ARTICLE
Rôle des PPARs dans l'inflammation
Les lipides remplissent au sein de l'organisme plusieurs rôles
et interviennent dans l'architecture des membranes, l'homéostasie
énergétique, mais également la signalisation intracellulaire
(revue in [1]). Ils traduisent notamment des signaux émis lors
de réactions inflammatoires et de ce fait lient l'activité
des PPARs à la régulation de l'inflammation. De plus, il
est aujourd'hui connu que des médicaments ou des nutriments qui
modifient les niveaux lipidiques et l'expression ou l'activation des PPARs
peuvent avoir une large influence sur l'inflammation. Des études
épidémiologiques conduites chez des sujets consommant des
quantités importantes d'huiles de poisson, tels que les Inuits
ou les Esquimaux, ont démontré les effets variés
de ces acides gras alimentaires sur les fonctions immunitaires et sur
l'athérosclérose (revue in [2]).
PPARalpha et l'inflammation
De récents travaux suggèrent que PPARalpha joue potentiellement
un rôle dans la régulation de processus inflammatoires. Devchand
et al. ont ainsi montré que le LTB4 (leukotriène
B4) contrôle la durée de la réaction inflammatoire
en se fixant à PPARalpha et en l'activant. Un tel mécanisme
de rétrocontrôle négatif est important dans des processus
où l'inflammation endommage sévèrement les tissus
sains si elle est de longue durée.
Plus récemment, des études ont suggéré que
PPARalpha atténue certains processus inflammatoires se déroulant
dans les parois vasculaires. Les cellules musculaires lisses de ces parois,
dans lesquelles PPARalpha est exprimé [3, 4], participeraient au
processus de formation de la plaque d'athérome ou de resténose.
Le traitement de ces cellules par un agoniste de PPARalpha inhibe les
productions d'IL6 et de prostaglandines induites par l'IL (interleukine)
1 et réduit l'expression de la COX-2 d'autant plus que la concentration
de l'agoniste est forte [3]. De plus, lorsqu'on traite avec des fibrates
des explants aortiques préalablement stimulés avec des lipopolysaccharides,
la production d'IL6 est réduite si les souris expriment le gène
du PPARalpha, dans le cas où ces explants proviendraient de souris
PPARalpha-/-, aucune variation n'est visible [5]. Les auteurs
de ces travaux suggèrent que PPARalpha régule la production
de cytokines en interférant avec des voies de signalisation impliquant
NF-kappaB (nuclear factor-kappa B), AP-1 (activator protein-1),
et STAT (signal transducer and activator of transcription) [3,
5]. Ces résultats ont aussi été invoqués pour
expliquer la diminution transitoire de la concentration plasmatique en
IL-6 et des protéines de la phase aiguë de l'inflammation
chez les patients traités par des fibrates [3]. Des études
à long terme seront toutefois nécessaires pour déterminer
si un traitement avec des agonistes de PPARalpha peut résulter
en une diminution permanente de l'activité inflammatoire. En outre,
ces mêmes auteurs montrent que l'association de PPARalpha avec p65
et Jun et l'inhibition consécutive de leurs activités transcriptionnelles
est indépendante de la présence de ligand et même
du domaine de fixation du ligand de PPARalpha, un paradoxe qui remet en
cause le rôle des fibrates [5].
PPARalpha jouerait également un rôle dans la modulation
du stress oxydatif et de la production spontanée de cytokines inflammatoires
au cours du vieillissement [6, 7]. L'administration d'agonistes du PPARalpha
à des souris âgées de moins de 15 mois diminue en
effet l'activité constitutive du NF-kappaB et l'expression de certains
de ses gènes cibles comme l'IL6, l'IL12, la COX (cyclooxygénase)-2,
et le TNFalpha (tumor necrosis factor alpha) [8], un effet qui
n'est pas observé chez des souris PPARalpha-/- [7].
L'activation de PPARalpha diminue également la quantité
de lipides peroxydés dans le foie. De plus, le phénotype
qui caractérise le mauvais état rédox de splénocytes
de souris vieillissantes est acquis plus vite chez les souris PPARalpha-/-
que chez les souris PPARalpha+/+.
