrale ;

­ par les modifications hormonales, en particulier l'effondrement de la triiodothyronine (T3) plasmatique (syndrome de basse T3) ;

­ par les conséquences du passage en mort cérébrale caractérisé par un orage catécholaminergique (réflexe de Cushing).

Le patient en état de mort cérébrale est tachycarde et sa pression artérielle s'effondre en l'absence de réanimation appropriée. De plus, les traumatismes souvent responsables de la mort cérébrale peuvent s'accompagner d'une hémorragie qui aggrave cet état hémodynamique. Il est donc possible que ce mécanisme participe à la dysfonction myocardique d'autant que des facteurs circulants dépresseurs myocardiques (MDF myocardial depressant factor, cytokines) sont susceptibles d'être libérés au cours d'un choc hypovolémique. Néanmoins, cette hypothèse est peu satisfaisante car la plupart des patients en état de mort cérébrale bénéficient d'un monitorage étroit et d'une réanimation appropriée qui limitent la durée et les conséquences de ces phénomènes, ce qui n'empêche pas d'observer des dysfonctions myocardiques sévères. De plus, expérimentalement, les cytokines ne semblent pas jouer un rôle important dans la mort cérébrale [13].

Des troubles hydro-électrolytiques importants surviennent au cours de la mort cérébrale, liés au remplissage vasculaire et aux modifications neuro-hormonales, en particulier le diabète insipide par absence de sécrétion de vasopressine (ADH). Si l'hypocalcémie est quasi constante au cours de la mort cérébrale (91 % des cas), la baisse du calcium ionisé plasmatique est moins fréquente (35 % des cas) [14]. Le principal mécanisme de cette hypocalcémie est probablement la dilution. La baisse du calcium ionisé plasmatique n'est pas suffisante pour induire une dysfonction myocardique mais peut induire une vasodilatation nécessitant des doses plus importantes de vasoconstricteurs ; de plus, il n'y a pas de corrélation entre le calcium ionisé plasmatique et la fraction de raccourcissement de surface chez les patients en état de mort cérébrale [14].

D'autres ions sont susceptibles de jouer un rôle majeur dans la fonction cardiaque. L'hypophosphorémie est fréquente au cours de la mort cérébrale (66 %) et souvent sévère (< 0,40 mmol/l dans 24 % des cas) [15]. Toutefois, la phosphorémie n'est pas corrélée à la fraction de raccourcissement de surface et la correction de l'hypophosphorémie ne modifie ni l'hémodynamique, ni la fonction cardiaque évaluée par la fraction de raccourcissement de surface [15]. Ceci suggère que le mécanisme de l'hypophosphorémie de la mort cérébrale est un transfert intracellulaire, favorisé par de nombreux facteurs (catécholamines, hyperglycémie, alcalose), et non une déplétion.

La mort cérébrale s'accompagne d'une baisse de la tri-iodothyronine circulante, alors que la tétra-iodothyronine et la thyréostimuline sont normales, susceptible d'expliquer la dysfonction myocardique de la mort cérébrale [16]. Novitsky et al. [17] ont montré que l'administration de tri-iodothyronine chez le babouin en mort cérébrale permet d'améliorer la fonction cardiaque. Novitsky et al. [13] ont également rapporté un effet favorable du traitement des donneurs d'organes par la tri-iodothyronine sur l'hémodynamique du receveur d'un transplant cardiaque. En fait, les résultats expérimentaux de Novitsky n'ont pas été retrouvés expérimentalement dans d'autres espèces [18, 19] ; la méthodologie de son étude clinique, rétrospective avec comparaisons de témoins historiques, était très discutable. Enfin, chez l'homme, l'administration de tri-iodothyronine ne modifie ni l'hémodynamique, ni la fonction cardiaque appréciée par la fraction de raccourcissement de surface chez le patient en mort cérébrale (figure 1) [20]. Le syndrome de basse tri-iodothyronine, qui n'est pas spécifique de la mort cérébrale, n'est donc probablement pas le principal mécanisme de la dysfonction myocardique dans cette situation.

