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Il était postulé que les œstrogènes jouaient
un rôle critique pour la survie de l'embryon. En 1993, Lubhan
et al. ont obtenu une lignée de souris présentant
une invalidation du récepteur de l'œstradiol [1]. En 1994,
Conte et al. ont rapporté le premier cas de mutation du
cytochrome P450 de l'aromatase [2] et Smith et al. une mutation
du récepteur de l'œstradiol chez l'homme [3]. L'absence
d'œstrogènes n'est donc pas létale. Ces observations
obligent à reconsidérer la physiologie des stéroïdes
sexuels.
Biosynthèse des œstrogènes
De nombreuses enzymes interviennent dans la biosynthèse
des œstrogènes. En dehors de la 3b-hydroxystéroïde
déshydrogénase, qui transforme les stéroïdes
D5 en stéroïdes D4, et de la 17b-hydroxystéroïde
déshydrogénase, qui assure la conversion de l'androstènedione
(A) en testostérone (T) et de l'œstrone (E) en œstradiol
(E2), les enzymes de la stéroïdogenèse appartiennent
à la famille des cytochromes P450.
La P450 SCC clive la chaîne latérale du cholestérol
qu'elle transforme en prégnanolone. Les seules mutations décrites
portent sur le gène de la protéine STAR (steroidogenic
acute regulatory protein) qui assure le transport du cholestérol
dans les mitochondries.
La P450 C17 est codée par un gène unique exprimant
à la fois les activités 17a-hydroxylase et 17-20 lyase.
Cette dernière transforme la 17-hydroxyprégnenolone en déhydroépiandrostérone
(DHEA) et la 17-hydroxyprogestérone en D4-androstènedione.
La mutation d'un acide aminé dans le site de liaison du partenaire
d'oxydo-réduction entraîne la synthèse d'une protéine
qui conserve l'activité 17a-hydroxylase mais perd l'activité
17-20 lyase [4].
La P450 aromatase (P450 Arom), qui catalyse la conversion
des androgènes en œstrogènes, constitue l'étape
clé de la biosynthèse des œstrogènes. Cette
enzyme microsomiale est une protéine hémique qui lie les
stéroïdes en C19 et conduit à la formation du noyau
A phénolique caractéristique des œstrogènes.
La réaction est en fait assurée par un complexe enzymatique
situé dans le réticulum endoplasmique et associant la P450
Arom et une NADP-cytochrome P450 réductase (NADP ou NADPH : nicotinamide-adénine-dinucléotide
phosphate, oxydée ou réduite), flavoprotéine ubiquitaire
qui assure l'équilibre d'oxydo-réduction. Ainsi, l'aromatisation
utilise trois molécules d'oxygène et trois molécules
de NADPH pour chaque molécule en C19 métabolisée.
Le gène de l'aromatase a été cloné.
Il est situé sur le chromosome 15 en p21.1. Il est long de 75 kilobases
et comprend 10 exons. Mais la région codante commence à
l'exon II et se limite à 9 exons. Il y a une seule enzyme codée
pour un seul gène CYP 19. Il existe plusieurs promoteurs spécifiques
de tissus. Les transcrits dans différents tissus ont donc des terminaisons
5' différentes. Mais la protéine codée par ces transcrits
est toujours la même quel que soit le site tissulaire. Le gène
est exprimé dans l'ovaire, le placenta, le tissu adipeux, les cellules
de Leydig et le cerveau. Les œstrogènes formés dépendent
du substrat en C19 et du site d'aromatisation : formation de E2
à partir de la testostérone au niveau de l'ovaire, de E1
à partir de l'androstènedione dans le tissu adipeux, de
E3 à partir de la 16a-hydroxy-DHEA dans le placenta.
