Furosémide

ARTICLE

Trente-cinq ans après sa naissance, le furosémide occupe toujours une place privilégiée, peut-être la première, parmi les diurétiques. Aussi, il nous a semblé utile de faire le point sur les propriétés pharmaco-thérapeutiques de ce médicament.

Pharmacologie

Structure et propriétés physico-chimiques [2, 3]

Le furosémide est un sulfamide, dérivé de l'acide anthranilique, très peu soluble dans l'eau. Le pKa de cet acide faible est de 3,9. Il est bien absorbé par voie digestive. Son sel, très hydrosoluble, est utilisable par voie injectable. La structure chimique du furosémide est représentée figure 1.

Données pharmacocinétiques [2, 3]

Le furosémide est actif par voie orale ou veineuse ; le tableau 1 précise ses principales formes de commercialisation en France. L'absorption du furosémide est soumise à une importante variabilité intra et interindividuelle ; sa biodisponibilité est proche de 65 %. La demi-vie du produit varie habituellement entre 30 et 120 minutes (60 minutes en moyenne) mais peut être nettement allongée dans certaines pathologies (insuffisance cardiaque congestive ou insuffisance rénale). Le délai d'obtention de l'effet est court : 1 à 4 minutes après administration intraveineuse, environ 30 minutes après administration orale. La durée d'action n'excède pas 6 à 7 heures après administration orale. Cette action rapide et brève oppose le furosémide aux autres classes de diurétiques. Le furosémide est très fortement lié aux protéines plasmatiques (98 %), essentiellement l'albumine. Cette forte fixation protéique et la liposolubilité limitée du furosémide restreignent son volume apparent de distribution à environ 0,2 l/kg. L'élimination du furosémide est essentiellement rénale ; une fraction importante est excrétée sous forme intacte et une fraction plus faible sous forme de glucuronide. L'excrétion urinaire s'effectue au niveau du tube proximal par une pompe à acides organiques non spécifique, bloquée par le probénécide [4]. Dans l'insuffisance rénale, l'excrétion du furosémide est en compétition avec celle d'acides endogènes, et la posologie du médicament doit être augmentée [5]. Le furosémide est très peu dialysable.

Site et mécanismes de l'action salidiurétique [6, 7]

Le furosémide fait partie des diurétiques de l'anse (ou diurétiques à haute efficacité), comme l'acide étacrynique, le bumétanide et le pirétanide. Le site d'action principal de ces diurétiques est localisé tout au long de la branche large ascendante de l'anse de Henle (figure 2). Ils inhibent le cotransporteur Na⁺, K⁺/2 Cl^­ qui est situé dans la membrane de la face luminale des cellules de ce segment du tube. Le furosémide n'est pas actif lorsqu'il est mis au contact du pôle basolatéral de ces cellules. Ce point important explique pourquoi l'effet du furosémide dépend de sa concentration dans le fluide tubulaire et non directement de sa concentration plasmatique.

L'inhibition du co-transporteur apical selon une stœchiométrie 2 Cl^­, 1 Na⁺ et 1 K⁺ rend bien compte du profil constant de la salidiurèse induite par le furosémide. Le furosémide est donc essentiellement responsable d'une augmentation de l'excrétion urinaire du chlore, du sodium et du potassium, mais il augmente aussi l'élimination urinaire du calcium, du magnésium, des phosphates, de l'ion ammonium et des bicarbonates.

L'excrétion fractionnelle du sodium filtré (FeNa) peut atteindre 25 % après administration de furosémide (la valeur habituelle de la FeNa est comprise entre 0,5 et 2 %). Cette puissance natriurétique distingue les diurétiques de l'anse des autres classes de diurétiques. La diminution de la réabsorption du sodium et du chlore au niveau de l'anse abolit l'hyperosmolarité interstitielle dans la médullaire rénale et diminue le gradient de concentration cortico-médullaire. Cet effet entrave les processus de concentration et de dilution de l'urine : après administration de furosémide, l'osmolarité urinaire tend à se rapprocher de celle du plasma. La réabsorption du potassium est fortement diminuée, ce qui entraîne une kaliurèse d'autant plus importante que la charge sodée arrivant au niveau du tubule distal provoque une sécrétion de potassium en échange du sodium réabsorbé. L'excrétion accrue de calcium et de magnésium est probablement liée à la suppression du potentiel électrique transépithélial. On observe également une acidification de l'urine (conduisant à une alcalose métabolique) par stimulation de l'antiport Na⁺/H⁺ de la branche ascendante de l'anse de Henle et une augmentation de l'excrétion de protons par le tube contourné distal (échange Na⁺/H⁺). L'élimination urinaire d'urates est initialement stimulée mais diminue lors des traitements chroniques.

