Les échecs thérapeutiques

ARTICLE

L'introduction des antiprotéases (IP) en 1996 a permis à des milliers de patients des pays occidentaux riches de bénéficier de traitements combinés associant plusieurs molécules antirétrovirales avec comme conséquences des progrès cliniques spectaculaires marqués par une réduction des complications liées aux infections opportunistes et de la mortalité d'environ 80 % [1, 2]. Une étape clé de la thérapeutique de cette maladie était franchie.

Cependant, au cours des années qui ont suivi, l'enthousiasme parfois excessif qui laissait même certains médecins envisager l'éradication du virus, a été tempéré de façon plus réaliste. En effet, on sait maintenant que l'éradication virale n'est pas possible avec les thérapeutiques antirétrovirales actuelles, puisque le virus persiste dans les lymphocytes mémoires à longue durée de vie [3, 4], nécessitant un traitement prolongé, lequel ne pourra se compter qu'en décennies. La chronicité de ces traitements comportant des molécules qui interviennent dans le cycle réplicatif du virus, mais aussi dans des systèmes enzymatiques cellulaires, a fait surgir d'autres problèmes :

D'une part, la toxicité des traitements avec des anomalies de la répartition des graisses de l'organisme, appelée syndrome de lipodystrophie, associées le plus souvent à des complications métaboliques telles que des troubles de la régulation lipidique et glucidique [5]. Ces complications, préoccupantes pour le patient et le thérapeute démuni, s'associent à des modifications du métabolisme mitochondrial liées essentiellement aux inhibiteurs de la transcriptase inverse de type analogues nucléosidiques [6]. Ces complications de la thérapeutique, qui peuvent être également considérées comme des échecs, sont traitées ailleurs dans ce numéro (voir article de C. Goujard).

Le second point préoccupant est l'échappement thérapeutique, c'est-à-dire la réduction ou la perte d'efficacité des molécules sur la réplication virale. L'objet de cet article est de caractériser les causes, et la prise en charge de l'échec thérapeutique.

Définir l'échec thérapeutique

L'échec thérapeutique est une notion large qui peut recouvrir plusieurs situations.

L'échec clinique peut être caractérisé par la survenue de manifestations cliniques, témoignant de la progression de la maladie (nouvelle infection opportuniste ou survenue de tumeurs...). On peut y rattacher l'intolérance thérapeutique.

L'échec immunologique est défini par l'absence de remontée du taux des lymphocytes T CD4 habituellement observée dans les 6 premiers mois de traitement, en particulier chez les patients ayant initialement un taux de lymphocytes CD4 inférieur à 200 cellules /mm³. Cependant, dans certains cas, cette réponse immunologique peut être plus lente ou retardée. En pratique, on peut considérer qu'il y a échec immunologique quand les lymphocytes T CD4 restent inférieurs à 200 cellules/mm³ exposant au risque d'infections opportunistes. L'intérêt de l'interleukine 2 a été démontré chez les patients gardant un taux de lymphocytes T CD4 bas malgré une trithérapie virologiquement efficace avec une restauration immunitaire induite par l'IL2 [7].

L'échec virologique constitue en pratique clinique la situation la plus fréquente ; ses causes sont multiples.

Comment définir l'échec virologique puisque le succès d'un traitement est défini par toute valeur détectable de la charge virale ? Cependant, il est difficile en pratique clinique de définir, contrairement à ce qui se passe dans les essais cliniques, l'échec virologique comme toute valeur de la charge virale immédiatement supérieure au seuil de sensibilité de la technique de mesure. De plus, il a été récemment montré que la charge virale pouvait augmenter légèrement, au-delà des valeurs d'indétectabilité, sans pour autant témoigner d'un échec virologique [8]. En pratique clinique, l'échec virologique est fréquemment défini par un taux d'ARN viral plasmatique supérieur à 5 000 copies.