Dans l'ovaire, l'expression du gène de l'aromatase
utilise un promoteur proximal, le promoteur 2. L'aromatase est exprimée
dans les cellules de la granulosa des follicules préovulatoires
et du corps jaune. Elle est sous contrôle de l'hormone folliculostimulante
(FSH, follicle stimulating hormone) qui se lie à son récepteur
à 7 domaines transmembranaires et stimule l'adénylcyclase
via la protéine GaS. Il en résulte une maturation
de la protéine kinase A. Les événements en amont
sont moins clairs. Mais la protéine de liaison de l'élément
de réponse de l'adénosine monophosphate cyclique (CREB)
et le facteur de la stéroïdogenèse SF1 agissent ensemble
pour véhiculer l'expression du gène CYP 19. L'activité
aromatase des cellules de la granulosa maintient la concentration plasmatique
des œstrogènes au cours du cycle menstruel.
Au niveau du placenta, l'expression de l'aromatase dépend
du promoteur distal en amont de l'exon 1 non traduit. Cette aromatase
placentaire protège la mère et le fœtus féminin
de toute imprégnation androgénique.
Au niveau du tissu adipeux, l'aromatase est exprimée dans les
cellules stromales qui entourent les adipocytes. Les transcrits proviennent
de l'exon I4 distal non traduit 20 kb en aval de l'exon I1.
Le tissu adipeux contient en plus des transcrits spécifiques
du promoteur II et de l'exon I3. L'activité aromatase
du tissu adipeux constitue une source principale d'œstrogènes
chez la femme après la ménopause et chez l'homme [5].
Les cytokines IL1 (interleukine 1), IL6 et TNF (tumor necrosis factor)
stimulent l'expression de l'aromatase dans le tissu adipeux. Elle est
corrélée avec l'incidence du cancer de l'endomètre
et du sein. Au niveau de la glande mammaire, l'activité aromatase
est exprimée de façon plus marquée dans le tissu
adipeux péritumoral [6]. Les cytokines IL1, IL6 et TNF stimulent
l'expression de l'aromatase dans le tissu adipeux [7].
Anomalies génétiques
de la P450 aromatase
L'aromatase ovarienne est sous le contrôle de la FSH
(figure 1). Les mutations
du gène de la sous-unité b de la FSH [8] de même que
les mutations du récepteur de la FSH entraînent une absence
de stimulation de l'aromatase et un déficit en œstrogènes
[9]. Seules seront étudiées ici les mutations du gène
CYP 19 de l'aromatase. Il s'agit d'une maladie récessive autosomique. Moins
de dix observations de mutation de CYP 19 ont été rapportées
[7, 10]. Le premier cas est celui d'une femme avec mutation homozygote
entre l'exon 6 et l'intron 6. Celle-ci ajoute 87 pb dans la région
codante, ce qui entraîne une protéine anormale avec 29 amino-acides
additionnels. Le deuxième cas est celui d'un hétérozygote
composite avec deux mutations faux sens dans la région liant l'hème
au niveau de l'exon 10 [11]. Deux autres cas, chez un frère et
une sœur, ont été rapportés avec la même
mutation homozygote dans l'exon 9 résultant en une cystéine
au lieu d'une arginine en position 375 (R 375 C) [12]. Dans une autre
observation, il s'agissait d'une mutation homozygote R457 X, entraînant
un codon stop dans l'exon 10. Le cas le plus récent est celui d'une
femme hétérozygote composite [13]. La mutation ponctuelle
de Pr 408 dans l'exon 9 entraînait un déplacement du cadre
de lecture et un codon stop 111 pb en aval. L'autre mutation siégeait
entre l'exon 3 et l'intron 3 conduisant à un codon stop 3 pb en
aval. Dans tous ces cas, la transfection in vitro dans les cellules
Cos de l'ADNc des divers mutants n'a obtenu qu'une activité aromatase
inférieure à 1 % du type sauvage.
Les œstrogènes chez la femme sont nécessaires
au développement des caractères sexuels secondaires, à
la régulation des gonadotrophines, à la préparation
des tissus à l'action de la progestérone, au maintien de
la masse osseuse, à la régulation de la synthèse
des lipoprotéines et à la prévention des maladies
cardio-vasculaires. Chez l'homme, leur rôle par rapport aux androgènes
n'est pas parfaitement défini.