L'interférence évoquée à plusieurs reprises
entre PPARalpha et NF-kappaB sous-tendrait également la diminution
de l'expression de la molécule d'adhésion VCAM-1 induite
par les fibrates dans des cellules endothéliales [9, 10]. Cette
observation est importante car le recrutement de monocytes par les cellules
endothéliales, notamment grâce à VCAM, concourrait
au développement de l'athérosclérose, les monocytes
infiltrés dans les parois vasculaires étant susceptibles
de s'activer et de se transformer en cellules spumeuses néfastes.
Les fibrates semblent donc capables de ralentir la formation de plaques
d'athérome [11] en agissant non seulement sur le métabolisme
lipidique mais également sur les parois vasculaires, ce qui explique
vraisemblablement leur efficacité.
Le schéma d'action général de PPARalpha dans l'inflammation
serait clair si plusieurs équipes n'avaient publié des résultats
contradictoires sur le sujet. Des expériences menées avec
des cellules hépatiques montrent en effet que des inducteurs de
la prolifération peroxysomale peuvent induire une augmentation
de la production de TNFalpha [12] et activer NF-kappaB [13-15]. Il a également
été montré que des agonistes du PPARalpha stimulaient
l'accumulation de nitrite dans les macrophages murins, ce qui indique
qu'ils pourraient augmenter l'activité de la NOS (nitric oxyde
synthase) et donc avoir des propriétés pro-inflammatoires
dans ces cellules [16]. Le rôle exact de PPARalpha dans l'inflammation
est donc encore loin d'être élucidé et il sera nécessaire
de déterminer si tous ces résultats opposés reflètent
une spécificité d'action tissulaire des PPAR.
PPARgamma et l'inflammation
L'implication potentielle de PPARgamma dans un processus inflammatoire
a été suggérée à l'origine par l'étude
de son rôle dans le tissu adipeux où s'exerce un antagonisme
général entre les activités du TNFalpha, une cytokine
pro-inflammatoire, et du PPARgamma. Des travaux récents suggèrent
que PPARgamma est impliqué dans la différenciation des monocytes
en macrophages. Plus précisément, PPARgamma accélérerait
la conversion des monocytes en cellules spumeuses, cellules qu'il est
possible d'observer dès que des lésions athérosclérotiques
apparaissent (figure 1).
Ces cellules influenceraient la progression de l'athérosclérose
de diverses manières, notamment en stimulant l'oxydation des LDL
(low density lipoprotein) et en secrétant des cytokines
pro-inflammatoires. PPARgamma est faiblement exprimé dans les monocytes
humains circulants [17], les monocytes péritonéaux murins
[18] et les macrophages ganglionnaires [19]. L'expression de PPARgamma
augmente au cours de la différenciation des monocytes en macrophages,
processus qui peut être induit par le traitement des cellules avec
du GM-CSF (granulocyte/macrophage-colony stimulating factor), du
M-CSF (macrophage-colony stimulating factor), ou de la 1,25-dihydroxyvitamine
D3 [18, 19]. L'activation de PPARgamma accélère
ce processus de différenciation [19].
Soulignons que la mise en présence de monocytes humains ou de
cellules de lignées monocytaires avec des LDL oxydés induit
également l'expression de PPARgamma dans ces cellules, phénomène
qui n'est pas observé si les LDL ne sont pas oxydées [18,
19]. De plus, PPARgamma induit directement l'expression du gène
codant pour la protéine CD36, un récepteur des LDL oxydées,
en se fixant dans son promoteur sur un élément de réponse
spécifique, et crée ainsi une boucle de rétrocontrôle
positif sur sa propre activation et donc celle des macrophages [19]. En
effet, les LDL oxydés induisent l'expression de PPARgamma, mais
aussi, grâce à leur prise en charge par le récepteur
CD36, ils approvisionnent la cellule avec deux ligands de PPARgamma, le
9- et le 13-HODE, deux métabolites de l'acide linoléique
[20]. Ce modèle est conforté par l'observation de niveaux
élevés de PPARgamma dans des lésions athérosclérotiques
humaines [18, 21] et murines [19]. La forte expression de PPARgamma dans
les cellules spumeuses ainsi que les quantités importantes de 9-
et 13-HODE dans les LDL oxydés suggèrent qu'un tel mécanisme
est possible in vivo, mais d'autres études seront encore
nécessaires pour définir le rôle exact de PPARgamma
dans l'athérosclérose et la formation des plaques [21].