Le furosémide a une légère action sur les segments proximal et distal du tubule rénal : il inhibe faiblement l'anhydrase carbonique et le cotransport NaCl (thiazide-sensible) du tubule distal. Son action sur ces deux derniers segments du tubule ne contribue que de façon marginale à l'effet natriurétique et diurétique.

Actions vasculaires et hormonales du furosémide

Bien que l'importance de l'action vasculaire directe du furosémide ait été récemment remise en question [8], un faisceau d'arguments expérimentaux et cliniques plaide pour l'existence d'un effet vasculaire, partiellement indépendant de l'effet diurétique [6, 7, 9]. Au niveau rénal, le furosémide tend initialement à augmenter le flux plasmatique rénal sans augmenter la filtration glomérulaire. Les effets vasculaires systémiques du furosémide ont été plus particulièrement étudiés dans le traitement des œdèmes pulmonaires hémodynamiques accompagnant les infarctus myocardiques récents [9]. Dans ces situations, le furosémide entraîne une baisse rapide de la pression capillaire pulmonaire et une augmentation de la capacitance du lit vasculaire veineux. La précharge diminue, de façon d'autant plus nette que la pression de remplissage du ventricule gauche est élevée.

Ces modifications hémodynamiques semblent dues à une augmentation de l'activité des prostaglandines vasodilatatrices, en particulier E2 [6]. On ne sait pas précisément si l'augmentation de l'activité des prostaglandines dépend d'une augmentation de la synthèse (directe ou secondaire à l'activation du système rénine angiotensine) ou d'une diminution de la dégradation de ces autacoïdes. Les effets vasculaires sont réduits par l'administration d'indométhacine (inhibiteur de la synthèse de prostaglandines) et quasi inexistants chez le sujet anéphrique. Les effets hormonaux du furosémide sont brièvement décrits dans l'encadré 1.

Furosémide et syndromes de rétention hydrosodée

En pratique courante, les œdèmes les plus fréquents sont ceux observés dans l'obésité, au cours des troubles veineux et lymphatiques. Ces œdèmes ne sont pas une indication du traitement diurétique. De même, les diurétiques ne sont pas justifiés dans le traitement de l'hypertension et des œdèmes gravidiques, car ils peuvent induire ou aggraver une ischémie fœto-placentaire.

Syndromes œdémateux généralisés

Les œdèmes généralisés d'origine rénale, cardiaque ou hépatique sont toujours la conséquence d'une rétention hydrosodée excessive. Un diurétique de l'anse doit nécessairement être choisi si le syndrome œdémateux s'associe à une altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine inférieure à 40 ml/min) ou à une hyponatrémie. En effet, en cas d'hyponatrémie, seuls les diurétiques de l'anse sont capables de rendre positive la clairance de l'eau libre. La dose initiale de furosémide doit être adaptée à la pathologie sous-jacente (importance de la rétention), au niveau de la fonction rénale et à la vitesse de déplétion souhaitée. Quand la fonction rénale est normale ou peu altérée, et que la rétention hydrosodée n'est pas responsable d'une dyspnée, il est préférable de débuter le traitement par une dose modérée (20 à 40 mg), car des doses plus fortes induisent parfois des réponses excessives. Les doses ultérieures seront adaptées à la réponse initiale et au rythme désiré pour la déplétion. En l'absence de surcharge pulmonaire symptomatique, une perte de poids voisine de 1 kilo par jour permet en général d'atteindre le poids souhaité sans courir le risque d'induire des anomalies hydro-électrolytiques trop sévères. Une surveillance très régulière du poids, de la natrémie, de la kaliémie et de la créatinine est nécessaire. Bien entendu, une restriction en sodium sera associée au traitement diurétique. Les apports en eau seront adaptés à la natrémie et limités d'emblée en cas d'hyponatrémie.