Prévalence et facteurs prédictifs de l'échec thérapeutique

La prévalence de l'échec thérapeutique est très dépendante du type de patient traité. Dans les premiers essais évaluant l'efficacité des IP, même chez des patients non traités antérieurement, on note de 70 à 80 % de succès thérapeutique (charge virale plasmatique inférieure au seuil de détection) après 24 semaines de traitement. Ce pourcentage est de 65 % après 3 ans [9]. En pratique clinique, chez des patients traités à différents moments de l'infection, avec des histoires thérapeutiques extrêmement variables, le taux global de patients ayant une charge virale indétectable (< 200 copies/ml) varie entre 40 et 60 % [10].

Dans le département des maladies infectieuses de l'hôpital Pitié-Salpêtrière, sur une file active de 2 364 patients à la date d'avril 2001, 54 % ont une charge virale indétectable, 15 % ont une charge virale entre 200 et 10 000 copies/ml et 25 % ont une charge virale supérieure à 30 000 copies/ml. Dans la cohorte EUROSIDA qui regroupe 60 centres cliniques d'Europe, le pourcentage de patients dont la charge virale reste supérieure à 10 000 copies/ml après avoir débuté une trithérapie de type HAART varie de 10 à 28 % et de 8 à 37 %, respectivement 12 et 48 semaines après le début d'un traitement antirétroviral comprenant un IP, et selon les pays [11]. Si l'on évalue la résistance virologique au sein de cette cohorte, celle-ci est de 58 % en définissant la résistance comme une augmentation de la CI50 d'un facteur 4, et de 19 % lorsque ce facteur est de 10. Ainsi l'échec du traitement antirétroviral chronique est une éventualité fréquente.

Plusieurs éléments prédictifs d'un échec virologique ont été identifiés [12-21] (tableau 1).

Causes de l'échec virologique

L'échec virologique résulte d'une inhibition virale insuffisante (sub-optimale) de la réplication virale liée :

- soit à une concentration plasmatique ou cellulaire de molécule(s) antirétrovirale(s) insuffisante du fait d'une adhésion insuffisante au traitement, d'interactions pharmacocinétiques ;

- soit à une puissance insuffisante du traitement, le plus souvent en rapport avec une adhésion insuffisante au traitement ou avec des interactions médicamenteuses ;

- soit au développement de résistance contre une ou plusieurs des molécules antirétrovirales.

Les mécanismes responsables de l'échec virologique sont évolutifs dans le temps. L'observation d'un rebond précoce de la charge virale après introduction du traitement chez des patients non traités antérieurement correspond plus volontiers à des problèmes d'observance du traitement avec des concentrations plasmatiques de molécules antirétrovirales plus basses que chez les patients ayant des charges virales inférieures à la limite de détection. Au début de l'échec virologique, les virus isolés ne présentent d'ailleurs souvent pas de mutations susceptibles d'expliquer l'échec thérapeutique en raison d'une pression de sélection médicamenteuse trop faible. Cependant, la persistance d'une réplication virale en présence des médicaments va conduire à l'apparition de virus résistants.

À l'opposé, chez des patients multitraités pour lesquels la succession de traitements n'a pas été (ou seulement partiellement) efficace, la résistance du virus aux différentes molécules antirétrovirales prises par le patient, développée au cours du temps, joue un rôle prépondérant dans l'échec.

Ceci suggère que lors de l'échec d'un premier traitement, la cause initiale d'un échappement thérapeutique soit davantage d'ordre pharmacologique ; secondairement, la poursuite d'une réplication virale active sous traitement conduit à la sélection de mutants résistants, d'autant plus importante que la réplication virale est très active et donc la charge virale plus élevée. Ce délai de sélection de mutants résistants varie selon les familles de molécules ; elle est très rapide avec les INNRT (inhibiteurs non nucléosidiques de la reverse transcriptase) et les IP (inhibiteurs de protéase) qu'avec les INRT (inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase) à l'exception du 3TC.