Une publication très récente suggère également
un rôle pro-inflammatoire de PPARgamma et montre que le traitement
de souris avec des agonistes synthétiques de PPARgamma augmente
la production d'IL6 et de TNFalpha induite par des lipopolysaccharides
[22].
Ce rôle de PPARgamma dans la différenciation des macrophages
et la formation des cellules spumeuses semble en contradiction avec les
précédentes observations que des agonistes de PPARgamma
inhiberaient l'activation des macrophages et limite-raient la production
de cytokines. En effet, le traitement de monocytes avec de fortes doses
de ligands naturels de PPARgamma comme la 15-PGJ2 ou de ligands
synthétiques inhibe la production de TNFalpha, d'IL1beta et d'IL6
[23]. Le traitement de macrophages avec des agonistes naturels ou synthétiques
de PPARgamma diminue également l'expression des gènes de
la NOS [16, 24], de la gélatinase B, et du récepteur scavenger
de type A [24], désamorçant ainsi l'activation de la cellule.
Dans des expériences de transfection transitoire, des agonistes
de PPARgamma inhibent l'expression d'un gène rapporteur luciférase
placé sous le contrôle du promoteur du TNFalpha [23]. L'activation
de PPARgamma interférerait avec les activités des facteurs
de transcription NF-kappaB, AP-1, et STAT [24]. La faiblesse de cette
hypothèse est qu'elle repose sur des expériences conduites
avec des doses très importantes d'agonistes de PPARgamma, bien
supérieures à celles utilisées classiquement dans
ce type d'expérience pour activer le récepteur. Ceci suggère
qu'en plus de PPARgamma, ces agonistes activent d'autres régulateurs,
hypothèse renforcée par la découverte récente
que les prostaglandines anti-inflammatoires de la classe des cyclopentenones,
dont la 15-PGJ2 fait partie, inhibent directement la kinase
qui, en phosphorylant IkappaB, participe au développement de l'inflammation
[25]. Il existe un autre lien entre PPARgamma et l'inflammation : certains
des ligands naturels de PPARgamma tels que la 15-PGJ2 sont
des produits de la voie des cyclooxygénases (COX). Or, l'inhibition
des COX par des anti-inflammatoires non stéroïdiens (NSAID)
constitue une approche clinique classique pour le traitement de certaines
inflammations. Récemment, plusieurs travaux ont suggéré
que l'action de ces NSAIDs ne serait pas seulement due à une inhibition
des COX mais aussi à l'activation de PPARgamma. En effet, Lehmann
et al. ont montré que certains NSAIDs, tels que le fénoprofène,
l'ibuprofène ou l'acide flufénamique, sont des activateurs
de PPARgamma (ainsi que de PPARalpha) [26]. Les concentrations requises
pour activer PPARgamma sont de l'ordre du micromolaire et excèdent
celles requises in vivo pour inhiber les COX. Il est alors très
intéressant de remarquer que, justement, de fortes doses de NSAIDs
sont parfois requises pour atténuer des processus inflammatoires.
On peut ainsi émettre l'hypothèse que les effets thérapeutiques
de certains NSAIDs sont dus à leur action sur PPARgamma dont l'activation
diminuerait la synthèse de cytokines pro-inflammatoires. Une étude
plus détaillée de l'activation des PPARs par chacun de ces
NSAIDs doit cependant être entreprise avant de tirer une quelconque
conclusion générale car si certains de ces composés
se lient à PPARgamma et PPARalpha, d'autres, tout aussi efficaces,
ne le font pas.
PPARgamma est aussi fortement exprimé dans les cellules épithéliales
du côlon, un tissu dont l'inflammation peut conduire au développement
de diverses maladies inflammatoires dont des colites ulcératives.
Récemment, plusieurs équipes ont observé que le traitement
avec des TZD (thiazolidinediones) de souris présentant une
forte inflammation du côlon diminue l'intensité de cette
inflammation ([27], Dubuquois et Auwerx, communication personnelle). Comme
précédemment, c'est l'inhibition de l'activité de
NF-kappaB et la réduction de la sécrétion de cytokines
pro-inflammatoires qui sous-tendraient le mécanisme d'action de
PPARgamma. Il semblerait donc que le développement d'agonistes
de PPARgamma puisse aussi avoir des applications thérapeutiques
pour les millions de personnes qui à travers le monde souffrent
de maladies inflammatoires intestinales.
