ARTICLE
L'hypothèse d'une accélération du processus normal
de vieillissement de la voie dopaminergique nigrostriée reposait
sur l'augmentation brutale de l'incidence et de la prévalence de
la maladie de Parkinson idiopathique dans la deuxième moitié
de la vie, l'augmentation avec l'âge de la prévalence des
corps de Lewy dans le cerveau de sujets âgés indemnes de
signes parkinsoniens et la diminution avec l'âge de la concentration
striatale en dopamine. Cependant, si la vitesse de progression du déficit
dopaminergique striatal est identique chez le sujet âgé et
dans la maladie de Parkinson idiopathique, la répartition de la
perte neuronale de la pars compacta du locus niger prédomine
dans les régions dorsales chez le sujet âgé normal
et dans les régions ventrales au cours de la maladie de Parkinson
idiopathique. Si le vieillissement est sans doute un facteur favorisant
de la dégénérescence nigrostriée, les processus
semblent donc différents et la présence fortuite de corps
de Lewy dans le cerveau âgé ne constituerait qu'une forme
préclinique de la maladie.
Le modèle MPTP a permis d'émettre d'autres hypothèses,
à dire vrai plus argumentées.
Le modèle MPTP
En 1977, un toxicomane de 23 ans a rapidement développé
un syndrome parkinsonien akinéto-rigide sévère qui
répondait favorablement à la dopa-thérapie. Il s'est
avéré que cet étudiant en chimie, préparant
artisanalement de l'héroïne de synthèse, avait, à
la suite d'une erreur de fabrication, utilisé la 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine
(MPTP). D'autres cas d'intoxication aiguë ou chronique avec la même
substance ont été observés. L'administration de MPTP
chez le primate a permis de reproduire expérimentalement le syndrome
parkinsonien. Chez l'homme comme chez l'animal, il y avait à l'autopsie
une dépopulation neuronale de la substance noire et des inclusions
intracytoplasmiques éosinophiles semblables aux corps de Lewy.
Le modèle animal a permis de préciser les étapes
de la neurotoxicité de la MPTP. Les mono-amines oxydases B (MAO
B) des cellules gliales participent à sa transformation en un ion
1-méthyl-4-phényl-pyridinium (MPP+), capturé activement
par les neurones mono-aminergiques grâce à leur système
de recapture spécifique, le transporteur de la dopamine pour les
neurones dopaminergiques. Sa fixation spécifique sur ces derniers
résulte de sa forte affinité pour la neuromélanine
dont la concentration détermine la sensibilité des différentes
espèces au MPTP. Le MPP+ pénètre ensuite dans la
mitochondrie dont il perturbe le fonctionnement, d'une part, en inhibant
la NADH-déshydrogénase du complexe I de la chaîne
respiratoire (par analogie de structure entre MPP+ et NAD) et, d'autre
part, en altérant le complexe de l'alpha-kétoglutarate déshydrogénase
du cycle de l'acide tricarboxylique. Les conséquences en sont graves
: diminution de la production d'ATP responsable, par perturbation de la
pompe Na/K, d'une augmentation du calcium intracellulaire entraînant
une augmentation de l'activité de certaines protéases, de
phospholipases et d'endonucléases responsables, entre autres, d'un
clivage de l'ADN nucléaire, mécanisme proche de l'apoptose.
La transformation du MPTP en MPP+ et la crise énergétique
qui en résulte sont par ailleurs responsables de la production
de radicaux libres, hautement réactifs et cytotoxiques, entraînant
un phénomène de peroxydation lipidique membranaire, autre
cause de la mort neuronale.
Les similitudes cliniques, biochimiques (constatées in vivo
par le PETscan ou post-mortem), pharmacologiques (sensibilité à
la L-dopa, dyskinésies, fluctuations) et anatomopathologiques entre
le syndrome parkinsonien induit par la MPTP et la maladie de Parkinson
idiopathique étaient telles qu'il était logique de s'inspirer
de ce modèle pour les recherches concernant son étiologie
et sa pathogénie :
mise en évidence d'un toxique environnemental ;
mise en évidence d'une anomalie métabolique conséquence
d'une intoxication et/ou responsable d'une fragilité de l'individu
à l'égard d'un éventuel neurotoxique et/ou responsable
de la formation d'un toxique endogène ;
mise en évidence de l'éventuel déterminisme
génétique d'une susceptibilité à un neurotoxique
environnemental ou endogène.