La valeur minimale (nadir) de la charge virale obtenue sous un traitement apparaît comme prédictive de l'échec. Ainsi, plus celle-ci reste élevée, plus le traitement risque d'échouer à plus long terme. Néanmoins, la valeur idéale à atteindre (inférieure à 20 ou 200 copies) n'a jamais pu être clairement définie. Ceci signifie que l'obtention d'une charge virale indétectable est un objectif à atteindre rapidement, et que l'intensification précoce du traitement par l'ajout d'une molécule supplémentaire peut permettre d'atteindre cet objectif, limitant ainsi l'apparition de résistance virale.

Résistance virale

Le développement de mécanismes de résistance, lorsqu'un agent pathogène continue de se répliquer en présence d'une pression médicamenteuse insuffisante, est un phénomène biologique bien connu ; celui-ci joue un rôle particulièrement important dans une infection telle que l'infection VIH qui cumule chronicité, traitements lourds et variabilité importante du virus avec grande fréquence de mutations spontanées.

Le substratum moléculaire de la résistance virale est la survenue de mutations d'acides aminés sur des positions clés des enzymes ciblées par le traitement - transcriptase inverse ou protéase. En fonction de leur position sur le site catalytique de l'enzyme, ces mutations gêneront plus ou moins l'inhibition de celle-ci. La résistance virale peut, dans certains cas, lorsqu'elle est de faible niveau, être dépassée par l'augmentation des concentrations plasmatiques des molécules antirétrovirales. Pour certaines molécules comme les IP, cette augmentation est possible, soit par utilisation de molécules ayant un profil pharmacologique extrêmement bénéfique et un index thérapeutique élevé, soit par utilisation d'inhibiteurs du métabolisme et donc de l'élimination de ces produits, tel le ritonavir sur la plupart des autres inhibiteurs de protéase (ritonavir booster). Dans d'autres cas, l'obtention de ces concentrations élevées n'est pas compatible avec la tolérance du médicament.

Il est à l'heure actuelle possible d'évaluer en pratique la résistance du VIH aux molécules antirétrovirales.

Schématiquement on peut :

- soit déterminer les mutations qui existent sur la transcriptase inverse et sur la protéase (résistance génotypique). En France, le réseau des virologues hospitaliers à travers l'action coordonnée AC11 de l'ANRS réalise ces tests génotypiques et propose un algorithme d'interprétation utile pour le clinicien (voir article de P. Clevenbergh dans ce numéro) connaissant l'impact de ces mutations sur les concentrations inhibitrices des molécules ;

- soit évaluer directement les concentrations nécessaires à l'inhibition de la multiplication du VIH. On parle alors de résistance phénotypique. Les techniques disponibles font appel à des virus recombinants dans lesquels sont insérées les protéines - transcriptase inverse et protéase - du virus dont la résistance est à tester. Ces virus recombinants sont ensuite cultivés en présence de concentrations croissantes de molécules antirétroviales, et la cinétique d'inhibition virale est comparée à celle d'une souche sensible. Ces tests sont compliqués, longs (3 à 4 semaines), coûteux et ne sont donc pas utilisés en routine.

L'interprétation de ces tests de résistance mérite d'être réévaluée régulièrement. On retient habituellement une augmentation de 4 à 10 fois de l'IC50 pour parler respectivement de sensibilité intermédiaire et de résistance.

Les tests de résistance phénotypique sont davantage utilisés dans les phases initiales de développement d'une molécule, lorsque l'on cherche à déterminer in vitro le profil de résistance, en particulier par rapport aux autres médicaments de la même classe thérapeutique.

Mécanisme de la résistance

Compte tenu de la variabilité du virus et de la dynamique de la réplication virale, le VIH existe dans l'organisme d'un sujet infecté sous forme d'une population hétérogène de variants viraux ou quasi-espèces.

