ARTICLE
Efficacité anti-diabétique des thiazolidinediones
Au vu de leur mécanisme d'action spécifique, les TZDs
peuvent, théoriquement, être envisagées dans le traitement
des patients diabétiques de type 2 en monothérapie, après
échec du régime alimentaire, ou encore en bithérapie
en association avec les sulfamides, avec la metformine, voire plus tard,
au stade de l'insulinorequérance, en combinaison avec l'insuline
[13, 14]. Les TZDs doivent cependant encore trouver leur meilleure place
dans la stratégie thérapeutique générale du
diabète de type 2 [14]. De plus, il convient de mieux évaluer
l'impact de ces molécules sur le profil de risque cardio-vasculaire,
notamment sur le profil lipidique où les modifications paraissent
être complexes et non nécessairement concordantes ni systématiquement
favorables.
Schématiquement, les traitements par rosiglitazone et pioglitazone
entraînent une augmentation des concentrations de HDL-cholestérol,
mais accompagnée sous rosiglitazone d'une augmentation, au moins
transitoire, du LDL cholestérol. La rosiglitazone est sans effet
sur les triglycérides qui diminuent par contre sous pioglitazone.
D'une façon générale, les TZDs offrent plusieurs
avantages pour le traitement du patient diabétique de type 2 par
comparaison à la metformine ou aux sulfamides. Relevons principalement
: 1) la possibilité d'instaurer un traitement en une seule prise
par jour (deux prises par jour dans la majorité des études
conduites avec la rosiglitazone), ce qui devrait contribuer à augmenter
l'observance thérapeutique ; 2) l'absence d'élimination
rénale, ce qui autorise l'utilisation de cette classe thérapeutique
chez les sujets avec insuffisance rénale ou chez le sujet âgé
; 3) la bonne tolérance subjective, notamment sur le plan digestif
(contrairement à la metformine) ; et 4) l'absence de risque d'hypoglycémie
grave (contrairement aux sulfonylurées).
La troglitazone est la molécule qui a fait l'objet du plus grand
nombre de publications dans la littérature internationale (revue
in [10, 11, 13, 15-17]). Elle n'a jamais été commercialisée
en Europe (si ce n'est quelques semaines en Grande-Bretagne) et a été
retirée du marché américain en mars 2000, soit trois
années après sa commercialisation, en raison d'une hépatotoxicité
finalement jugée inacceptable [18]. Le nombre d'études cliniques
publiées avec la rosiglitazone [19] et la pioglitazone [20] est
beaucoup plus limité. Dans l'ensemble, les résultats d'efficacité
obtenus avec ces deux TZDs confirment ceux enregistrés avec le
chef de file de la classe, la troglitazone, et ces deux nouvelles molécules
apparaissent, jusqu'à présent, dénuées d'hépatotoxicité
(revue in [21, 22]) (voir plus loin). Elles devraient être bientôt
disponibles dans la plupart des pays européens.
Études avec la troglitazone
Il existe des études contrôlées comparant la troglitazone
(de 200 à 800 mg/jour) à un placebo chez des patients diabétiques
traités par régime seul, par sulfamides hypoglycémiants,
par metformine ou par insuline. À notre connaissance, il n'existe
pas d'études publiées associant ou comparant la troglitazone
avec un inhibiteur des alpha-glucosidases intestinales, comme l'acarbose
ou le miglitol. De façon intéressante, l'analyse comparative
des résultats des études en monothérapie et en association
suggère que la troglitazone exerce un effet antihyperglycémiant
plus prononcé lorsqu'elle est utilisée avec un autre médicament
antidiabétique oral, notamment un sulfamide, que lorsqu'elle est
administrée seule avec le régime.