Facteurs toxiques
Les enquêtes épidémiologiques se heurtent aux difficultés
diagnostiques : en l'absence de critères stricts, le pourcentage
de diagnostics erronés est considérable (un tiers des cas
en milieu de médecine générale, 20 % en milieu neurologique).
L'utilisation de critères stricts permet certes d'être plus
sélectif mais exclut sans aucun doute les formes atypiques.
Les premières études épidémiologiques ont
montré que la prévalence de la maladie de Parkinson idiopathique
pouvait varier de 31 à 328 pour 100 000. Certes y avait-il un facteur
ethnique indiscutable (prévalence en Chine : 57 pour 100 000, prévalence
dans la race caucasienne : 106 à 201 pour 100 000), mais il ne
pouvait tout expliquer. En effet, si la prévalence de la maladie
de Parkinson idiopathique aux États-Unis est identique chez les
sujets de race blanche ou noire, celle des Noirs nigerians est inférieure
à celle des Noirs vivant aux États-Unis et la prévalence
à Taiwan est supérieure à celle de la Chine continentale,
ce qui est en faveur du rôle de l'environnement. Ces études
ont également suggéré que la prévalence était
plus importante dans les zones rurales qu'urbaines, dans les pays industrialisés
que non industrialisés, qu'elle était variable selon les
bassins hydrographiques et la vente de pesticides, que le risque était
lié à la vie en milieu rural dans les premières années,
aux travaux de ferme, à l'exposition aux pesticides et herbicides,
à un travail en scierie ou dans un magasin de jardinage. Plus récemment
[3], un risque accru lors d'une exposition à des résines
de plastique ou d'époxy, à des colles, à des peintures
ou à des produits pétroliers a été démontré.
Ces résultats suggéraient l'intervention d'un facteur environnemental
lié à l'industrialisation. Dans certaines régions,
l'incidence annuelle semble avoir augmenté durant les dernières
décennies. De fait, y a-t-il dans l'environnement de nombreuses
substances toxiques (pesticides, herbicides), de structure proche de celle
de la MPTP et pouvant pénétrer par voie respiratoire ou
cutanée. L'une d'elles, le « paraquat » peut, à
l'occasion d'intoxication aiguë, entraîner l'apparition d'un
syndrome parkinsonien.
Certains éléments plaident cependant contre le rôle
d'un facteur toxique environnemental, en particulier industriel : la maladie
de Parkinson idiopathique a été décrite bien avant
l'ère moderne (tremblements et akinésie sont signalés
dans la littérature ayurvédique) ; l'augmentation de l'incidence
annuelle suggérée par certaines études est en fait
variable selon les tranches d'âge et d'interprétation difficile
; enfin, il n'y a pas de liaison de la maladie de Parkinson idiopathique
avec le niveau socio-éducatif qui, en principe, influence le risque
d'exposition. D'un pays à l'autre la prévalence est moins
variable qu'il n'y paraît [4] : elle ne varie que de 1 à
3 après ajustement sur l'âge, avec des valeurs extrêmes
de 57 pour 100 000 en Libye et de 182 pour 100 000 en Islande, la variation
n'étant que de 80 % si ce dernier pays est exclu. Il n'y a pas
de distribution géographique particulière. Des études
cas-témoins récentes ont exclu le rôle des pesticides
[5] et des travaux de ferme [6]. Le fait que, dans les régions
de forte prévalence, la concentration de l'eau pluviale en métaux,
herbicides et pesticides ne soit pas augmentée ne peut en revanche
être considéré comme un argument définitif,
l'exposition aux toxiques pouvant être ancienne.
