Objectifs et principe du traitement antirétroviral

ARTICLE

L'éradication du VIH ne peut pas être obtenue avec les thérapeutiques actuelles, en grande partie du fait de l'inaccessibilité des antirétroviraux au niveau de réservoirs constitués de cellules latentes CD4⁺, persistantes du fait de leur très longue demi-vie, y compris en cas de suppression maximale de la charge virale plasmatique [1, 2]. En l'absence d'éradication, les objectifs du traitement antirétroviral sont une suppression initiale maximale et durable de la réplication virale, une restauration de l'immunité quantitative et qualitative, une réduction de la morbidité et de la mortalité, et une amélioration de la qualité de vie.

Pourquoi ces objectifs ?

Le niveau de réplication virale mesurée dans le compartiment plasmatique est un facteur prédictif majeur de la détérioration des fonctions immunitaires [3]. Le nombre de lymphocytes T CD4 sanguins reflète l'altération des fonctions immunitaires. Ainsi, un traitement antirétroviral réduisant de façon maximale la réplication du VIH bloque le processus de dégradation immunitaire et permet une restauration quantitative et qualitative (partielle) des fonctions immunitaires. L'inhibition maximale de la réplication virale est également garante de la durabilité de l'efficacité du traitement antirétroviral, car le risque de pression de sélection, et donc d'émergence de virus résistant, est alors minimal [4]. Cependant, cet objectif de puissance, si logique qu'il soit, nécessite dans une stratégie au long cours, de garder à disposition des options thérapeutiques futures. Les multithérapies permettent, parallèlement à la diminution de la réplication virale, une augmentation significative des lymphocytes T CD4, elle-même corrélée à la réduction de l'incidence des infections opportunistes [5]. Certaines études montrent qu'une réponse immunitaire pourrait être obtenue à moyen terme malgré une suppression incomplète de la charge virale sans que le pronostic de la maladie n'en soit affecté [6]. Dans cette étude prospective de 162 patients recevant une trithérapie comportant une antiprotéase, 21 % des patients présentent une réponse immuno-virologique dissociée. L'incidence des événements classants sida dans le groupe des patients présentant une réponse immunologique isolée est comparable à celle des patients présentant une réponse à la fois immunologique et virologique, et inférieure à celle des patients qui ne présentent qu'une réponse virologique. Ces résultats doivent être interprétés avec prudence puisqu'après un suivi prolongé des mêmes patients, le bénéfice clinique devient moindre que chez les patients répondeurs sur le plan à la fois immunologique et virologique [7]. Globalement, les multithérapies ont permis une diminution très importante de la morbidité et de la mortalité liées au VIH [4, 8].

Comment atteindre ces objectifs ?

Le moment optimal pour initier un traitement antirétroviral chez des patients asymptomatiques demeure l'objet de controverse. Jusqu'à une période récente, les niveaux respectifs des lymphocytes T CD4 circulants et de la charge virale constituaient conjointement les critères décisionnels de début du traitement [9]. L'impossibilité d'une éradication, la fréquence des effets secondaires liés aux antirétroviraux et les inconnues sur la tolérance au long terme, notamment les conséquences vasculaires des anomalies métaboliques observées lors des multithérapies, la possibilité de restaurations immunitaires y compris lorsque le traitement antirétroviral est débuté chez des patients dont l'immunodépression est déjà avancée (lymphocytes T CD4 < 350/mm³) [10] ont conduit à retarder le début du traitement antirétroviral. Le niveau de la charge virale n'est plus désormais, en soi, un critère d'initiation du traitement antirétroviral. Ainsi les groupes d'experts internationaux et français recommandent l'introduction du traitement antirétroviral seulement lorsque le nombre de lymphocytes T CD4 devient inférieur à 350 CD4/mm³.

Quelle combinaison thérapeutique utiliser en première intention ?