La variabilité est liée aux erreurs de la transcriptase inverse lorsqu'elle recopie l'ARN viral en ADN. Le taux d'erreurs par cycle de réplication est d'environ 1 nucléotide pour 10 000, longueur du génome du VIH. Cette mutation peut être pour le virus létale ou neutre, c'est-à-dire sans effet sur ses capacités réplicatives. Elle peut aussi conduire à des variants dont les capacités sont diminuées ou, au contraire, avantagées en présence de traitement antirétroviral. Chez un individu infecté, la production virale moyenne a été estimée à environ 10 milliards de virus par jour. Parmi tous les virus produits chaque jour, il existe au moins un variant présentant une mutation, voire deux, au niveau des gènes de la transcriptase inverse ou de la protéase, associées à la résistance à certains antirétroviraux. Les mutations de résistance sont donc introduites au hasard par la transcriptase inverse au gré de la copie peu fidèle du génome viral et préexistant à l'instauration de la thérapeutique. C'est au sein de cette population hétérogène de variants viraux, tous légèrement différents les uns des autres, que seront sélectionnés les virus mutants puisque la thérapeutique reste efficace sur les virus sauvages. Cependant, si la réplication virale persiste, elle sélectionnera progressivement les virus mutants qui deviendront la population virale majoritaire.

La persistance de la réplication virale sous traitement, quelle qu'en soit la cause (effet antiviral insuffisant, mauvaise observance du traitement, absorption insuffisante, interactions médicamenteuses) est donc un point essentiel puisqu'elle va contribuer à l'émergence de mutants résistants [22].

Pour certains antirétroviraux comme les INNRT (névirapine, efavirenz) ou pour la lamivudine (3TC), une seule mutation suffit à conférer au virus un niveau de résistance élevé et la sélection de virus mutants peut être rapide. Pour d'autres molécules, plusieurs mutations sont nécessaires pour induire un phénomène de résistance ; dans ce cas, la sélection de mutants s'effectue par étapes successives et sera plus longue à apparaître.

Interruption thérapeutique programmée

Puisque la pression médicamenteuse est à l'origine, en présence d'une réplication virale persistante, de l'apparition de mutations de résistance, on peut formuler l'hypothèse que la suppression de cette pression de sélection, c'est-à-dire l'arrêt du traitement, peut conduire à la disparition des mutations.

Plusieurs études pilotes, ouvertes, le plus souvent non comparatives, ont permis d'établir les faits suivants :

- l'interruption du traitement pendant 8 à 12 semaines permet d'obtenir, chez en moyenne 50 % des patients, la disparition de mutations pour au moins une, voire les trois classes thérapeutiques. Ce phénomène apparaît lié à la durée de l'arrêt du traitement (pas de réversion si l'interruption est trop brève) ; - parallèlement, on observe une augmentation de la charge virale, de l'ordre de 1,5 log₁₀, et une diminution des lymphocytes CD4 de l'ordre de 30 à 50 % (100 à 150 CD4/mm³) pour des arrêts d'environ trois mois [23-25].

Ces deux événements - disparition des mutations avec prédominance d'une population virale sauvage dépourvue de mutations et aggravation des paramètres viro-immunologiques semblent liés. Deeks et al. [24] montrent en effet qu'ils sont liés à une augmentation de la capacité réplicative du virus (en anglais fitness). Ainsi tout se passe comme si le virus muté bénéficiait d'une capacité réplicative amoindrie, responsable de dommages biologiques moindres en comparaison du virus sauvage. La conséquence clinique est donc de taille, avec une diminution du nombre des lymphocytes T CD4, paramètre clé de la survie et de la progression clinique. Cependant la question cruciale est la suivante : existe-t-il une efficacité supérieure du traitement antirétroviral institué à nouveau lors de la disparition des mutations de résistance ? Il n'y a pas à ce jour de réponse définitive claire à cette interrogation.