Le caractère décevant de ces recherches a incité
à explorer d'autres pistes pour expliquer l'apparent rôle
de l'environnement. L'alimentation pourrait intervenir en tant que véhicule
du toxique. Une alimentation plus épicée, plus riche en
radis, en jus de pomme [7], en abats ou en aliments crus [8] a été
relevée. L'alimentation pourrait être impliquée également
dans les processus de défense. Les parkinsoniens auraient, par
exemple, consommé moins d'acide ascorbique, de niacine (nicotinamide
et acide nicotinique) ou de cofacteurs d'enzymes qui sont impliqués
dans les processus de défense, comme la glutathion réductase
[9].
Bien que le syndrome parkinsonien manganique soit très différent
de la maladie de Parkinson idiopathique, la responsabilité du manganèse
ainsi que celles du chrome et du cobalt ont été récemment
évaluées pour être finalement exclues [10, 11].
Une consommation de tabac moindre chez les parkinsoniens est le seul
résultat des études épidémiologiques qui ne
soit pas contesté [12].
Au total, si les avis convergent sur la fréquence d'une vie en
milieu rural et de la consommation prolongée en eau de puits dans
les premières années de l'existence, plusieurs décennies
avant les premiers symptômes [13], aucune substance toxique n'a
été véritablement identifiée.
Cela s'explique sans doute par les difficultés de ces études
d'environnement, dues aux nombreux biais, à l'incertitude quant
à la période d'exposition intéressante et à
l'ignorance où nous sommes de la dynamique exacte de la neurotoxicité
[4].
Altérationsmétaboliques
Les recherches doivent ici faire la part de ce qui revient à
la maladie et à son traitement.
Processus de détoxification des substances
xénobiotiques
Le système enzymatique cytochrome P450 CYP2D6, codé par
un gène situé sur le chromosome 22, est induit par certains
xénobiotiques qu'il détoxifie par hydroxylation. Il peut
être étudié in vivo par l'administration de
débrisoquine et le dosage urinaire de son métabolite hydroxylé.
Le polymorphisme génétique détermine deux phénotypes
dans la population caucasienne : les métaboliseurs extensifs et
les métaboliseurs limités (5 à 10 %). Cet isoenzyme
intervient dans le métabolisme du MPTP et des isoquinolines. Barbeau
[14] a observé une plus grande proportion de métaboliseurs
limités dans les cas de maladie de Parkinson idiopathique à
début précoce et d'évolution sévère.
D'autres études du phénotypage de la débrisoquine
chez les parkinsoniens ont confirmé, en les nuançant, ces
premiers résultats. Cependant, chez des sujets ayant un génotype
normal, le phénotype « métaboliseur limité »
peut être transitoirement déterminé par une substance
xénobiotique particulière, provoquer alors l'accumulation
d'une neurotoxine et ne pas être mis en évidence par la suite,
une fois la maladie déclarée. Cela pourrait expliquer les
résultats discordants de la littérature.
Les premières études de génotypes ont montré,
chez les parkinsoniens, une proportion plus importante des allèles
qui induisent un phénotype « métaboliseur limité
». Ces résultats n'ont cependant pas été confirmés
dans d'autres travaux [14-17]. Certaines mutations nouvelles (mutation
L) pourraient cependant prédisposer davantage. Une anomalie des
seuls systèmes enzymatiques de détoxification striataux
ne peut être exclue.
D'autres voies métaboliques pourraient être en cause :
la réduction de l'activité de la S-méthyl-transférase
érythrocytaire, enzyme membranaire catalysant la D-méthylation
de certains dérivés sulfhydryles, par exemple.
Le métabolisme mitochondrial
La diminution de l'activité biochimique du complexe I dans le
locus niger, des sous-unités du complexe I dans les mitochondries
striatales et de l'immuno-réactivité du complexe I dans
les neurones nigriques mélanisés suggère une altération
du métabolisme mitochondrial. Pour les uns, ces modifications d'importance
modeste ne pourraient intervenir qu'en raison d'une atteinte associée
de l'alpha-céto-glutarate-déshydrogénase. Pour d'autres,
certaines de ces anomalies seraient en fait secondaires au traitement.