Œdème aigu pulmonaire cardiogénique

Dans cette pathologie, le furosémide injectable est d'une remarquable efficacité, en particulier par sa rapidité d'action qui ne peut être expliquée uniquement par l'effet diurétique plus tardif. Avant qu'apparaisse l'effet diurétique, le furosémide diminue la pression veineuse et la pression artérielle pulmonaire [9]. La diminution de l'œdème dans les tissus péri-alvéolaires entraîne une meilleure diffusion alvéolocapillaire de l'oxygène, rapidement suivie d'une réoxygénation des tissus périphériques. La première dose intraveineuse est de 0,5 ou 1 mg/kg. Si le furosémide est associé aux dérivés nitrés, le risque d'induire une hypovolémie efficace doit être pris en compte [8].

Insuffisance cardiaque chronique congestive

Au cours de l'insuffisance cardiaque, le débit sanguin rénal ne représente plus que 10 à 12 % du débit cardiaque contre 20 % chez le sujet sain. Le rein va « essayer », quelles qu'en soient les conséquences, de maintenir la fonction de filtration. Cette adaptation fonctionnelle passe par une stimulation de tous les mécanismes vasoconstricteurs et antinatriurétiques [10]. Le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) est au premier plan de cette réaction rénale. En « débloquant » la natriurèse, le furosémide peut améliorer les conditions hémodynamiques. Cependant, à l'inverse de ce qui est noté dans l'insuffisance cardiaque aiguë, le furosémide peut entraîner dans l'insuffisance cardiaque chronique une élévation des résistances périphériques et de la pression de remplissage du ventricule gauche, ainsi qu'une augmentation de la pression artérielle [10]. Ces modifications hémodynamiques sont en partie dues à un surcroît d'activation du système rénine-angiotensine. Cette activation hormonale rend logique l'adjonction d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine I (IEC) au traitement par furosémide [11-13]. Une dose trop forte d'IEC peut limiter l'effet du furosémide et fait courir un risque d'hypotension ; aussi, une très faible dose d'un IEC d'action courte doit être utilisée initialement [11]. La dose du diurétique doit être réduite lors de l'introduction de l'IEC pour éviter hypotension artérielle et insuffisance rénale fonctionnelle [13]. Les IEC, à côté de leur effet bénéfique propre dans l'insuffisance cardiaque, limitent l'hypokaliémie et l'hyponatrémie induites par l'activation hormonale et les diurétiques [10].

Dans le traitement de l'insuffisance cardiaque congestive, le choix se porte plus particulièrement sur le furosémide en cas d'altération de la fonction rénale, de syndrome œdémateux sévère ou réfractaire aux thiazidiques et d'hyponatrémie. Pour un même effet natriurétique, le furosémide diminue le rapport osmolalité urinaire/osmolalité plasmatique de façon plus nette que le chlorothiazide et ce point le rend avantageux en situation d'hypotranémie [6]. L'augmentation de l'excrétion urinaire de magnésium, de calcium et, surtout, de potassium induite par le furosémide peut majorer le risque d'arythmie sur cœur défaillant. Ces anomalies métaboliques sont particulièrement à craindre chez les patients traités par digitaliques.

Cirrhose hépatique avec décompensation œdémato-ascitique

Au cours de la cirrhose hépatique décompensée, il existe un hyper-aldostéronisme secondaire majeur, conséquence de l'hypovolémie efficace. En première intention, on choisira un antagoniste de l'aldostérone. Quand la rétention hydrosodée est réfractaire au traitement de première intention (repos, régime pauvre en sel, spironolactone), on peut associer une faible dose de furosémide. L'induction ou l'aggravation d'une hypovolémie ou d'un trouble hydro-électrolytique devra être particulièrement redoutée, car pouvant précipiter la survenue d'une encéphalopathie hépatique.

Syndrome néphrotique

Dans cette situation, l'adjonction d'un diurétique de l'anse au régime désodé est souvent nécessaire. Au cours des syndromes néphrotiques sévères, une résistance à l'action du furosémide est fréquente, même quand la fonction rénale est normale ou peu altérée [14]. Ce point est en partie expliqué par le fait que le furosémide reste fixé à l'albumine, anormalement présente dans l'urine primitive. En effet, conformément à un principe général de pharmacologie, les médicaments liés aux protéines ne peuvent pas atteindre leur site d'action et sont en conséquence dépourvus d'activité. Ce point explique pourquoi les perfusions d'albumine n'améliorent pas l'effet natriurétique du furosémide dans cette indication [15]. Seule une hypovolémie menaçante peut justifier le recours transitoire aux perfusions d'albumine dans les syndromes néphrotiques. La résistance au furosémide sera atténuée en augmentant les doses du médicament ou en l'associant à un antagoniste de l'aldostérone ou bien à un thiazidique [14].