Dans une étude pilote réalisée chez 20 patients en échec thérapeutique sévère (Centre de recherche intégré sur le VIH- Pitié-Salpêtrière), nous avons montré qu'une réversion partielle de la population virale était observée dans 50 % des cas après une durée médiane d'interruption thérapeutique de 8 semaines. Cependant, après réinstitution d'un traitement intensif, de type mégathérapie (6-7 molécules antirétrovirales), l'efficacité de celui-ci ne s'est pas révélée différente selon la disparition ou non des mutations de résistance virales (réduction de la charge virale de l'ordre de 1,5 log₁₀ par rapport à la valeur pré-traitement). En outre, la réintroduction du traitement s'est accompagnée de la réapparition des mutations préexistantes chez 7/11 patients.

Une étude randomisée (GIGHAART) en cours, évalue l'impact d'une gigathérapie (8 à 9 molécules antirétrovirales) précédée ou non d'une interruption de tout traitement pendant 8 semaines, chez des patients en situation de multi-échec ayant une charge virale supérieure à 50 000 copies/ml et en situation de précarité immunologique (CD4 < 200/mm³). Celle-ci pourrait apporter des réponses quant au bénéfice de l'interruption thérapeutique chez des patients en situation d'échec virologique.

Intérêt du suivi pharmacologique

Le terme anglo-saxon de therapeutic drug monitoring (TDM) consiste en la surveillance régulière des concentrations plasmatiques des différentes molécules antirétrovirales au cours d'un traitement. En effet, il a été clairement établi que le maintien de concentrations inhibitrices de la réplication virale était un élément clé pour empêcher l'apparition de mutations de résistance. La baisse de ces concentrations conduit à la réduction de la puissance de l'association thérapeutique et à la reprise de la réplication virale - compte tenu de la brièveté du cycle du VIH - et plus ou moins rapidement selon le type de molécule à la sélection de mutants résistants. Par ailleurs, il existe avec certains antirétroviraux comme les IP une grande variabilité pharmacocinétique intra- et inter-individuelle (voir article de J.P. Tréluyer dans ce numéro). Les concentrations résiduelles sont, chez certains patients, très proches, voire inférieures, aux concentrations inhibitrices de virus sensibles. Dans ces cas, tout délai de prise de médicament peut s'avérer potentiellement délétère puisque capable de favoriser la survenue de mutants résistants. En outre, il est possible que certains effets secondaires, en particulier les hyperlipidémies, lithiases rénales, soient également dépendants des concentrations plasmatiques. Ces raisons amènent actuellement les cliniciens à utiliser de plus en plus le dosage plasmatique des médicaments antirétroviraux dans leur pratique clinique.

La mise en évidence de certains aspects bénéfiques des interactions, en particulier entre IP, a conduit au concept de molécules pharmacocinétiquement boostées. Ainsi, le ritonavir à petites doses (100 ou 200 mg/jour), associé à l'indinavir, au saquinavir, à l'amprénavir ou au lopinavir, permet d'augmenter de façon importante les concentrations minimales de ces molécules, de diminuer les posologies unitaires par réduction des concentrations maximales. Ainsi, cette approche d'un inhibiteur de protéase boosté peut permettre :

- l'obtention de concentrations résiduelles (C_min) très largement supérieures aux IC50 des virus sauvages mais aussi des virus résistants ;

- d'augmenter les concentrations maximales (C_max) et la biodisponibilité en particulier du saquinavir et du lopinavir ;

- d'augmenter la demi-vie de l'amprénavir, de l'indinavir et du lopinavir, permettant ainsi l'espacement des prises.

Cependant, le devenir à long terme de ces stratégies en termes de sécurité, en particulier de tolérance, doit être évalué.

Nouvelles molécules utilisables en cas d'échec thérapeutique

Les stratégies de développement de la plupart des nouvelles molécules visent à augmenter à la fois l'efficacité des molécules sur les souches résistantes aux composés de la même classe, et à une simplicité d'utilisation en limitant le nombre de prises quotidiennes (voir l'article de F. Raffi dans ce numéro).

Gérer médicalement une situation d'échec thérapeutique

Plusieurs éléments importants sont à considérer avant de changer un traitement qui n'est plus efficace : un bilan personnalisé de l'échec doit être réalisé pour chaque patient (tableau 2).