Rôle des PPARs dans
le contrôle du cycle cellulaire et de l'apoptose et le développement
du cancer
PPARalpha et le contrôle du cycle cellulaire
Il est connu depuis longtemps qu'une forte activation de PPARalpha induit
des cancers du foie, du pancréas et des testicules chez les rongeurs
[28, 29]. Les mécanismes moléculaires permettant à
PPARalpha de réguler le cycle cellulaire ne sont pas totalement
élucidés. L'activation de PPARalpha contribuerait notamment
à la surexpression de protéines régulant le cycle
cellulaire telles que la CDK-1 (cyclin-dependent kinase-1), CDK-2,
CDK-4, PCNA (proliferating cell nuclear antigen) et c-myc [30].
Il a également été montré qu'un inducteur
de la prolifération peroxysomale, la nafénopine, pouvait
empêcher l'apoptose de cellules hépatiques in vitro
[31], et un article récent démontre que cet effet peut être
aboli quand un variant naturel dominant négatif de PPARalpha est
présent [32]. Jusqu'à présent, un quelconque rôle
de PPARalpha dans le développement de cancers hépatiques
chez l'homme n'a jamais été démontré [33].
Cette différence n'a pas encore été clairement élucidée
et plusieurs hypothèses, non exclusives, ont cours actuellement
[34]. Premièrement, il a été montré que l'expression
de PPARalpha dans le foie était dix fois moins importante chez
l'homme que chez le rongeur. Deuxièmement, les PPARalpha humains
et murins ont des séquences différentes et affichent des
affinités différentes pour un même ligand [35-38].
Troisièmement, il existe chez l'homme un variant spécifique
de PPARalpha, produit par épissage alternatif, dont le domaine
de fixation du ligand est absent [39, 40] et qui pourrait agir sous certaines
conditions comme un dominant négatif. Notons que cette dernière
hypothèse est à prendre avec précaution puisque des
études d'immunocytochimie ont révélé que ce
variant n'était en général pas présent dans
le noyau. Ces observations suggèrent que PPARalpha pourrait promouvoir
certaines formes de cancérisation, mais il est possible que cette
activité ne se manifeste que dans le contexte de mutations pré-établies
favorisant le développement de tumeurs.
PPARgamma et le contrôle du cycle cellulaire
Il a clairement été établi que PPARgamma pouvait
promouvoir la différenciation ou la transdifférenciation
cellulaire. Par exemple, l'infection de cellules fibroblastiques [41]
ou musculaires [42] par des rétrovirus permettant la surexpression
de PPARgamma induit leur différenciation en adipocytes. Il est
intéressant de noter que le phénotype induit par l'activation
de PPARgamma est souvent de type adipocytaire. Un exemple frappant est
donné par le fait que les agonistes de PPARgamma induisent la différenciation
de monocytes en cellules spumeuses caractérisées par une
accumulation de lipides [19]. La différenciation des pré-adipocytes
en adipocytes matures ne s'effectue qu'après leur sortie permanente
du cycle cellulaire [43]. Cette sortie est due au changement d'activité
de certains facteurs impliqués dans la régulation de ce
cycle. Ainsi, la fixation à l'ADN et l'activité transcriptionnelle
du facteur de transcription E2F/DP, un promoteur de la division cellulaire,
sont inhibées suite à l'activation de PPARgamma. Cette diminution
de l'activité d'E2F/DP corrèle avec son hyperphosphorylation,
vraisemblablement due à la diminution de l'expression de la phosphatase
PP2A [44]. En revanche, la sortie du cycle cellulaire induite par l'activation
de PPARgamma semble pouvoir se faire indépendamment de l'activité
de la protéine Rb (retinoblastoma), un modulateur important
de la prolifération et de la différenciation cellulaires
impliqué dans la régulation de l'adipogenèse [45].