Monothérapie
Plusieurs études, ouvertes ou contrôlées versus
placebo, ont montré que la troglitazone, à des doses allant
de 200 à 800 mg/jour, permet d'améliorer les paramètres
habituels du contrôle glycémique (en particulier, la glycémie
à jeun et le taux d'hémoglobine glyquée ou HbA1c)
de patients diabétiques de type 2 insuffisamment équilibrés
sous régime seul (revue in [13, 16]) : les réductions obtenues
varient de 1,1 à 3,6 mmol/l pour la glycémie à jeun
et de 0,4 à 1,1 % pour le taux d'HbA1c. Certains essais
cliniques ont rapporté que seulement 50-75 % des patients répondent
à la troglitazone, ces patients étant caractérisés
par un indice de masse corporelle et un niveau d'insulinémie basale
significativement supérieurs à ceux des individus non répondeurs,
deux marqueurs d'une insulinorésistance plus importante (revue
in [13, 16]).
Association aux sulfamides ou aux glinides
Quelques études ont analysé les effets de la combinaison
de la troglitazone (200 à 800 mg/jour) à un traitement par
sulfamides hypoglycémiants chez des patients diabétiques
de type 2 (tableau 1).
Toutes montrent une diminution significative des concentrations plasmatiques
de glucose à jeun (de 1,8 à 4,4 mmol/l) et des taux d'HbA1c
(de 0,4 à 2,6 %) (revue in [13, 16]).
En ce qui concerne les glinides, une étude a montré que
le répaglinide employé seul entraînait une diminution
du taux d'HbA1c supérieure à celle obtenue avec
la troglitazone utilisée seule (- 0,8 versus - 0,4) mais
que la combinaison des deux était beaucoup plus efficace que chacune
des deux monothérapies (diminution de l'HbA1c de 1,7
%) [23]. Une autre étude publiée sous forme d'abstract [24]
a comparé à un placebo le nateglinide seul, la troglitazone
seule et leur combinaison. Le taux de HbA1c a diminué
versus placebo de 1,02 % sous nateglinide, de 1,22 % sous troglitazone
et de 2,16 % sous leur association.
Association à la metformine
Une seule étude a analysé les effets de la combinaison
de la troglitazone (400 mg/jour) avec la metformine (2 000 mg/jour) et
a montré que les deux molécules avaient un effet antihyperglycémiant
additif, par des mécanismes d'action complémentaire : la
troglitazone agit préférentiellement sur les tissus périphériques,
en augmentant l'utilisation du glucose par les muscles squelettiques,
tandis que la metformine agit surtout sur le foie, en diminuant la production
endogène du glucose [25]. Dans cette étude, l'association
de la troglitazone à la metformine a permis de réduire la
glycémie à jeun de 2,3 mmol/l et le taux d'HbA1c
de 1,2 % (tableau 2).
Association à l'insuline
Dans les études de combinaison avec l'insuline, l'addition de
troglitazone (200-600 mg/jour) apporte une amélioration des paramètres
du contrôle glycémique et/ou une diminution des besoins insuliniques,
suivant les objectifs prioritaires fixés dans les études
considérées. Les réductions observées pour
les taux d'HbA1c, en ajoutant la troglitazone sans réduire
les doses d'insuline, sont de 1-2 % alors que, dans d'autres études,
les diminutions rapportées pour les doses quotidiennes d'insuline
peuvent aller jusqu'à 50 % (revue in [13, 16]). Même en association
avec l'insuline, il semble que la troglitazone n'augmente pas de façon
majeure le risque d'hypoglycémies graves.
Études comparatives à une molécule
de référence
Peu d'études ont comparé l'efficacité de la troglitazone
à celle des antidiabétiques oraux classiques. Les résultats
disponibles semblent cependant indiquer que l'effet antihyperglycémiant
est comparable avec 800 mg de troglitazone et avec une dose titrée
de glyburide (jusqu'à 20 mg/jour) [26], ou encore avec 400-600
mg de troglitazone et avec une dose fixe de 12 mg de glyburide, il est
vrai chez des sujets sélectionnés sur la base d'un mauvais
contrôle glycémique sous ce dernier traitement [27]. De même,
il a été rapporté qu'une dose de 400 mg de troglitazone
une fois par jour a une activité anti-hyperglycémiante comparable
à celle de 1 000 mg de metformine deux fois par jour [25]. L'action
antihyperglycémiante de la troglitazone s'installe de façon
progressive, atteignant son maximum après quelques semaines, soit
plus lentement que ce qui est habituellement observé avec les sulfamides.