L'absence d'œstrogènes par déficit en
aromatase entraîne, au cours de la grossesse, une virilisation maternelle
et, chez le fœtus XX, un pseudo-hermaphrodisme féminin. Le
placenta humain est génétiquement du tissu fœtal. Il
est seul capable d'aromatiser des quantités massives d'androgènes
en œstrogènes. Le rôle physiologique de cette sécrétion
placentaire d'œstrogènes n'est pas clair. L'aromatase placentaire,
en particulier, n'a pas de rôle déterminant sur l'évolution
de la grossesse. Quand il existe une production excessive de stéroïdes
en C19, par un lutéome au cours de la grossesse par exemple, la
capacité d'aromatisation est dépassée. Une élévation
parallèle des androgènes et des œstrogènes se
manifeste. À l'inverse, dans les déficits en aromatase placentaire,
les œstrogènes, notamment E2 et E3,
sont très bas, égaux à environ 0,1 % des valeurs
normales. Les androgènes précurseurs d'origine maternelle
et, surtout, la DHEA produite par la surrénale fœtale sont
convertis en androstènedione et en testostérone dans le
placenta. Ces androgènes, non aromatisés, entraînent,
à partir de la douzième semaine de grossesse, une virilisation
maternelle avec acné, hirsutisme et clitoromégalie. Cette
hyperandrogénie s'aggrave puis disparaît progressivement
après l'accouchement. En cas de fœtus féminin, le déficit
en aromatase entraîne, à la naissance, une ambiguïté
sexuelle avec soudure labio-scrotale et hypertrophie clitoridienne. À
la puberté, la virilisation s'accentue. Il n'y a pas de développement
mammaire ni de poussée de croissance pubertaire. Cependant, en
raison de la non-soudure des épiphyses, la taille définitive
est supérieure à la normale. À l'échographie,
les ovaires sont augmentés de volume et multikystiques. Les androgènes
A et T sont élevés, E2 et E1 sont
bas. Les gonadotrophines LH (luteinizing hormone) et FSH sont l'une
et l'autre augmentées. La biopsie ovarienne, pratiquée dans
un cas, a révélé un tableau de dystrophie ovarienne
polykystique avec hyperplasie thécale. Le traitement par l'œstradiol
est efficace, permettant la puberté.
Il est remarquable que ce tableau de gros ovaires multikystiques
puisse être observé dans les premières années
de la vie. Surtout, les concentrations de LH et FSH sont mesurables et
la réponse à la GnRH (gonadotrophin releasing hormone)
est excessive bien avant la puberté. Dans une observation,
l'administration de 0,4 milligramme d'œstradiol par jour pendant
50 jours a fait diminuer les gonadotrophines et rétrocéder
les kystes ovariens [13]. Le déficit en aromatase et l'absence
d'œstrogènes sont donc responsables de l'élévation
des gonadotrophines et du développement multikystique des ovaires.
Une quantité minime d'E2, mesurable par une méthode
ultra-sensible utilisant le récepteur recombinant, est sécrétée
par l'ovaire avant la puberté. Celle-ci est nécessaire au
maintien des concentrations basses de gonadotrophines, à cette
période de la vie où l'existence d'un rétrocontrôle
négatif de l'œstradiol n'a pas été établie.
Chez le garçon, la puberté est normale. Le
volume testiculaire est variable, inférieur ou supérieur
aux normes. Dans les deux cas rapportés, il existait une oligospermie
avec mobilité des spermatozoïdes diminuée ou nulle.
En raison de la non-soudure des cartilages de conjugaison, la taille est
grande, parfois supérieure à 2 mètres, avec importante
ostéopénie. Sur le plan biologique, les marqueurs osseux
confirment la carence œstrogénique. Il en est de même
des concentrations basses de HDL et sans doute de la résistance
à l'insuline, avec intolérance au glucose. Surtout, malgré
une concentration normale ou élevée de testostérone
plasmatique, la LH et la FSH sont élevées. L'augmentation
des gonadotrophines est cependant moindre que chez les castrats. Le traitement
par l'œstradiol entraîne une maturation osseuse, avec soudure
des épiphyses, une élévation des lipoprotéines
de haute densité (HDL) et une diminution des lipoprotéines
de basse densité (LDL) [14]. Le spermogramme reste inchangé.