Une grande variété de combinaisons antirétrovirales sont disponibles et sont d'efficacité comparable. Le traitement initial doit être d'emblée d'efficacité virologique optimale, afin de ne pas compromettre les options thérapeutiques futures en cas d'échappement à cette première ligne de traitement. Parmi les combinaisons possibles, l'association de deux analogues nucléosidiques et d'un inhibiteur de protéase est la plus classique. Plusieurs essais ont démontré qu'au sein de cette trithérapie, le type des deux analogues nucléosidiques choisis n'influait pas l'efficacité (essais Start 1 et Start 2 [11]), contrairement aux données antérieures portant sur l'utilisation de bithérapies d'analogues nucléosidiques. Ainsi au cours de l'essai Albi, l'association d4T/ddI s'était révélée supérieure à l'association AZT/3TC [12]. Rappelons néanmoins que le choix des analogues nucléosidiques au sein des trithérapies doit tenir compte des associations contre-indiquées, telles que AZT/d4T dont l'antagonisme in vivo a été démontré. Aucun essai n'avait comparé entre eux les quatre premiers inhibiteurs de protéase mis sur le marché (ritonavir, saquinavir, indinavir, nelfinavir). Les critères de choix entre ces inhibiteurs de protéase de première génération étaient fondés sur les profils de tolérance et les contraintes de prises médicamenteuses respectifs de chaque inihibiteur. Les inhibiteurs de protéase plus récents, amprénavir (Agenerase^®) et lopinavir (Kaletra^®) parfois dénommés de seconde génération ont été évalués versus respectivement indinavir et nelfinavir. La moindre efficacité de l'amprénavir utilisé seul, non boosté par le ritonavir, chez des patients prétraités par nucléosides, mais n'ayant jamais reçu d'IP (essai PRO AB 3006), a conduit à une autorisation de mise sur le marché restreinte aux patients ayant déjà reçu un inhibiteur de protéase où son profil de résistance permet d'obtenir une efficacité chez des patients dont la protéase virale est relativement peu mutée. En revanche, le lopinavir (en combinaison avec de faibles doses de ritonavir, qui agit comme inhibiteur du métabolisme hépatique du lopinavir) s'est révélé d'une efficacité supérieure à celle du nelfinavir (83 % versus 68 % de patients dont la charge virale à la 48^e semaine est inférieure à 50 copies/ml, p < 0,001) [13].

Les inhibiteurs de la protéase pouvant être utilisés en première ligne à l'heure actuelle sont le nelfinavir, l'indinavir, le saquinavir SCG, le saquinavir HCG associé au ritonavir et le lopinavir. En pratique courante, le ritonavir n'est plus à l'heure actuelle utilisé que pour ses propriétés pharmacologiques d'inhibition du cytochrome P450 permettant d'améliorer les caractéristiques pharmacologiques des autres inhibiteurs de protéase tels que le saquinavir, l'indinavir, l'amprénavir et le lopinavir (pour ce dernier, le ritonavir est associé au lopinavir dans la présentation Kaletra^®). La coprescription de ritonavir et d'indinavir permet d'espacer les prises d'indinavir de 3 à 2 prises par jour et n'impose plus les prises à jeun. Les posologies optimales des deux inhibiteurs de protéase en association demeurent débattues : elles sont le plus souvent de 100 mg x 2 de ritonavir et de 600 à 800 mg x 2 d'indinavir [14]. Un dosage plasmatique résiduel d'indinavir est souhaitable afin de s'assurer de concentrations suffisantes et non toxiques. Le saquinavir HCG (capsules dures, Invirase^®), du fait de sa faible biodisponibilité, doit impérativement être associé au ritonavir. Les prescriptions de saquinavir SGC (capsules molles, Fortovase^®) sont devenues marginales à cause du nombre important de gélules devant être prises trois fois par jour. Des études explorent actuellement la possibilité d'administrer ce produit en une prise par jour lorsqu'il est associé au ritonavir.

Par rapport à une trithérapie classique de deux analogues nucléosidiques et d'un inhibiteur de protéase, des données nombreuses montrent qu'une trithérapie composée de deux analogues nucléosidiques et d'un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse possède une efficacité au moins similaire, y compris chez les patients dont la charge virale plasmatique est supérieure à 100 000 copies/ml. L'efavirenz (Sustiva^®) et la névirapine (Viramune^®) sont les deux inhibiteurs non nucléosidiques actuellement commercialisés en France. Dans une large étude comparative, la charge virale plasmatique après 48 semaines était inférieure à 50 copies/ml chez 70 % des patients du groupe AZT/3TC/efavirenz versus 48 % chez les patients du groupe AZT/3TC/indinavir [15]. Actuellement, pour des raisons de plus grande facilité de prise médicamenteuse, les trithérapies de première intention font majoritairement appel à ce type de combinaison. La longue demi-vie des inhibiteurs non nucléosidiques est compatible avec des prises moins régulières de ces médicaments par rapport aux inhibiteurs de protéase. À l'inverse, leur faible barrière génétique constitue un risque d'émergence plus rapide de résistance de haut niveau dès lors qu'une réplication du virus reste ou redevient détectable dans le plasma. Les données d'efficacité sont plus nombreuses avec l'efavirenz qu'avec la névirapine. La plupart des prescripteurs privilégie en première intention l'efavirenz du fait des réactions secondaires cutanées et/ou hépatiques graves, y compris létales, rapportées avec la névirapine. D'autres inhibiteurs non nucléosidiques sont en développement. Des inhibiteurs de protéase administrables une fois par jour devraient être disponibles prochainement et pourraient refaire passer ce type de combinaison au premier plan chez les patients naïfs d'antirétroviraux.