Au moment de l'installation de la mort cérébrale, une activation maximale du système sympathique survient, responsable d'une tachycardie et d'une hypertension artérielle importante avec augmentation des résistances systémiques [1]. Cet orage catécholaminergique est potentiellement responsable de la dysfonction myocardique observée chez les patients en état de mort cérébrale car il est susceptible d'induire des lésions ischémiques d'origine coronarienne (vasospasmes), prédominant dans les zones sous-endocardiques, ou des anomalies myocytaires directes, d'autant plus importantes que la post-charge ventriculaire gauche est alors élevée [21]. Plusieurs arguments sont en faveur de cette hypothèse. Les lésions histologiques observées expérimentalement sont compatibles avec une myocardiopathie catécholaminergique [6] et peuvent être prévenues par l'administration de vérapamil [5] ou la réalisation d'une sympathectomie cardiaque [4]. Un tel mécanisme est connu au cours des hémorragies méningées [22]. Nous avons récemment montré que la dysfonction myocardique des patients en état de mort cérébrale est associée à des concentrations élevées de troponine T plasmatique, suggérant un mécanisme ischémique (figure 2) [23]. Les travaux de Mertes et al. [7] ont permis de préciser le mécanisme de ces lésions ischémiques. Au cours de la mort cérébrale expérimentale chez le cochon, alors que les concentrations plasmatiques de catécholamines restent basses, on assiste à une libération importante de noradrénaline et de neuropeptide Y à partir des terminaisons sympathiques intramyocardiques. Cette libération est de nature exocytocique et persiste plusieurs heures après la mort cérébrale (figure 3) [7]. Chez l'homme en état de mort cérébrale, White et al. [24] ont montré qu'il n'y avait pas diminution du nombre d'adrénorécepteurs myocardiques, y compris dans les sous-populations, mais découplage des récepteurs beta 1 et beta 2 avec l'adénylate cyclase ; ces résultats sont considérés comme compatibles avec des lésions myocardiques induites par les catécholamines [24].

L'hypothèse la plus probable pour expliquer les dysfonctions myocardiques de la mort cérébrale est donc celle de l'orage catécholaminergique qui précède son installation. Toutefois, ce mécanisme n'exclut pas une participation éventuelle d'autres facteurs comme le syndrome de basse T3 ou un trouble de l'utilisation cellulaire de l'oxygène [25, 26]. En effet, certains patients en mort cérébrale ont un transport d'oxygène insuffisant puisque son augmentation induit une augmentation de la consommation d'oxygène [25]. L'hémodynamique est la même dans ces deux groupes que l'on différencie par leur taux de lactates plasmatiques [25]. Plusieurs facteurs sont susceptibles d'expliquer un trouble de l'utilisation de l'oxygène récemment confirmé in vitro [26], en particulier la baisse de la tri-iodothyronine circulante qui favoriserait le métabolisme anaérobie [17]. Enfin, chez les traumatisés, une contusion myocardique est toujours possible.

Évaluation du cœur en vue d'une transplantation

La fonction cardiaque du donneur constitue, à l'évidence, un facteur pronostique de la transplantation cardiaque [8-10]. Autrefois, la sélection du donneur reposait surtout sur les antécédents cardiaques du patient, son âge (< 55-60 ans), l'électrocardiogramme et la dose de catécholamines administrée. Actuellement, l'échographie cardiaque permet une évaluation correcte du cœur permettant d'apprécier la fonction cardiaque, de diagnostiquer une hypovolémie responsable d'une hémodynamique instable ainsi que des troubles de la cinétique segmentaire et, même, de montrer des anomalies congénitales dont certaines pourront être corrigées chirurgicalement au moment de la transplantation [2, 27]. Des paramètres plus précis permettent d'apprécier la fonction systolique cardiaque en tenant compte des conditions de charge ventriculaire (figure 1) [20]. Dans un avenir proche, des techniques échographiques plus sophistiquées (échographie de stress à la dobutamine, échographie de contraste) devraient apporter des informations plus précises sur la fonction cardiaque du donneur. De plus, l'examen de l'aorte thoracique permet d'apprécier l'importance de l'athérome. Le dosage de la créatine phosphokinase et de sa fraction myocardique (CPK-MB) est sans grand intérêt. En revanche, le dosage des troponines cardiaques plasmatiques est prometteur car une concentration de troponine T supérieure à 0,5 mu g/l est un indice de dysfonction sévère (sensibilité : 100 %, spécificité : 81 %) [23].