Quel type d'échec virologique ?

On peut distinguer deux situations principales :

- la réduction non optimale de la charge virale caractérise la situation d'un patient pour lequel la charge virale d'un premier traitement antirétroviral n'a pas atteint l'objectif fixé de l'indétectabilité virologique ;

- l'échappement virologique (rebond virologique) définit la situation d'un patient pour lequel la charge virale préalablement devenue indétectable redevient détectable.

Moment de l'échec virologique

Il peut s'agir de :

- l'échec d'un traitement de première intention, c'est-à-dire une charge virale qui demeure détectable 6 mois après l'introduction d'un premier traitement ;

- l'échec d'un traitement de seconde, troisième ou de énième intention ; on sait que plus l'échec virologique est installé depuis longtemps, plus nombreuses sont les mutations associées à la résistance du virus, et donc plus puissante devra être la nouvelle association d'antirétroviraux pour obtenir le contrôle maximal de la charge virale.

Niveau de l'échec virologique

Il faut également distinguer le niveau de l'échec virologique, c'est-à-dire la valeur absolue de la charge virale plasmatique. L'échec sera qualifié de modéré si la charge virale plasmatique est inférieure à 10 000 copies/ml, de moyen si celle-ci est comprise entre 10 000 et 50 000 copies/ml et de majeur si elle est supérieure à 50 000 copies/ml. Plus la charge virale est élevée, plus puissante doit être la thérapeutique de remplacement, c'est-à-dire comporter un nombre suffisant de molécules efficaces.

Niveau de l'observance

La complexité des traitements, la difficulté pour certains patients de se projeter dans une thérapeutique de longue durée, la gêne occasionnée par la prise répétée de comprimés dans la journée, l'existence de manifestations d'intolérance, même minimes et parfois non rapportées au médecin, sont des raisons fréquentes gênant l'observance du traitement antirétroviral. Le rôle du médecin en consultation est de savoir dépister ces difficultés avant que la réplication virale n'ait durablement repris avec le risque d'apparition de mutations de résistance. La mesure des concentrations plasmatique des IP ou INNRT peut aider à l'évaluation de cette question.

Antécédents de la thérapeutique antirétrovirale

Retracer l'histoire thérapeutique d'un patient est un élément important, permettant de préciser pour chaque molécule reçue la dose, la tolérance, les autres antirétroviraux associés.

Évaluer la résistance du virus

Les informations qu'apportent les tests de résistance doivent permettre de faire le bilan des résistances acquises ; ainsi, le prescripteur peut, en fonction des données :

- utiliser ou conserver des molécules encore actives ;

- éliminer des molécules pour lesquelles existe une résistance bien caractérisée ;

- recycler les molécules pourtant déjà utilisées s'il n'existe pas ou peu de résistance.

L'interprétation des tests génotypiques de résistance chez un patient donné doit prendre en compte l'évolution des paramètres biologiques, virologiques et immunologiques, ainsi que l'ensemble de l'histoire thérapeutique antirétrovirale. Ceci est réalisé au mieux dans un cadre multidisciplinaire avec avis virologique et si possible pharmacologique.

Changements thérapeutiques chez un patient en échec virologique

Échec virologique d'un traitement de première intention

Le dépistage d'un échec thérapeutique doit être précoce pour éviter l'installation d'une résistance du virus. L'institution d'un traitement correctement choisi chez un patient jamais traité antérieurement doit permettre d'obtenir la réduction de la charge virale sous le seuil de détection de 200 copies.