L'hypothèse d'une atteinte systémique a fait étudier
le métabolisme mitochondrial des plaquettes et du muscle. Les résultats
sont variables : diminution ou non du complexe I dans les plaquettes,
anomalies globales de toutes les étapes de la chaîne respiratoire
ou stricte normalité dans le muscle, etc. Il n'y a de toute façon
pas d'anomalie du complexe I dans les formes précliniques. L'hétérogénéité
des résultats s'explique par l'hétérogénéité
des groupes étudiés, le nombre de variables modifiant les
activités enzymatiques [18].
L'ADN mitochondrial code seulement pour une partie des éléments
de la chaîne respiratoire. Parmi les mutations mises en évidence
dans certaines études, les unes sont liées à l'âge
et les autres sont trop variables pour pouvoir être directement
impliquées dans la maladie. Les résultats de Swerdlow [19]
sont cependant en faveur de l'existence, dans les formes sporadiques,
d'un déficit génétique du complexe I, lié
à l'ADN mitochondrial.
Le désordre oxydatif
Il pourrait être secondaire à la production accrue de radicaux
libres ou à l'insuffisance des défenses contre un phénomène
naturel et normalement contrôlé.
L'atteinte sélective des neurones dopaminergiques dans la maladie
de Parkinson idiopathique s'expliquerait par leurs caractéristiques
qui se prêtent au stress oxydatif : l'oxydation de la dopamine par
les mono-amines oxydases ou son auto-oxydation sont responsables de la
formation d'hydrogène peroxyde ; le fer, qui augmente la production
de radicaux libres, est en quantité importante dans le locus
niger et l'activité de la glutathion peroxydase y est plus
faible que dans d'autres régions du système nerveux central.
De fait, on y trouve une augmentation des lipides peroxydés et
de la malondialdéhyde, intermédiaire de la peroxydation
lipidique, dont le substrat (les acides gras polyinsaturés) est
diminué. Parmi les indices d'un stress oxydatif excessif, la diminution
de la ferritine et des capacités de stockage de la transferrine
et, surtout, l'augmentation du contenu en fer, en particulier libre, de
la substance noire ne sont pas totalement convaincantes car elles sont
observées dans de nombreuses pathologies mais sont absentes des
formes précliniques de la maladie. Plus convaincantes sont la réduction
du glutathion, anti-oxydant naturel, et la diminution de l'activité
de la catalase et plus encore de la glutathion peroxydase, observée
dans les formes précliniques. On peut citer aussi l'augmentation
de l'activité de la manganèse superoxyde dismutase (SOD).
Les modifications d'activité de la catalase et des SOD ne sont
pas génétiquement déterminées [20].
Si, selon certains, l'atteinte mitochondriale est l'élément
déclencheur de la cascade pathogénique, pour d'autres, c'est
le stress oxydatif qui apparaît le premier.
L'apoptose
Comme dans d'autres affections neurodégénératives,
les neurones dopaminergiques seraient, dans la maladie de Parkinson idiopathique,
l'objet d'un phénomène d'apoptose (ou mort cellulaire programmée)
inapproprié et accéléré qui pourrait être
amplifié par la L-dopa [21].
Le facteur génétique
Dès le siècle dernier, Gowers avait indiqué que
la maladie de Parkinson idiopathique était familiale dans 15 %
des cas. Les premières études épidémiologiques
n'ont cependant pas été convaincantes, la fréquence
des formes familiales variant de 4 à 47 % au cours d'études
non contrôlées, péchant par l'absence de critères
diagnostiques, de critères thérapeutiques (réponse
à la L-dopa), d'imagerie et de confirmation anatomopathologique.
Dans des études avec groupes contrôles, la méthodologie
n'était pas pour autant parfaite : absence d'examens des cas considérés
comme secondaires ou des cas considérés comme non affectés,
par exemple. L'étude des jumeaux, qui constitue une méthode
classique d'évaluation des facteurs héréditaires,
n'a initialement pas apporté davantage d'arguments, car elle a
démontré un taux de concordance faible pour les jumeaux
monozygotes ou dizygotes. Ces études n'étaient cependant
pas exemptes de critiques : absence d'examen du jumeau vivant réputé
sain et sélection de paires de jumeaux vivants, ce qui exclut les
jumeaux décédés ayant eu une maladie de Parkinson
idiopathique. Il était constaté que la prévalence
de la maladie de Parkinson idiopathique dans la cohorte des jumeaux finlandais
était celle de la population générale.