Études avec la rosiglitazone
De nombreux travaux testant l'efficacité de la rosiglitazone
chez les patients diabétiques de type 2 ont été présentés
sous forme de résumés de congrès (revue in [19, 28,
29]). Dans la mesure du possible, nous limiterons notre analyse aux études
publiées in extenso. Toutes ces études ont démontré
une bonne sécurité d'emploi de la rosiglitazone, avec, en
particulier, l'absence d'hépatotoxicité.
Monothérapie
Dans une étude, multicentrique réalisée en double
insu, 380 patients diabétiques de type 2 sous régime seul
ont été traités de façon aléatoire
par placebo ou par rosiglitazone à différentes doses relativement
faibles (0,05 mg, 0,25 mg, 1 mg ou 2 mg deux fois par jour) pendant 12
semaines [30]. Un effet dose-réponse a été observé,
avec une diminution significative des concentrations plasmatiques de glucose
à jeun et des taux de fructosamine aux deux doses supérieures
de rosiglitazone. La réduction moyenne du taux de fructosamine
a été de 17 mumol/l avec 2 x 1mg de rosiglitazone et de
27 mumol/l avec 2 x 2 mg de rosiglitazone, par comparaison à la
condition placebo.
Dans une étude dose-réponse à court terme (8 semaines)
réalisée chez 303 patients diabétiques de type 2
traités par régime seul, la rosiglitazone, en 2 prises par
jour, a montré une amélioration, dose-dépendante,
de la glycémie à jeun [31]. Par comparaison à une
augmentation de 1,1 mmol/l sous placebo, des diminutions de 2 mmol/l,
de 2,4 mmol/l et de 2,5 mumol/l ont été observées
avec 2 x 2, 2 x 4 et 2 x 6 mg/jour de rosiglitazone. De même, des
diminutions des valeurs de fructosamine ont été rapportées
sous rosiglitazone (-3, -27 et -20 mumol/l sous 2 x 2, 2 x 4 et 2 x 6
mg) contrastant avec une augmentation sous placebo (+ 39 mumol/l).
Dans une autre étude du même type, l'efficacité
de la rosiglitazone à différentes doses (4, 8 et 12 mg),
mais en une prise par jour, a été comparée à
celle d'un placebo chez 369 patients diabétiques de type 2 initialement
traités par régime seul et suivis pendant 8 semaines [32].
Les diminutions de la glycémie à jeun ont été
de 0,9 mmol/l avec 4 mg, de 2,0 mmol/l avec 8 mg et de 1,7 mmol/l avec
12 mg de rosiglitazone par jour alors qu'une augmentation de 0,4 mmol/l
était observée sous placebo. Par comparaison à l'augmentation
de fructosamine observée sous placebo (+ 24 mumol/l), les auteurs
rapportent une moindre augmentation sous rosiglitazone 4 mg (+ 10 mumol/l)
et une diminution sous 8 mg (- 10 mumol/l) et 12 mg (- 9 mumol/l) de rosiglitazone.
Dans une étude de 540 patients, contrôlée versus
placebo, avec un suivi prolongé de 26 semaines, la rosiglitazone,
à une posologie de 4 mg 2 fois par jour, diminue l'HbA1c de
1,4 % [33].
De ces études, il apparaît que la dose de 4 mg de rosiglitazone
par jour est déjà efficace sur l'équilibre glycémique
et qu'un bénéfice thérapeutique supplémentaire
peut être attendu d'une augmentation de la posologie de rosiglitazone
de 4 à 8 mg par jour, mais pas au-delà de cette dose journalière.
La rosiglitazone s'avère efficace qu'elle soit administrée
en une ou deux prises par jour.