Mais surtout E2 entraîne une suppression complète
de la LH et de la FSH. Aucun de ces effets n'est obtenu par l'administration
d'androgènes. Ces résultats prouvent que la régulation
de la LH chez l'homme est assurée essentiellement par les œstrogènes
circulants ou produits par aromatisation au niveau hypothalamo-hypophysaire.
Dans l'un et l'autre sexe, l'absence d'imprégnation œstrogénique
ne semble pas intervenir dans le développement psycho-sexuel. L'identification
sexuelle, la libido et les rapports sexuels sont normaux.
Ainsi, le déficit en aromatase placentaire est responsable
de la virilisation fœtale et celui en aromatase ovarienne de la virilisation
pubertaire. Il existe sans doute des mutations de CYP 19 jusqu'ici non
décrites, entraînant un déficit partiel en aromatase.
De plus, comme l'expression du gène est régulée par
des promoteurs tissus spécifiques, la formation d'œstrogènes
peut être supprimée dans un seul tissu, placenta, ovaires
ou tissu adipeux.
Il n'existe qu'un seul modèle animal d'activité aromatase
placentaire très basse. Chez la hyène tachetée,
la femelle présente une virilisation fœtale avec soudure
labio-scrotale et hypertrophie du clitoris. L'aromatase ovarienne est
normale. La hyène tachetée ovule et se reproduit. Il s'agit
donc d'un processus physiologique. Il n'a pas été obtenu,
jusqu'à présent, de souris avec invalidation du gène
CYP 19.
Récepteur de l'œstradiol
Le récepteur de l'œstradiol (ER) est une protéine
nucléaire, membre de la famille des récepteurs stéroïdiens,
qui fonctionne comme un facteur de transcription et qui est activée
par le ligand (figure 2).
Ce récepteur possède, dans la région COOH-terminale,
un site de liaison de l'hormone qui est également responsable de
la dimérisation du récepteur, de la liaison aux protéines
de choc thermique (HSP, heat schock proteins) et de la localisation
nucléaire. Il contient un facteur d'activation de la transcription
(AF2) sur lequel agit l'hormone. Après le domaine de liaison à
l'ADN vers la région NH 2 terminale, il existe un autre
facteur d'activation, ou AF1, qui n'est pas hormono-dépendant et
agit de façon constitutive. Le mécanisme d'action moléculaire
est donc le suivant : liaison de E 2, activation du récepteur
par dissociation des protéines de choc thermique, dimérisation
et liaison des dimères à l'élément de réponse
à E 2, ou ERE, dans la région promotrice des gènes.
Le complexe
H-ER peut également se lier sur le site AP1 de l'ADN sur lequel
se lient les protéines Fos et Jun [15]. Le récepteur de l'œstradiol a été
cloné il y a plus de 10 ans. Le gène est situé sur
le bras long du chromosome 6 en q24-27. Il a été récemment
identifié un ADNc codant pour un deuxième récepteur.
Le gène différent est situé sur le chromosome 14q22-24.
Ce deuxième récepteur est appelé ERb et le premier
récepteur cloné Era [16]. Les deux gènes ont 96 %
d'identité dans le site de liaison de l'ADN et 60 % dans le site
de liaison de l'hormone. Ils lient E2 avec une affinité
semblable. ERa est présent dans presque tous les tissus mâles
et femelles [17]. Il prédomine au niveau de l'utérus, de
l'hypophyse [18], de l'épididyme et est sans doute exclusif au
niveau du rein. ERb est retrouvé surtout au niveau de l'ovaire,
de la prostate, du cerveau et de l'os. Les spermatides contiennent exclusivement
ERb. Il en est de même des cellules de la granulosa, mais le rôle
d'ERb dans la croissance folliculaire est douteux. E2 agit
donc via ERa ou ERb dans les cellules exprimant exclusivement les
sous-types, par la formation d'un hétérodimère dans
les cellules exprimant les deux types de récepteur [19].