La démonstration que le diagnostic de maladie de Parkinson idiopathique
pouvait être fait par l'examen d'un sujet réputé sain,
l'observation d'une concordance parfaite chez des jumeaux monozygotes
à vingt-trois ans d'intervalle, la démonstration que des
cas considérés cliniquement comme atypiques avaient en réalité
une maladie de Parkinson idiopathique et, enfin, la relecture d'études
antérieurement négatives démontrant que leur analyse
statistique était en fait en faveur d'une affection héréditaire
ont depuis quelque temps fait évoquer à nouveau le rôle
d'un facteur génétique. De fait, le PETscan a permis de
dépister la maladie de Parkinson idiopathique à un stade
préclinique chez des jumeaux réputés sains, en montrant
qu'ils avaient une altération du métabolisme dopaminergique
nigrostrié sans expression clinique, et de démontrer ainsi
que la concordance était plus fréquente que la clinique
ne le laissait supposer.
La description de grandes familles comme celle italo-américaine
issue de la ville de Contursi [22] a aussi conforté cette hypothèse
en montrant, après avoir obtenu la certitude de l'anatomie pathologique,
que la maladie de Parkinson idiopathique pouvait avoir une expression
phénotypique extrêmement variable, que sa durée d'évolution
pouvait être conditionnée par l'environnement et que la transmission
était compatible avec une hérédité autosomale
dominante. D'autres familles ont démontré la possibilité
de débuts précoces, d'évolutions bénignes
malgré une faible dopasensibilité, et d'atypies cliniques
(myoclonies, fatigabilité). Dans certains cas, le suivi a confirmé
que le PETscan pouvait dépister des parkinsoniens au stade asymptomatique
ou d'expression phénotypique atypique (tremblement postural isolé,
par exemple). Ces familles avec une transmission mendélienne nette
démontrent qu'un seul gène peut être responsable de
la maladie de Parkinson idiopathique. De fait, très récemment,
un locus de susceptibilité à la maladie de Parkinson idiopathique
a été identifié dans la famille de Contursi sur le
chromosome 4
(4 q21-q23) [23].
Ces formes familiales ne diffèrent en rien sur le plan séméiologique
des cas sporadiques. Il n'y a pas de différence entre les formes
monogénérations et les formes multigénérations.
La transmission peut être paternelle ou maternelle. Le diagnostic
est fréquemment méconnu, ce qui est en accord avec le résultat
des études épidémiologiques « porte à
porte » qui ont récemment démontré que la prévalence
réelle de la maladie de Parkinson idiopathique est sans doute de
30 % supérieure à celle précédemment estimée.
La prévalence apparente des formes familiales est considérablement
conditionnée par la connaissance qu'a le malade de sa famille...
[24]. Ces familles ont fait l'objet d'études en biologie moléculaire
des gènes « candidats ». Les premiers résultats
concernant les études de liaison ont été négatifs
pour la tyrosine hydroxylase, la glutathion peroxydase, la catalase, la
Cu/Zn superoxyde dismutase, le BDNF, la débrisoquine hydroxylase,
le transporteur de la dopamine, l'APP. Il n'a pas été démontré
d'association entre la maladie de Parkinson idiopathique et le polymorphisme
génétique des récepteurs dopaminergiques D2, D3 et
D4.
L'observation dans quelques familles d'un phénomène d'anticipation
qui ne serait pour certains qu'apparent [25] a conduit à
rechercher une expansion de triplets. La seule étude concerne le
triplet CAG et s'est révélée négative.
Au total, si aucune de ces études ne permet d'impliquer formellement
la responsabilité d'un toxique, d'une altération métabolique
ou d'une mutation, leurs résultats sont en faveur d'une origine
multifactorielle à laquelle participeraient l'environnement, la
mitochondrie, les radicaux libres et le génome.
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