Association aux sulfamides
Une étude contrôlée versus placebo a analysé
les effets d'une association de rosiglitazone à faibles doses (2
x 1 ou 2 x 2 mg/jour) à un traitement préalable par sulfamides
chez 574 patients diabétiques de type 2 suivis pendant 26 semaines
[34]. Par rapport au placebo, l'addition de rosiglitazone diminue significativement
les glycémies à jeun (- 1,35 mmol/l avec 2 x 1 mg et - 2,44
mmol/l avec 2 x 2 mg de rosiglitazone par jour) et le taux d'HbA1c
(respectivement - 0,59 % et - 1,03 %) (tableau
1).
Association à la metformine
L'efficacité de l'association rosiglitazone-metformine a été
évaluée dans une étude contrôlée versus
placebo chez 348 patients diabétiques de type 2 insuffisamment
contrôlés par régime plus metformine (2,5 g/jour)
[35]. Après 26 semaines de traitement, une diminution significative
de la glycémie à jeun de 1,83 mmol/l et de 2,69 mmol/l a
été démontrée avec respectivement 4 mg et
8 mg de rosiglitazone, alors qu'une légère augmentation
de 0,33 mmol/l survient sous placebo. De même, une réduction
du taux d'HbA1c de 0,56 % avec 4 mg de rosiglitazone et de
0,78 % avec 8 mg de rosiglitazone a été observée,
contrastant avec une augmentation de 0,45 % sous placebo. Dans une autre
étude non contrôlée l'association permet le maintien
d'une réduction de 1 % de l'HbA1c à long terme
24 mois [36] (tableau 2).
Association à l'insuline
Dans une étude non encore publiée in extenso (revue
in [28, 29, 37)], l'efficacité de la rosiglitazone a été
testée chez des patients diabétiques de type 2 traités
par insuline et restant mal équilibrés avec des valeurs
moyennes d'HbA1c de 9 % et de glycémie à jeun
de 11 mmol/l. L'étude, contrôlée versus placebo,
a inclus un total de 319 patients suivis pendant 26 semaines. La glycémie
à jeun (- 2,31 mmol/l) et le taux d'HbA1c (- 0,6 %)
ont diminué significativement avec 2 x 2 mg/jour de rosiglitazone
par comparaison à une légère augmentation observée
sous placebo (+ 0,57 mmol/l et + 0,1 %, respectivement). L'amélioration
a encore été plus marquée chez les patients recevant
une dose double de rosiglitazone (2 x 4 mg/jour), avec une diminution
de la glycémie à jeun de 2,47 mmol/l et une réduction
du taux d'HbA1c de 1,2 %.
Études avec la pioglitazone
Comme pour la rosiglitazone, la plupart des travaux testant l'efficacité
de la pioglitazone chez les patients diabétiques de type 2 ont
été présentés sous forme de résumés
de congrès (revue in [27, 38]). Dans toutes ces études,
la tolérance de la pioglitazone a été satisfaisante,
en particulier sur le plan hépatique.
Monothérapie
Une étude multicentrique double-aveugle a comparé l'efficacité
de 4 doses de pioglitazone (7,5, 15, 30 et 45 mg une fois par jour) à
celle d'un placebo chez 408 patients diabétiques de type 2 [39].
Après 26 semaines, une diminution de la glycémie (de 1,83
à 3,63 mmol/l, proportionnelle à la dose) et du taux d'HbA1c
(de 0,5 à 1,6 %) est mise en évidence.
Dans une étude japonaise (revue in [20]), après 12 semaines
de traitement, la diminution de la glycémie à jeun (- 1,6
mmol/l) et du taux d'HbA1c (- 1,08 %) a été significative
chez les patients diabétiques de type 2 mis sous pioglitazone (30
mg/jour, n = 68) tandis qu'aucun changement significatif n'était
observé dans le groupe recevant le placebo (n = 66).