Si tel n'est pas le cas dans un délai de deux à trois mois, il faut :

- s'assurer de l'observance du traitement avec si possible la mesure des concentrations d'antirétroviraux ; l'individualisation du traitement, c'est-à-dire la sélection d'une thérapeutique antivirale adaptée au mode et au rythme de vie du patient est un point fondamental de la thérapeutique ;

- dépister les effets secondaires minimes qui peuvent expliquer une mauvaise adhésion ;

- pratiquer la mesure de la concentration plasmatique - en particulier résiduelle - des inhibiteurs de protéase ou des INNRT. Bien que non évalués dans des études contrôlées, ces dosages permettent d'évaluer la prise régulière des traitements et, de dépister des interactions médicamenteuses en cas de concentrations faibles.

L'échec d'un traitement de première intention justifie une intervention rapide : intensification du traitement ou remplacement des molécules avant la constitution et l'accumulation de mutations de résistance. On doit également essayer d'épargner le maximum de molécules pour les traitements ultérieurs.

Échec virologique d'un traitement de 2^e intention et plus

Cette situation est la plus fréquente en pratique clinique.

Lorsqu'il s'agit d'un échec thérapeutique survenant chez un patient ayant reçu plusieurs traitements antérieurs, la stratégie devient beaucoup plus variable.

Trois paramètres clés doivent être considérés : d'une part le niveau de la charge virale, d'autre part celui de l'immunodépression, et enfin l'évolutivité de ces deux paramètres.

La stabilité du taux des lymphocytes T CD4 malgré une charge virale détectable est un élément de bon pronostic, de même que la charge virale détectable mais stable à des valeurs faibles (< 10 000 copies/ml).

L'existence d'une charge virale faible intermittente (blip) est un événement fréquent (30-40 % des patients) et n'expose pas obligatoirement à un échec thérapeutique. Cependant, ces rebonds, même minimes, de la réplication virale pourraient limiter la décroissance du virus dans les réservoirs cellulaires.

Le nombre des lymphocytes T CD4 reste à l'heure actuelle le paramètre pronostique le plus pertinent de la progression de la maladie. S. Grabar et al. montrent que sur 2 236 patients débutant un traitement comportant un inhibiteur de protéase, le taux de progression clinique est plus élevé chez les patients non répondeurs virologiques (moins de 1 log₁₀ de réduction de la charge virale) et non répondeurs immunologiques (augmentation inférieure à 50 CD4/mm³) ou non répondeurs immunologiques, et ce malgré une réponse virologique, alors que le non contrôle parfait de la charge virale, pourvu qu'il soit assorti d'une augmentation des lymphocytes CD4, est un facteur de bon pronostic [26].

Même s'il n'est évidemment pas possible d'énoncer des recommandations thérapeutiques générales pour optimiser le choix thérapeutique, quelques éléments importants doivent être gardés à l'esprit :

- l'accumulation de résistances dans une classe thérapeutique compromet la puissance d'une molécule antirétrovirale de cette même classe, même si a priori, il n'existe pas de résistance croisée in vitro ;

- une molécule nouvelle ne peut conduire à une réduction massive de charge virale (2 à 3 log₁₀) chez des patients ayant des charges virales très élevées, même si elle appartient à une nouvelle classe thérapeutique. Il est donc important de résister à la tentation d'ajouter une molécule nouvelle dès qu'elle se présente, si celle-ci n'est pas associée à d'autres molécules potentiellement actives pour ne pas risquer de « gâcher » celle-ci ;

- prendre en compte les données des tests de résistance, en privilégiant un renouvellement maximal des molécules. La puissance de l'association antirétrovirale choisie ne doit pas être surestimée ; plus le nombre d'échecs s'est accumulé, plus le niveau de résistance du virus s'accroît, sauf en cas de non observance. Ainsi, l'accumulation des résistances croisées conduit au fait qu'une association - qui aurait en première intention une puissance antivirale capable de réduire de 2 à 3 log₁₀ copies - la charge virale plasmatique, aura, selon toute probabilité, lorsqu'elle est administrée en traitement ultérieur, un pouvoir antiviral moindre. De ce fait, les thérapeutiques de relais doivent être puissantes pour permettre d'atteindre l'objectif antiviral recherché.