La distribution tissulaire différente d'ERa et d'ERb peut contribuer
à l'action sélective des agonistes et des antagonistes
dans les différents tissus. En fait, l'activité transcriptionnelle
du récepteur de l'œstradiol est modulée par plusieurs
protéines qui sont des coactivateurs et des corépresseurs
[20]. Ceux-ci se lient à AF2 et interagissent avec le récepteur
de l'œstradiol à la façon d'un ligand (figures
3 et 4).
SRC1 est un coactivateur général de tous les récepteurs
des stéroïdes. La protéine de liaison de CREB (protéine
régulant le gène activé par l'AMPc), ou CBP, constitue
un autre coactivateur. SRC1 et CBP interagissent et augmentent de façon
synergique l'activité transcriptionnelle du récepteur
de l'œstradiol. De même, des corépresseurs (SMRT et
N-CoR) ont été identifiés. Le récepteur
lié à E2 a une forte affinité pour les
coactivateurs, tandis que la forme non liée en a une pour les
corépresseurs. La liaison d'un agoniste aux récepteurs
change sa conformation dans le domaine de liaison du stéroïde.
Ceci permet le recrutement de coactivateurs qui augmentent l'interaction
du récepteur avec la machinerie transcriptionnelle. Dans le cas
d'un antagoniste-agoniste, comme le 4OH tamoxifène, l'activation
de la transcription dépend des taux relatifs de coactivateur
et de corépresseur [21]. Dans une cellule présentant une
concentration élevée de corépresseur, l'anti-œstrogène
est un bon antagoniste. Dans une cellule avec concentration élevée
de coactivateur, le tamoxifène est un agoniste partiel. En revanche,
si le récepteur est occupé par un antagoniste pur, comme
l'ICI 164 384, l'activité agoniste n'est pas observée
en présence d'un coactivateur. Ceci explique que certaines substances
puissent agir comme un agoniste dans certains tissus et comme un antagoniste
dans d'autres, en fonction de la compétition coactivateur-corépresseur.
Ceci permet également d'interpréter la sélectivité
tissulaire de certains anti-œstrogènes, comme le raloxifène.
Mais, ce dernier interfère également avec la position
de l'hélice 12 du domaine de liaison de E2 au niveau
du récepteur et bloque la transcription [22].
Anomalies génétiques
du récepteur d'E2
Invalidation du gène du récepteur
d'E2.
La souris ERKO
Les souris transgéniques ERKO ont une invalidation d'ERa [23,
24]. Les hétérozygotes ont la moitié de la protéine.
Les souris mâles ont une atrophie testiculaire avec rétraction
au niveau inguinal, altération tubulaire et atteinte de la spermatogenèse.
Le nombre de spermatozoïdes et leur mobilité sont diminués.
Les glandes sexuelles accessoires ne sont pas modifiées. Le comportement
agressif est très réduit, posant le problème d'un
rôle d'E2 dans l'agressivité. Sur le plan hormonal,
la stéroïdogenèse testiculaire est normale. Les concentrations
de LH et de FSH ne sont pas élevées. Ceci suggère
que, chez la souris mâle, les androgènes et les peptides
gonadiques règlent la fonction gonadotrope.
La souris femelle ERKO est infertile. Elle présente
un utérus hypoplasique. Ni l'œstradiol ni le diéthyl-stilbœstrol
ni le tamoxifène n'entraînent une augmentation de poids de
l'utérus. L'insensibilité aux œstrogènes peut
être étudiée par la régulation des gènes
E2-dépendants, comme la lactoferrine et le récepteur
de la progestérone. Chez les animaux de type sauvage ovariectomisés,
l'œstradiol augmente de 300 fois l'ARNm de la lactoferrine. Chez
la souris ERKO, il n'y a pas de modification du gène de la lactoferrine
ni du récepteur à la progestérone. Parallèlement,
les glandes mammaires ne sont pas développées, les canaux
galactophores et les acini absents.