La troisième option est de débuter par une association de trois analogues nucléosidiques (dite « convergente »). L'abacavir (Ziagen^®) a particulièrement été développé dans cette stratégie. Une efficacité comparable de la combinaison AZT/3TC/abacavir et de AZT/3TC/indinavir a été observée après 48 semaines au cours d'un essai thérapeutique chez des patients dont la charge virale plasmatique initiale était inférieure à 100 000 copies/ml [16]. L'efficacité de cette triple association d'analogues nucléosidiques reste néanmoins inférieure à une trithérapie avec inhibiteur de protéase chez les patients dont la charge virale plasmatique initiale est supérieure à 100 000 copies/ml. Dans l'étude Atlantic comparant d4T/ddI/indinavir versus d4T/ddI/3TC versus d4T/ddI/névirapine, le pourcentage de patients dont la charge virale plasmatique est inférieure à 50 copies/ml à la 48^e semaine est respectivement de 57, 49, et 51 % [17].

L'essai Trianon a montré qu'il n'y avait pas de bénéfice à court terme à débuter par une trithérapie composée d'antirétroviraux appartenant aux trois classes (d4T/indinavir/névirapine) par rapport à une trithérapie épargnant au moins une des classes thérapeutiques d4T/3TC/indinavir [18]. Des essais de grande envergure sont en cours afin d'explorer sur le long terme les intérêts respectifs d'une trithérapie initiale comportant deux analogues nucléosidiques associés soit à un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse soit à un inhibiteur de la protéase, soit les deux (essai international Initio et essai américain ACTG 384).

Au total, chez les patients naïfs dont le déficit immunitaire est prononcé ou la charge virale élevée, les trithérapies comportant deux inhibiteurs nucléosidiques avec soit un inhibiteur de protéase, soit un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse sont celles dont l'efficacité est la mieux documentée. Pour les autres, les alternatives citées précédemment sont largement utilisées actuellement, soit d'emblée (plus généralement chez des patients ayant une charge virale plasmatique peu élevée), soit en seconde intention pour simplification thérapeutique. L'objectif du traitement antirétroviral est en effet d'allier efficacité, tolérance et observance.

Les effets secondaires de ces multithérapies sont fréquents, en particulier la survenue des anomalies de répartition des graisses est liée à la durée d'exposition aux antirétroviraux [19, 20], laissant présager une fréquence accrue de ces modifications corporelles particulièrement mal vécues par les patients et parfois source de symptômes fonctionnels digestifs et locomoteurs gênants. De plus le risque vasculaire surajouté des anomalies métaboliques (insulinorésistance, hypertriglycéridémie, plus rarement hypercholestérolémie) isolées ou associées aux autres facteurs de risque (tabagisme, antécédents familiaux, hypertension artérielle...) est encore mal appréhendé en l'absence d'un recul suffisant pour juger de leur impact sur la morbidité et la mortalité. Des anomalies métaboliques sont observées chez jusqu'à 50 % des patients traités par des antirétroviraux [21]. Il n'est actuellement pas posssible de définir la part respective des différents antirétroviraux dans la survenue des anomalies de la répartition des graisses. Néanmoins, les inhibiteurs de protéase ayant été initialement les plus incriminés, plusieurs essais dits de transfert consistant à remplacer chez les patients répondeurs l'inhibiteur de protéase par soit un analogue nucléosidique (abacavir le plus souvent), soit un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, ont été conduits. En termes d'efficacité, ces transferts (switch des anglo-saxons) pratiqués chez des patients bien contrôlés sur le plan virologique montrent une efficacité comparable du traitement [22, 23]. En revanche, les signes de lipodystrophie, notamment dans leur expression atrophique, ne régressent pas avec le recul encore limité (un an maximum) dont on dispose. Les anomalies de la glycorégulation et les hyperlipidémies pourraient être améliorées lors de la substitution de l'inhibiteur de protéase par l'abacavir, et peut-être à un moindre degré, par un inhibiteur non nucléosidique. Des essais d'interruption thérapeutique visent à évaluer leur équivalence en termes d'efficacité par rapport à un schéma continu et leur bénéfice en termes d'anomalies métaboliques et de lipodystrophie.