L'observance au traitement, malgré ses contraintes et ses éventuels effets secondaires, devient à ce stade de plus en plus cruciale. Compte tenu des interactions possibles entre les différentes molécules, en particulier les IP et les INNRT, il est souhaitable de s'appuyer sur les dosages plasmatiques au début du nouveau traitement (sans attendre un 2^e ou 3^e échec) pour adapter les posologies de manière optimale.

En cas de multi-échec virologique

Cette situation résulte de la succession d'échecs thérapeutiques. Elle concerne environ 5 à 8 % des patients. Elle est grave sur le plan virologique : la charge virale est supérieure à 50 000 copies et il existe de nombreuses mutations de résistance concernant les trois classes de molécules (INRT, IP et INNRT). Ses conséquences cliniques immédiates peuvent être différentes selon le taux des lymphocytes T CD4 :

- Si les CD4 sont > 200/mm³, l'urgence clinique n'est pas immédiate. Il est important de ne pas compromettre la thérapeutique en utilisant une éventuelle molécule nouvelle à mauvais escient, comme par exemple en situation de quasi-monothérapie, sans modification des molécules concomitantes. C'est à ce stade que pourrait se discuter la suspension temporaire du traitement afin de laisser réapparaître la souche sauvage du virus, et ainsi espérer être plus actif ultérieurement avec des molécules pour lesquelles les mutations de résistance auraient disparu. Une telle stratégie ne saurait être recommandée actuellement et demande à être validée dans des études en cours.

- Si les lymphocytes CD4 sont < 200/mul, il existe une relative urgence à proposer une modification thérapeutique pour contrôler la réplication virale.

Il est difficile d'établir des recommandations dans cette situation d'échec virologique souvent sévère ; on peut cependant considérer certains éléments :

- Les tests de résistance apportent moins d'information utile compte tenu de la multirésistance des profils à ce stade. Néanmoins, ils permettent d'éliminer des molécules inefficaces mais responsables d'effets indésirables. Ils permettent également d'identifier des molécules non prises par le patient (problèmes d'adhésion) ou peu prescrites comme la ddC.

- À ce stade, l'objectif thérapeutique est nuancé : on souhaite obtenir un contrôle, même incomplet, de la réplication virale, mais surtout maintenir ou récupérer un chiffre de lymphocytes CD4 > 200/mul.

Des résultats portant sur de petits nombres de patients dans des études non comparatives suggèrent que deux nouvelles stratégies méritent d'être considérées :

- la suspension thérapeutique, qui pourrait permettre de faire disparaître certaines mutations virologiques avec l'émergence des souches sauvages suivie d'une nouvelle multithérapie ;

- l'association de plus de 5 molécules (mégathérapies). Des études non contrôlées et avec un recul encore faible ont montré que chez des patients ayant des charges virales élevées (> 100 000 copies/ml) et des profils de résistance virale multiple, ces mégathérapies pouvaient entraîner une réduction significative de la charge virale.

Ces stratégies ne sont pas encore validées et doivent donc être réservées pour l'instant à des études de cohortes ou à des essais thérapeutiques. En fait, dans cette situation d'échec sévère, plus que des traitements de «sauvetage», la véritable stratégie reposera sur l'utilisation de plusieurs nouvelles molécules associées entre elles et ayant une activité intrinsèque sur un virus multirésistant.

Conclusion

L'échec thérapeutique est une éventualité possible au cours de toute thérapeutique antirétrovirale. Il est lié initialement à un traitement insuffisamment actif permettant l'apparition successive de résistances antirétrovirales. La détection précoce des échecs virologiques doit permettre d'éviter le développement de résistances qui réduisent considérablement l'efficacité des antirétroviraux. C'est donc vers une prévention de ces échecs que doivent tendre tous les efforts des thérapeutes de l'infection par le VIH. Cependant il n'existe pas, ou très peu, de situations d'impasse totale tant que seront maintenus les efforts conjoints de la recherche fondamentale et clinique, où l'industrie pharmaceutique joue un rôle majeur.

Références

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