Association aux sulfamides
Les effets d'une prescription de pioglitazone chez des patients diabétiques
de type 2 insuffisamment équilibrés par un régime
et une sulfonylurée ont été analysés récemment
dans un article de synthèse, rapportant notamment les résultats
de plusieurs études japonaises [38]. Dans une étude américaine
contrôlée en double aveugle (publiée sous forme résumée)
(revue in [20, 38, 40]), comportant un total de 560 patients diabétiques
de type 2, l'addition de 15 ou 30 mg de pioglitazone par jour à
un traitement par sulfamides a entraîné une réduction
significative de la glycémie à jeun (- 2,2 et - 3,2 mmol/l
respectivement) et du taux d'HbA1c (- 0,9 et - 1,3 % respectivement)
par comparaison au placebo (tableau
1).
Association à la metformine
L'intérêt de l'association pioglitazone-metformine a été
discutée dans un article de revue récent [38]. L'efficacité
de l'association pioglitazone-metformine a été évaluée
dans une étude contrôlée versus placebo chez
328 patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés
par régime plus metformine (> 2 g/jour chez 40 % des
patients) [41]. Après 16 semaines de traitement, une diminution
significative de la glycémie à jeun de 2,09 mmol/l et du
taux d'HbA1c de 0,83 % a été observée
dans le groupe recevant 30 mg/jour de pioglitazone par comparaison au
groupe placebo. Cette étude comprend un second volet avec extension
en ouvert chez 154 patients suivis pendant 72 semaines. À la fin
du suivi, une réduction de la glycémie à jeun de
3,90 mmol/l et du taux d'HbA1c de 1,36 % a été
observée par rapport aux valeurs de départ (tableau
2).
Association à l'insuline
Une étude double-aveugle - seulement publiée sous forme
résumée (revue in [20, 42]) -, a analysé les effets
de l'administration de pioglitazone (15 ou 30 mg/jour) chez 566 patients
diabétiques de type 2 suivis pendant 16 semaines. Par rapport au
placebo, la pioglitazone diminue la glycémie à jeun (- 1,9
et - 2,7 mmol/l avec 15 et 30 mg respectivement) et le taux d'HbA1c
(- 0,73 et - 1,0 %, respectivement).
Sécurité d'emploi des thiazolidinediones
Les TZDs pourraient offrir des avantages par rapport aux autres antidiabétiques
oraux disponibles en ce qui concerne le profil de sécurité.
En effet, contrairement à la metformine, elles peuvent être
utilisées même en cas d'insuffisance rénale ou chez
le sujet âgé (pas de risque d'acidose lactique). Par ailleurs,
à l'opposé des sulfonylurées, elles ne favorisent
pas les hypoglycémies dont on connaît la gravité chez
le sujet âgé ou coronarien. Néanmoins, divers problèmes
réels ou potentiels ont été rapportés récemment
qui méritent toute l'attention des chercheurs et des cliniciens.
Hépatotoxicité
Dans les essais cliniques contrôlés réalisés
avec la troglitazone aux États-Unis, l'incidence des cas où
une élévation des transaminases hépatiques au-dessus
de 3 fois la limite supérieure de la normale était de 1,9
% (48/2 510), alors que l'incidence sous placebo n'était que de
0,6 % (3/475). L'arrêt imposé par cette augmentation des
enzymes hépatiques est survenu dans 20 cas sous troglitazone et
aucun cas sous placebo (revue in [18, 21, 22]).
Les premiers cas d'hépatotoxicité sévère,
conduisant au décès ou à la nécessité
de recourir à une transplantation du foie, ont été
rapportés dès les premiers mois suivant la commercialisation
de la troglitazone. En mars 2000, au moment du retrait de la molécule
aux États-Unis, la Food and Drug Administration (FDA) avait
reçu 61 rapports de cas d'hépatotoxicité fatale et
7 cas nécessitant une greffe de foie. Au Japon, 153 patients diabétiques
traités par troglitazone ont développé une hépatite
sévère et 8 sont décédés de cet effet
secondaire. Une vingtaine d'articles, rapports de cas ou lettres à
l'éditeur ont été publiés en 1998-2000 relatant
des cas avec hépatotoxicité sévère, progressive
ou fulminante, réversible ou mortelle chez des patients diabétiques
de type 2 traités par troglitazone (revue in [18, 21, 22]).