Comme souligné précédemment, l'efficacité du traitement antirétroviral va être appréciée par la mesure de la charge virale et des lymphocytes T CD4 sanguins. Certaines études ayant démontré une corrélation entre les concentrations plasmatiques d'inhibiteur de protéase et l'efficacité virologique, certains considèrent préférable de vérifier, dès la phase d'équilibre, que les concentrations plasmatiques résiduelles sont en zone thérapeutique, afin de proposer rapidement une adaptation posologique et d'éviter ainsi une trop longue exposition à des concentrations plasmatiques suboptimales susceptibles de favoriser l'émergence de souches résistantes. L'intérêt de cette stratégie, en termes de bénéfice virologique, n'a pas été mis en évidence dans une étude prospective récente [24]. Le fait qu'un grand nombre de patients recevaient une combinaison d'inhibiteurs de protéase contenant du ritonavir en boosting a considérablement limité le nombre d'adaptations posologiques nécessaires et est susceptible d'expliquer ces résultats.

Quelles combinaisons utiliser en cas d'échec ?

Si les possibilités en termes de choix des traitements initiaux sont importantes, il n'en va pas de même au fur et à mesure que le nombre de lignes thérapeutiques augmentent. Plusieurs stratégies sont utilisables chez ces patients. Pour les échecs de 2^e et 3^e lignes, le traitement est le plus souvent guidé par l'utilisation d'un test de résistance, même si, dans une étude récente [25], il n'a pas été mis en évidence de bénéfice virologique au 3^e mois, c'est-à-dire que le pourcentage de patients ayant une charge virale inférieure à 200 copies/ml n'était pas différent selon que le traitement était guidé ou non par un test de résistance génotypique ou phénotypique.

Bien souvent, au fur et à mesure de l'augmentation du nombre d'échecs, les possibilités thérapeutiques se restreignent. Deux types de stratégies ont été récemment évaluées : les arrêts thérapeutiques (wash out) et les combinaisons d'un grand nombre d'antirétroviraux (méga- ou gigathérapies). Le principe des wash-out est qu'en levant la pression de sélection, le virus sauvage redeviendra majoritaire, et que les mutations associées à la résistance « reversent », permettant ainsi de réutiliser des anciennes molécules qui retrouveraient ainsi une efficacité. Il semble cependant que la possibilité de réversion des mutations soit conditionnée par plusieurs facteurs : un nombre de lymphocytes T CD4 élevé et une charge virale plasmatique relativement basse [26, 27] et qu'en termes de réponse clinique, ce soit surtout l'introduction soit d'une nouvelle classe, soit d'un antirétroviral dont le profil de sensibilité soit favorable qui permettent d'améliorer la réponse. Les arrêts thérapeutiques chez ces patients dont l'échec antirétroviral est authentifié par une charge virale plasmatique élevée, s'accompagnent d'une élévation de la charge virale (probablement liée à la plus grande capacité réplicative, fitness, des souches virales sauvages) et, de façon plus préoccupante car parfois associée à la survenue d'événements opportunistes, d'une baisse des lymphocytes T CD4 sanguins [28].

Concernant les mégathérapies [29], une étude pilote portant sur 106 patients ayant préalablement reçu en moyenne 7 antirétroviraux montre une réduction médiane de la charge virale de 1,04 log copies/ml sur une période de 15 mois. En intention de traiter, la charge virale devient inférieure à 400 copies/ml chez 40 % des patients après 57 semaines de suivi. Ces résultats encourageants doivent néanmoins tenir compte de la fréquence des effets secondaires sévères (25 %) et du fait qu'environ la moitié des patients n'avaient pas reçu préalablement d'inihibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse, et qu'ils ont ainsi bénéficié de l'apport de cette nouvelle classe. En effet, l'absence d'exposition antérieure à cette classe thérapeutique et une charge virale plasmatique relativement basse étaient des facteurs prédicitifs de réponse.