Au niveau ovarien, les follicules primaires, secondaires et les petits
follicules antraux sont présents. Il n'y a ni ovulation ni corps
jaune, mais présence de kystes ovariens hémorragiques
semblables à ceux des animaux traités par les anti-œstrogènes.
Les follicules kystiques hémorragiques sont sans doute secondaires
à l'augmentation de la LH car ils sont semblables à ceux
observés chez les souris transgéniques surexprimant la
LH. La stéroïdogenèse ovarienne est normale, mais
le rétrocontrôle négatif de l'œstradiol est
absent. Il y a donc augmentation de la LH, de la testostérone
et de l'œstradiol. La FSH est normale, apparemment réglée
chez la souris ERKO par l'inhibine. Dans les deux sexes, la diminution
de la densité osseuse est modeste et le système cardio-vasculaire
intact. Ceci peut s'expliquer par la persistance d'ERb normal chez ces
animaux dont seul ERa est invalidé [25].
Mutation du gène
récepteur de l'œstradiol chez l'homme (figure
5)
Le syndrome d'insensibilité aux œstrogènes
existe dans la race humaine. Mais il n'y a pour l'instant qu'une seule
observation rapportée chez un homme [3]. La mutation était
homozygote. Elle existait dans les deux allèlles du gène
récepteur de l'œstradiol dans l'exon 2 au niveau du codon
157 avec remplacement de la cytosine en thymidine. Cette modification
introduit un codon stop, ce qui entraîne une protéine tronquée
qui est le récepteur sans activité fonctionnelle. Les deux
parents étaient cousins et les trois filles hétérozygotes
possédaient la même mutation au niveau du codon 157. Les
femmes hétérozygotes devraient avoir une diminution de leur
fertilité.
Le tableau clinique était celui d'un homme de 28 ans,
de grande taille (supérieure à 2 m), avec virilisation complète,
genu valgum sévère, diminution de l'âge osseux
(15 ans) et non-soudure des épiphyses. La densité osseuse
était diminuée avec augmentation des phosphatases alcalines
osseuses et de l'ostéocalcine. Il existait un acanthosis nigricans
avec hyperglycémie et hyperinsulinisme mal expliqués. Le
volume testiculaire était normal, le nombre de spermatozoïdes
également, mais avec asthénospermie marquée. Sur
le plan biologique, il existait une élévation des concentrations
plasmatiques d'E1 et d'E2 et des gonadotrophines
LH et FSH élevées contrastant avec une testostérone
normale. Le tableau était donc semblable à celui de la mutation
du cytochrome P450 de l'aromatase mais avec élévation de
l'œstradiol plasmatique. De plus, l'administration d'œstrogènes,
sous forme d'œstradiol transdermique à la dose de 200 microgrammes
par jour pendant 6 mois, n'a entraîné ni gynécomastie,
ni modification de la densité osseuse, ni suppression des gonadotrophines.
La régulation des gonadotrophines chez l'homme dépend donc
étroitement de l'œstradiol. Elle dépend aussi de la
testostérone, puisque la LH est élévée dans
les syndromes d'insensibilité aux androgènes. Il est remarquable
que, dans ce syndrome, il n'existe par ailleurs ni grande taille, ni ostéoporose.
Ainsi, les observations de mutation du cytochrome P450 de
l'aromatase et du récepteur de l'œstradiol sont d'un intérêt
physiologique considérable : les œstrogènes sont responsables
de la soudure des cartilages de conjugaison et de la formation osseuse,
et l'œstradiol assure de façon prédominante la régulation
gonadotrope chez l'homme. D'autres cas seront certainement rapportés
dans l'avenir, permettant de compléter les connaissances sur l'aromatase
et le récepteur de l'œstradiol dans l'espèce humaine.
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