La dysfonction cardiaque est-elle réversible ? Cette question est importante car elle semble conditionner l'utilisation du cœur défaillant pour une éventuelle transplantation. Galinanes et al. [28] ont ainsi suggéré que la dysfonction cardiaque de la mort cérébrale était réversible expérimentalement. Toutefois, cette étude est critiquable car ses auteurs ont induit une mort cérébrale brutale qui ne s'accompagne guère du phénomène d'orage catécholaminergique répétitif et ils ont utilisé la dérivée de la pression ventriculaire gauche (P) par rapport au temps (t) ­ dP/dt ­ pour évaluer la fonction cardiaque [28]. Or, ce paramètre est très dépendant des conditions de charge ventriculaire qui sont effondrées au cours de la mort cérébrale. Là encore, le ou les mécanismes supposés de cette dysfonction sont importants pour évaluer la réversibilité, qui est probable si les désordres hormonaux ou électrolytiques sont responsables et plus hypothétique si les mécanismes ischémiques sont prédominants comme le laisse supposer l'augmentation de la troponine T circulante [23].

En fait, la question essentielle n'est probablement pas de savoir dans quelle mesure ces dysfonctions sont réversibles mais dans quelle mesure elles influent sur le pronostic de la transplantation [8-10]. Cette relation est difficile à analyser car les cœurs les plus défaillants sont actuellement éliminés de la transplantation et d'autres facteurs interfèrent, au premier rang desquels la tolérance à l'ischémie froide et les caractéristiques hémodynamiques du receveur. Ainsi, un receveur ayant des résistances pulmonaires élevées ne pourra faire les frais d'une transplantation dont le greffon cardiaque a une fonction ventriculaire droite compromise par la mort cérébrale.

La recherche doit donc s'orienter dans les directions suivantes :

­ amélioration de l'évaluation du cœur du donneur par des techniques plus précises (échographie de stress, courbes pression/volume, dosage des troponines cardiaques) ;

­ définition des critères de sélection des cœurs qui se traduisent non pas en une réponse binaire (bon/mauvais) mais en une probabilité de succès de la transplantation tenant compte, également, de cofacteurs importants comme la durée prévisible d'ischémie froide et, surtout, les caractéristiques du receveur.

CONCLUSION

REFERENCES

1. Riou B., Guesde R., Goarin J.P. 1994. Réanimation du patient en état de mort cérébrale. In : Société française d'anesthésie et de réanimation, éd. Conférences d'actualisation 1994. Paris : Masson, 575-593.

2. Goarin J.P., Cohen S., Jacquens Y., Le Bret F., Clergue F., Viars P. 1990. Left ventricular function in brain dead donors : assessment using transesophageal echocardiography (TEE). Anesthesiology 73 : A84 (abstract).

3. Novitsky D., Wicomb W.N., Cooper D.K.C., Rose A.G., Fraser R.C., Barnard C.N. 1984. Electrocardiographic, haemodynamic and endocrine changes occuring during experimental brain death in the Chacma baboon. J Heart Transplant 4 : 63-69.

4. Novitsky D., Wicomb W.N., Cooper D.K.C., Rose A.G., Reichart B. 1986. Prevention of myocardial injury during brain death by total cardiac sympathectomy in the Chacma baboon. Ann Thorac Surg 41 : 520-524.

5. Novitsky D., Cooper D.K.C., Rose A.G., Reichart B. 1987. Prevention of myocardial injury by pretreatment with verapamil hydrochloride prior to experimental total brain death. Am J Emerg Med
5 : 11-18.

6. Novitsky D., Rose A.G., Cooper D.K.C. 1988. Injury of myocardial conduction tissue and coronary artery smooth muscle following brain death in the baboon. Transplantation 45 : 964-966.

7. Mertes P.M., et al. 1994. Estimation of myocardial interstitial norepinephrine release after brain death using cardiac microdialysis. Transplantation 57 : 371-377.