L'apport des nouveaux antirétroviraux chez les patients en échec avancé est difficile à apprécier du fait d'absence d'études randomisées. Certaines stratégies semblent cependant donner des résultats prometteurs. Dans un essai portant sur 57 patients en échec des inhibiteurs de protéase (nombre médian : 3) recevant le lopinavir en association avec l'efavirenz et deux analogues nucléosidiques, la charge virale plasmatique était inférieure à 50 copies/ml chez 56 % des patients à la 48^e semaine. Même si l'absence d'exposition préalable aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse explique partiellement les bons résultats observés dans cette population de patients en échec avancé, le lopinavir conserve ainsi une efficacité significative chez des patients préalablement exposés à des lignes multiples d'inhibiteurs de protéase [30]. Des antirétroviraux appartenant à la classe des inhibiteurs de la protéase ou des inihibiteurs non nucléosidiques et conservant une efficacité in vitro sur des souches résistantes aux antirétroviraux actuels sont en phase précoce de leur dévelopement clinique. Un composé nucléotidique, le PMPA (ténofovir, Viread^®), devrait prochainement être mis sur le marché. Au cours d'essais d'intensification, il permet une réduction de la charge virale plasmatique de l'ordre de 0,6 log chez des patients multi- exposés aux analogues nucléosidiques et dont la charge virale plasmatique était chez la plupart inférieure à 10 000 copies/ml. Dans un avenir proche, on devrait disposer d'antirétroviraux agissant aux étapes précoces du cycle viral. Il s'agit des inhibiteurs de la fusion et des inhibiteurs des co-récepteurs du VIH. Le T20, oligopeptide inhibiteur de la fusion administrable par voie sous-cutanée, est actuellement en phase III et a montré une réduction siginficative de la réplication virale chez des patients résistants aux thérapeutiques actuelles.

L'immunothérapie adjuvante a-t-elle une place ?

Il a été souligné précédemment que les objectifs du traitement antirétroviral étaient une suppression aussi complète que possible de la réplication virale et une restauration immunitaire. Des discordances entre les réponses virologique et immunologique peuvent être observées. Ainsi, chez des patients dont le contrôle de la réplication virale ne s'accompagne pas d'une augmentation significative des lymphocytes T CD4, il peut être proposé une immunothérapie par interleukine 2 (IL2). L'intérêt de l'IL2 chez les patients présentant un déficit immunitaire modéré (CD4 de 200 à 500) a été démontré en termes de gain de lymphocytes T CD4 [31, 32]. Chez les patients présentant un déficit immunitaire plus avancé (lymphocytes T CD4 < 200/mm³), l'essai Ilstim a également montré une augmentation significative des lymphocytes T CD4. L'analyse globale des essais de l'IL2 en association avec un traitement antirétroviral montre que l'amplitude de l'augmentation des CD4 est corrélée à leur niveau initial, et que l'IL2 n'induit pas d'augmentation significative de la réplication virale. La fréquence des réactions d'intolérance, généralement non sévères mais source d'inconforts notables, peut être réduite par l'utilisation systématique de traitements symptomatiques. L'enjeu majeur actuel est de mieux définir la place précise de cette immunothérapie. Les larges essais de phase III de l'IL2 qui évaluent le bénéfice clinique à long terme devraient constituer à cet égard une contribution essentielle.

Conclusions

Les objectifs actuels du traitement antirétroviral demeurent le contrôle de la réplication virale et la restauration immunitaire. Ces deux objectifs s'inscrivent dans une stratégie au long cours devant prendre en compte la fréquence des effets secondaires susceptibles de menacer le pronostic vital (facteurs de risque cardiovasculaire) et surtout l'adhérence au traitement (lipodystrophie, acidose lactique, ostéonécroses...).

De ce fait, dans un avenir proche, des stratégies avec pause thérapeutique vont tenter de démontrer qu'avec une durée de traitement cumulée moindre, une efficacité immunovirologique similaire peut être obtenue. L'un des enjeux importants de ces études sera de s'assurer de l'absence d'augmentation du risque d'émergence de souches virales résistantes. L'intérêt clinique de l'immunothérapie conjointement au traitement antirétroviral ne pourra être déterminé que par les essais thérapeutiques contrôlés en cours. Une meilleure connaissance des mécanismes à l'origine des complications engendrées par les traitements est indispensable afin de les prévenir ou de mieux cibler les populations les plus à risque de les développer. Les stratégies de types wash-out ou gigathérapies restent pour l'instant plutôt décevantes chez les patients en échec avancé, pour lesquels de nouvelles molécules avec des profils de résistances différents sont nécessaires.

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