Furosémide et hypertension artérielle

Les grands essais des années 70 et 80 qui ont montré les bénéfices cliniques du traitement médicamenteux de l'hypertension artérielle essentielle (en termes de diminution de la morbi-mortalité d'origine cardio-vasculaire) ont essentiellement été obtenus avec les bêta-bloquants et les diurétiques thiazidiques. Dans le traitement de l'hypertension artérielle essentielle, si le choix se porte sur un diurétique, un thiazidique sera donc préféré au furosémide. Un des inconvénients du furosémide, dans cette indication, est sa demi-vie courte qui expose au risque de rebond de rétention sodée entre les prises, ce qui rend nécessaire la répétition des prises (facteur majeur de non-compliance dans le traitement de l'HTA). Une spécialité de furosémide micro-encapsulé (dosé à 60 mg de principe actif par gélule), à libération prolongée, a été développée pour limiter cet inconvénient. Que le choix se porte sur un thiazidique ou sur un diurétique de l'anse, la tendance actuelle est d'utiliser ces médicaments à faible dose en les associant à un diurétique épargneur du potassium ou à une supplémentation potassique. S'il ne peut être recommandé pour l'ensemble des hypertensions artérielles essentielles, le furosémide est utile chez de nombreux hypertendus : lorsque l'hypertension est associée à une insuffisance rénale, dans les hypertensions artérielles sévères associées à une surcharge hydrosodée ou « réfractaires » (quand une trithérapie incluant un thiazidique est insuffisante).

Furosémide et insuffisance rénale

Insuffisance rénale aiguë

Le furosémide ne doit pas être prescrit de façon systématique dans cette indication. L'encadré 2 rappelle quelques règles de bonne utilisation du furosémide dans l'insuffisance rénale aiguë. La posologie doit être augmentée. La dose quotidienne peut aller jusqu'à 1 g/24 h, dose qu'il est souhaitable de ne pas dépasser. Comme dans plusieurs autres situations « de réanimation », l'administration intraveineuse continue est préférable à l'administration discontinue (encadré 3). Dans la prévention des nécroses tubulaires aiguës, son intérêt reste du domaine expérimental [21].

Insuffisance rénale chronique

Les diurétiques de l'anse sont les seuls diurétiques utilisables en situation d'insuffisance rénale chro-nique [5]. L'hypertension artérielle est très fréquente dans cette situation et sa composante volodépendante justifie l'administration de furosémide. Les doses habituellement prescrites vont de 120 milligrammes à 1 gramme/24 heures. La forme orale dosée à 500 milligrammes de furosémide est utile dans cette indication. Chez les patients dialysés, la prescription de furosémide (250 mg à 1 g/24 h) permet d'augmenter le volume de la diurèse résiduelle et de retarder la survenue de l'anurie [22]. Cela offre un meilleur confort au patient en limitant la prise de poids interdialytique et en autorisant un élargissement de la ration hydrosodée. Malheureusement, l'efficacité du furosémide se maintient rarement à long terme dans cette indication.

Le furosémide en pédiatrie et en néonatologie

Il garde ici les mêmes indications que chez l'adulte, mais quelques notions spécifiques méritent d'être connues [23]. La filtration glomérulaire est très basse chez le nouveau-né (15-20 ml/min/1,73 m²) ; elle augmente rapidement après la naissance pour atteindre 80 ml/min/1,73 m² à 8 semaines. Le rein du prématuré présente une incapacité à retenir le sodium, exposant au risque de déficit sodé et d'hyponatrémie en l'absence de supplémentation en NaCl. Chez le prématuré et le nouveau-né à terme, la demi-vie plasmatique du furosémide est allongée ; l'effet du médicament est diminué en intensité mais prolongé dans le temps. Dans les situations aiguës, la dose est de 1 à 2 mg/kg par injection sans dépasser 6 mg/kg/j.

Le furosémide améliore l'évolution à court terme des nouveau-nés atteints de maladie des membranes hyalines. Dans la dysplasie broncho-pulmonaire (maladie chronique iatrogène secondaire à l'oxygénothérapie administrée par ventilation assistée), le furosémide peut améliorer les propriétés mécaniques pulmonaires. Dans l'insuffisance cardiaque secondaire à la persistance du canal artériel avec shunt gauche/droit, il pourrait empêcher la fermeture du canal et aggraver le shunt du fait de l'augmentation de la synthèse des prostaglandines. Chez les enfants hyperbilirubinémiques, le furosémide déplace la bilirubine liée à l'albumine et augmente donc le risque de toxicité neurologique. L'utilisation prolongée du furosémide chez les enfants prématurés induit une hypercalciurie qui peut s'associer à une néphrocalcinose, à une hyperparathyroïdie secondaire et à une ostéopénie avec défaut de croissance. La prévention de ces effets chez le prématuré passe par l'utilisation d'une dose inférieure ou égale à 2 mg/kg/j et par une surveillance de la calciurie [23].