En ce qui concerne la rosiglitazone et la pioglitazone, l'incidence
d'augmentation (plus de 3 fois la limite supérieure de la normale)
des transaminases hépatiques dans les essais cliniques contrôlés
a été très faible (environ 0,25 %) et la même
sous chacune des deux glitazones que sous placebo. Parmi ceux-ci, un seul
cas d'augmentation des transaminases dépassant 10 fois la limite
supérieure de la normale a été signalé avec
la rosiglitazone. Deux cas d'hépatotoxicité sévère
ont été publiés en 2000 chez des patients recevant
de la rosiglitazone, mais la relation de cause à effet a été
contestée et apparaît, de fait, loin d'être certaine
en raison d'autres facteurs intercurrents (choc dans un cas plaidant pour
une hépatite ischémique, d'autant plus que celle-ci a été
très rapidement réversible ; alcool et prise d'autres médicaments
potentiellement hépatotoxiques, dont l'acétaminophène
et le zafirlukast, dans l'autre cas). À ce jour, aucun cas d'hépatotoxicité
sévère n'a été rapporté sous pioglitazone
(revue in [21, 22, 38]).
Il semble donc que l'hépatotoxicité rapportée avec
la troglitazone soit spécifique de cette molécule plutôt
qu'être un effet de classe [21, 22, 38]. La troglitazone est, en
effet, la seule glitazone à avoir une chaîne latérale
de type quinone (alpha-tocophérol) susceptible de générer
des radicaux libres hépatotoxiques (comme l'acétaminophène).
Il est cependant conseillé d'être prudent, d'autant plus
que deux autres glitazones (ciglitazone et englitazone) avaient déjà
vu leur développement interrompu en raison d'effets indésirables
hépatiques. Pour ces différentes raisons, la rosiglitazone
et la pioglitazone ne peuvent être administrées chez les
sujets avec une augmentation des transaminases ( > 1,5 fois la limite
supérieure de la normale) et une surveillance régulière
des tests hépatiques est recommandée. Cette contrainte peut
avoir des implications pratiques importantes. En effet, les perturbations
des tests hépatiques sont loin d'être exceptionnelles chez
les sujets obèses diabétiques de type 2, susceptibles de
présenter plus fréquemment une stéatose ou un syndrome
de NASH (Non-Alcoholic Steatohepatitis) [43]. Tout d'abord, cette
association fréquente est susceptible de limiter le nombre de candidats
potentiels à bénéficier d'une glitazone. Pourtant,
ces sujets pourraient représenter de bons candidats puisque la
stéatose et le NASH sont étroitement liés au syndrome
d'insulinorésistance et susceptibles d'être améliorés
par un médicament augmentant la sensibilité à l'insuline.
Ensuite, l'élévation fréquemment rencontrée
des enzymes hépatiques chez les patients diabétiques de
type 2 va sans doute rendre la surveillance biologique du patient mis
sous glitazone plus compliquée, d'autant plus que des fluctuations
spontanées des transaminases sont loin d'être rares (revue
in [22]). La pharmacovigilance sur une large échelle après
commercialisation de la rosiglitazone et de la pioglitazone ainsi que
les résultats d'études en cours sur l'utilisation de ces
molécules dans le syndrome du NASH devraient progressivement clarifier
la conduite pratique à tenir vis-à-vis de la surveillance
des tests hépatiques
Expansion volémique et risque de décompensation
cardiaque
Les patients diabétiques traités par TZDs présentent
une légère anémie dont l'origine a pu être
attribuée à un phénomène d'hémodilution.
En effet, toutes les TZDs entraînent une augmentation modérée,
mais significative de la masse volémique [15, 19, 20]. Les répercussions
cardio-vasculaires d'un traitement au long cours par troglitazone s'étaient
révélées tout à fait favorables, y compris
sur la pression artérielle et sur la masse ventriculaire gauche
évaluée en échocardiographie [26]. Une analyse détaillée
des résultats des essais cliniques réalisés avec
la rosiglitazone et la pioglitazone a cependant montré une augmentation
modérée de l'incidence de décompensation cardiaque,
surtout lorsque la glitazone est associée à l'insuline.