Ces observations suggèrent que non seulement PPARgamma contrôle
l'expression de gènes impliqués dans l'acquisition d'un
phénotype différencié, mais encore qu'il joue un
rôle actif dans l'échappement du cycle cellulaire. PPARgamma
peut entraîner la différenciation adipocytaire jusqu'à
son stade ultime, l'apoptose des cellules ([46], Lefèbvre et Auwerx,
communication personnelle). De plus, il a été montré
que des activateurs de PPARgamma pouvaient induire la différenciation
et/ou l'apoptose de cellules endothéliales humaines immortalisées
[47], ou encore de cellules tumorales humaines issues de liposarcomes
[48], de cancers du sein [49, 50], de cancers de la prostate [51] et de
cancers du côlon [52, 53]. Il est possible que le ralentissement
de la croissance de cellules malignes, par l'induction forcée de
leur différenciation avec des agonistes de PPARgamma, constitue
un jour une authentique thérapie contre le cancer. Cependant, aucune
publication jusqu'à ce jour ne démontre de manière
convaincante la faisabilité d'un tel projet.
Rôle de PPARgamma et PPARdelta dans
le développement de cancers du côlon
Très récemment, plusieurs publications ont impliqué
directement PPARgamma et PPARdelta dans le développement de tumeurs
colorectales. Tout d'abord, notre groupe et celui de R.M. Evans ont indépendamment
montré que l'activation de PPARgamma pouvait promouvoir le développement
de tumeurs dans le côlon de souris C57BL/6J-APCMin/+
[54, 55], un très bon modèle pour le cancer sporadique du
côlon et la polypose adénomateuse familiale chez l'homme
[56-60]. Notons que ces résultats contredisent ceux obtenus par
Sarraf et al. qui ont toutefois travaillé dans un modèle
très différent de xénogreffe où des cellules
malignes sont introduites dans des souris traitées par des agonistes
de PPARgamma [53]. Si le rôle exact de PPARgamma dans le développement
de cancers colorectaux n'est donc pas encore élucidé, plusieurs
données confortent l'idée que ce récepteur est impliqué
dans ces pathologies :
* PPARgamma est fortement exprimé dans le côlon [54, 61,
62]. D'après Sarraf et al., la mise en évidence de
quatre mutations de PPARgamma conduisant à une perte de fonction
du récepteur sur 55 biopsies de cancer colorectal humain suggère
que PPARgamma protègerait contre le développement de ces
tumeurs [63]. Il est toutefois plus logique de penser que si, dans toutes
ces biopsies, PPARgamma est très fortement exprimé, c'est
qu'il ne protège pas mais favorise plutôt le développement
de ces tumeurs. Si PPARgamma freinait leur développement ou prévenait
leur apparition, on s'attendrait à ce que son expression soit réduite
ou abolie lorsque la maladie se déclenche. De plus, Sarraf et
al. n'ont pas montré que les récepteurs mutés
avaient un effet dominant négatif.
* Le développement de cancers colorectaux est influencé
par des prostaglandines [64]. En effet, chez des souris sans gène
de la COX-2 ou chez des animaux ou des humains traités avec des
inhibiteurs de la COX-2, la diminution de la production de prostaglandines,
ligands potentiels de PPARgamma, prévient ou atténue le
développement de cancers du côlon [65-67].
* Il existe une forte corrélation entre l'absorption d'acides
gras d'origine animale, activateurs potentiels de PPARgamma, et le développement
de cancers du côlon [68, 69]. A la lumière de ces données,
il semble donc prudent de suivre avec attention le développement
potentiel de tumeurs colorectales chez les patients souffrant de diabète
de type II et recevant des TZD. Il ne faut pas non plus être trop
alarmiste, les études conduites dans les modèles murins,
exprimant un PPARgamma différent du PPARgamma humain n'étant
peut-être pas extrapolables à l'homme. Toutes ces données
sont aujourd'hui encore difficiles à réconcilier. Il est
probable que PPARgamma agisse sur le cycle cellulaire, la différenciation
et l'apoptose en fonction du type cellulaire ou de la présence
contingente de mutations prédisposant au développement de
tumeurs. Il sera à cet égard intéressant d'étudier
le rôle joué par les co-facteurs, et de déterminer
si une modulation de leur expression ou une mutation affectant leur fonction
peut causer le développement d'un cancer inhérent à
l'activité de PPARgamma. Un tel cas de figure semble s'être
présenté dans certains cancers du sein dépendants