Indications rares du furosémide

Hypercalcémie
sévère

L'utilisation des diphosphonates s'est généralisée dans cette indication. Le furosémide est rarement nécessaire ; son usage doit toujours être précédé d'une correction du déficit hydrosodé.

Acidose tubulaire de type 4

En augmentant l'excrétion tubulaire distale du potassium et des ions H⁺, le furosémide peut partiellement corriger les anomalies observées.

Sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH)

Le furosémide est un traitement de seconde intention (après la restriction hydrique) de l'hyponatrémie des SIADH [24]. Dans cette indication, le furosémide est susceptible de s'opposer aux effets cellulaires de la vasopressine et présente un effet antinatriurétique paradoxal.

Intoxication aux ions halogénés

Le furosémide diminue la réabsorption tubulaire des iodures, bromures et fluorures. Il peut être utilisé lors d'intoxications avec ces molécules (il permet de compenser les pertes hydrosodées).

Hyperréactivité bronchique et asthme

Le furosémide inhalé est susceptible de limiter la bronchoconstriction induite par divers stimuli (exercice, allergènes, métacholine), mais il n'est pas efficace dans la maladie asthmatique [25].

Effets secondaires [26]

L'induction d'anomalies hydro-électrolytiques représente l'effet secondaire le plus fréquent. On peut voir survenir, de façon isolée ou associée, hypokaliémie, hyponatrémie, alcalose hypochlorémique. Ces anomalies sont particulièrement dangereuses en cas de cardiopathie sous-jacente ou de dysfonction hépatique sévère. La néphrocalcinose, consécutive à l'hypercalciurie, est une complication élective du prématuré. La survenue d'une intolérance aux glucides est peut-être moins fréquente qu'avec l'utilisation des diurétiques thiazidiques, qui peuvent diminuer la sensibilité à l'insuline. L'hyperuricémie est un effet secondaire fréquent ; elle ne doit pas être traitée si elle est asymptomatique. L'augmentation de la cholestérolémie (observée aussi avec un diurétique thiazidique ou un simple régime désodé) reflète avant tout la contraction volémique.

Le furosémide peut entraîner une baisse de l'audition. Les facteurs de risque pour la survenue d'une ototoxicité sont : la prescription de fortes doses, l'administration intraveineuse trop rapide, l'insuffisance rénale chronique et la co-administration de médicaments ototoxiques (aminosides, glycopeptides, cisplatine).

Les réactions de photosensibilité sont assez fréquentes lors de l'utilisation prolongée de fortes do-ses [22]. D'autres effets secondaires sont beaucoup plus rares : éruptions cutanées, néphropathies interstitielles aiguës, pancréatites, hépatites cholestatiques, cytopénies.

Récemment, il a été montré que le furosémide pouvait induire des carences en vitamine B1 et qu'une supplémentation thiaminique était à même d'améliorer les performances myocardiques des insuffisants cardiaques traités au long cours par le furosémide [27].

Résistance au furosémide

De multiples facteurs, précisés dans l'encadré 4, peuvent expliquer une résistance au furosémide [14]. Dans chaque cas, il faudra savoir identifier le ou les facteurs réversibles. Le traitement étiologique du syndrome œdémateux devra être renforcé. En cas de résistance persistante à l'action du furosémide, les possibilités sont alors : augmentation des doses, utilisation de la voie intraveineuse, combinaison du furosémide à un diurétique thiazidique [14]. Cette dernière association peut être remarquablement efficace dans diverses situations, dont l'insuffisance cardiaque et l'insuffisance rénale chronique [28-30]. Elle est potentiellement dangereuse, car susceptible d'induire une hypovolémie et une perte potassique importante. Cette association, rarement nécessaire, doit toujours être débutée en milieu hospitalier et utilisée sous stricte surveillance.

Remerciements

Nous remercions vivement le Pr. A. Baumelou pour ses précieux conseils.

CONCLUSION

REFERENCES

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