8. Darracott-Cancovic S., Stovin P.G.I., Wheeldon D., Wallwor J., Wells F., English T.A.H. 1989. Effect of donor heart damage on survival after transplantation. Eur J Cardiothorac Surg 3 : 525-532.

9. Young J.B., et al. 1994. Matching the heart donor and heart transplant recipient : clue for successful expansion of the donor pool. A multivariable, multiinstitutional report. J Heart Lung Transplant 13 : 353-365.

10. Grant J.W., et al. 1994. Elevated donor cardiac troponin I. A marker of acute graft failure in infant heart recipients. Circulation 90 : 2618-2621.

11. Cooper D.K.C., Novitsky D., Wicomb W.N. 1988. Pathophysiology of brain death in the experimental animal : extracranial aspects. Transplant Proc 20 : 25-28.

12. Yoshioka T., et al. 1986. Prolonged hemodynamic maintenance by the combined administration of vasopressin and epinephrine in brain death : a clinical study. Neurosurgery 18 : 565-567.

13. Huber T.S., Kluger M.J., Harris S.P., d'Alecy L.G. 1991. Plasma profile of IL-6-like and TNF-like activities in brain dead dogs. Am J Physiol 261 : R1133-R1140.

14. Fulgencio J.P., Riou B., Devilliers C., Guesde R., Saada M., Viars P. 1995. Plasma ionized calcium in brain-dead patients. Intensive Care Med 21 : 832-837.

15. Riou B., Kalfon P., Arock M., Goarin J.P., Saada M., Viars P. 1995. Cardiovascular consequences of severe hypophosphataemia in brain-dead patients. Br J Anaesth 74 : 424-429.

16. Gramm H.J., et al. 1992. Acute endocrine failure after brain death. Transplantation 54 : 851-857.

17. Novitsky D., Cooper D.K.C., Morell D., Isaacs S. 1988. Change from aerobic to anaerobic metabolism after brain death, and reversal following triiodothyronine therapy. Transplantation 45 : 32-36.

18. Meyers C.H., et al. 1993. Effects of triiodothyronine and vasopressin on cardiac function and myocardial blood flow after brain death. J Heart Lung Transplant 12 : 68-80.

19. Schwartz I., Bird S., Lotz Z., Innes C.R., Hickman R. 1993. The influence of thyroid hormone replacement in a porcine brain death model. Transplantation 55 : 474-476.

20. Goarin J.P., et al. 1996. The effects of triiodothyronine on hemodynamics status and cardiac function in potential heart donors. Anesth Analg 83 : 41-47.

21. Bosso F.J., Allman F.D., Pilati C.F. 1994. Myocardial work load is a major determinant of norepinephrine- induced left ventricular dysfunction. Am J Physiol 35 : H531-H539.

22. Davies K.R., Gelb A.W., Manninen P.H., Boughner D.R., Bisnaire D. 1991. Cardiac function in aneurysmal subarachnoid haemorrhage : a study of electrocardiographic and echocardiographic abnormalities. Br J Anaesth 67 : 58-63.

23. Riou B., et al. 1995. Circulating cardiac troponin T in potential heart transplant donors. Circulation 92 : 409-414.

24. White M., et al. 1995. Cardiac-adrenergic neuroeffector systems in acute myocardial dysfunction related to brain injury. Evidence for catecholamine-mediated myocardial damage. Circulation 92 : 2183-2189.

25. Langeron O., Couture P., Matéo J., Riou B., Pansard J.L., Coriat P. 1996. Oxygen consumption and delivery relationship in brain-dead organ donors. Br J Anaesth 76 : 783-789.

26. Sztark F., et al. 1993. Modifications du métabolisme oxydatif au cours de la mort cérébrale. Ann Fr Anesth Reanim 12 : R266 (abstract).

27. Renlung D.G., Bristow M.P., Lee H.R., O'Connel J.B. 1988. Medical aspects of cardiac transplantation. J Cardiothorac Anesth 2 : 500-512.

28. Galinanes M., Hearse D.J. 1992. Brain death-induced impairment of cardiac contractile performance can be reversed by explantation and may not preclude the use of hearts for transplantation. Circ Res 71 : 1213-1221.