des récepteurs aux œstrogènes ou des co-facteurs tels
que AIB-1 [70] ou N-CoR étaient mutés ou sous-exprimés
[71, 72]. Très récemment, un autre isotype de PPAR a été
impliqué dans le développement de tumeurs colorectales :
le PPARdelta [73]. Tout comme PPARgamma, PPARdelta est fortement exprimé
dans le côlon et peut être activé par des acides gras
provenant d'une alimentation riche en lipides. He et al. ont montré
que l'expression de PPARdelta était induite par le complexe beta-caténine/Tcf-4,
l'activité de ce complexe étant elle-même inhibée
par l'expression de la protéine APC, un suppresseur de tumeurs
(figure 2). Lorsque le
gène APC est muté, ce qui arrive dans la majorité
des cancers sporadiques du côlon et dans tous les cas de polypose
adénomateuse familiale, la formation du complexe APC/beta-caténine/Gsk-3
(glycogen synthase kinase-3) est abolie (condition B sur la figure
2). Ce complexe permet normalement, la phosphorylation de la beta-caténine,
une modification la destinant à être dégradée
(condition A sur la figure
2). Si ce complexe ne se forme plus, la beta-caténine est moins
phosphorylée, donc moins dégradée, et sa concentration
intracellulaire augmente. Elle s'associe alors avec des protéines
se fixant à l'ADN telles que la protéine Tcf-4, et comme
la beta-caténine est dotée d'un domaine d'activation de
la transcription, ces nouveaux complexes induisent l'expression inopportune
de certains gènes et contribuent au processus de cancérisation.
Parmi les gènes cibles des complexes beta-caténine/Tcf-4
se trouve PPARdelta. He et al. avancent l'hypothèse que
le traitement que reçoivent certains patients atteints de cancers
colorectaux, traitement qui consiste en l'administration de NSAIDs tels
que le Sulindac®, contrecarre l'action des complexes beta-caténine/Tcf-4
en inhibant entre autres la fixation de PPARdelta sur ses éléments
de réponse, bloquant ainsi l'une des cascades transcriptionnelles
induites de manière inappropriée par ce complexe [73]. Ces
travaux jettent une lumière nouvelle sur la relation qu'entretiennent
les NSAIDs et les PPARs. Il semblerait ici encore que l'activité
de PPARdelta, comme celle de PPARgamma, puisse conduire dans certains
cas au développement de tumeurs. Il est intéressant à
cet égard de noter que la surexpression de PPARdelta dans des lignées
issues de cancers colorectaux humains inhibe l'apoptose induite par le
Sulindac® [73]. On est donc en droit de penser que le développement
d'antagonistes de PPARgamma et/ou de PPARdelta pourrait constituer une
nouvelle approche pour la lutte contre de tels cancers.
CONCLUSION
Même si l'une des principales actions des PPARs est le contrôle
du métabolisme des lipides, leur rôle ne semble pas restreints
à la régulation du stockage de ces lipides. En effet, les
PPARs ont une action plus large dans les différentes voies de la
signalisation cellulaire. Comme conséquence du rôle des médiateurs
lipidiques dans les processus inflammatoires, les PPARs sont susceptibles
d'engendrer une modulation de l'activation des cellules immunitaires grâce
à des stimuli nutritionnels et pharmacologiques. Si l'action majeure
de ces récepteurs nucléaires dans le développement
du cancer est confirmée, ils peuvent alors être des intermédiaires
entre la nutrition elle-même et certains types de cancers. Cependant,
d'autres études sont nécessaires pour établir une
relation directe entre la nutrition, l'activation des PPARs, et l'inflammation
ou le cancer. Enfin, la caractérisation de nouveaux co-facteurs
pouvant moduler l'activité transcriptionnelle de tel ou tel PPAR
constitue un nouveau secteur d'investigation pour la compréhension
du rôle spécifique des PPARs dans différents tissus.
Par exemple, si une action spécifique de PPARs dans un tissu donné
est due au recrutement d'un co-facteur particulier, il serait alors intéressant
de développer de nouvelles molécules pouvant abolir l'interaction
de PPARs avec ce cofacteur et de ce fait moduler la transcription de certains
gènes cibles.
Remerciements : Le Cnrs, l'INSERM, le CHU de Strasbourg,
l'ARC (# 9943), la Ligue Nationale Contre le Cancer, et le Human Frontier
Science Program (RG0041/1999-M) sont remerciés pour leur contribution
à la réalisation de cette revue.
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