Ces observations ont conduit à certaines réserves quant
aux modalités d'utilisation de ces deux glitazones en Europe (voir
ci-dessous) [44].
Adipogenèse et prise de poids
Compte tenu de leur mécanisme d'action sur les PPAR-gamma, les
TZDs sont susceptibles de stimuler l'adipogenèse et la prise de
poids [9]. Le gain pondéral observé dans les études
cliniques apparaît cependant non significatif ou relativement faible,
mais aucune étude contrôlée ne comporte plus de 6
mois de traitement, que ce soit avec la troglitazone [15], la rosiglitazone
[19] ou la pioglitazone [20]. Il semble cependant que la prise de poids
s'observe surtout dans les premiers mois de traitement et qu'elle résulte,
au moins pour une part, de l'expansion volémique. Par ailleurs,
l'augmentation de masse grasse concernerait surtout le dépôt
sous-cutané, alors que la graisse intra-abdominale (la plus délétère
sur le plan métabolique) serait, au contraire, diminuée
[16]. Comme les TZDs doivent être prises au long cours et compte
tenu de leurs effets sur l'adipogenèse, il conviendra tout de même
de vérifier s'il n'existe pas une prise de poids, certes minime
mais progressive, lors d'un traitement chronique de plusieurs années,
susceptible d'annihiler à terme les effets bénéfiques
de ces molécules sur la sensibilité à l'insuline
observés durant les premières semaines à premiers
mois d'administration.
Indications reconnues des thiazolidinediones
dans le traitement du diabète de type 2
Au terme de la procédure européenne centralisée
d'enregistrement, la rosiglitazone et la pioglitazone sont indiquées
dans le traitement du diabète de type 2, uniquement en association
avec un antidiabétique oral chez les patients insuffisamment équilibrés
par la metformine ou un sulfamide hypoglycémiant à une dose
maximale tolérée : 1) en association avec la metformine
uniquement chez les patients obèses ; 2) en association avec un
sulfamide hypoglycémiant uniquement chez les patients intolérants
à la metformine ou pour lesquels la metformine est contre-indiquée.
Les deux glitazones ne peuvent être prescrites actuellement en Europe,
ni en monothérapie (après échec du régime
seul), ni en association avec l'insuline (chez les patients devenus insulinonécessitants
après échec des doses maximales d'antidiabétiques
oraux) [44]. La monothérapie n'a pas été acceptée
en raison d'une efficacité jugée insuffisante par rapport
à ce qu'apportent la metformine ou les sulfamides, deux classes
pharmacologiques moins onéreuses pour lesquelles on dispose d'une
large expérience clinique et des études d'efficacité
sur les complications diabétiques (UKPDS) [7]. L'association avec
l'insuline n'a pas été acceptée en raison du risque
accru de décompensation cardiaque chez les patients insulinotraités
(l'insuline exerce, par elle-même, un effet anti-natriurétique).
La prescription des deux glitazones est, par ailleurs, contre-indiquée
chez les patients diabétiques présentant des signes, même
légers, d'insuffisance cardiaque (classe NYHA I-II). Il est à
noter que les indications reconnues en Europe, limitées aux seules
associations avec les autres antidiabétiques oraux, sont plus contraignantes
que celles acceptées aux États-Unis où la rosiglitazone
et la pioglitazone peuvent être utilisées dans les différentes
indications possibles décrites ci-dessus. L'association d'une glitazone
à un insulinosécrétagogue d'action brève administré
au moment des repas (répaglinide, natéglinide) présente
une bonne cohérence physiopathologique et s'est montrée
efficace en ce qui concerne le natéglinide. Enfin, signalons qu'il
n'y a pas d'études disponibles analysant les effets d'une association
d'une thiazolidinedione avec un inhibiteur des alpha-glucosidases intestinales
et que cette association n'est donc pas reconnue officiellement actuellement.
De même, il n'y a pas d'études testant les effets d'une triple
association sulfamide-metformine-glitazone. Dès lors, même
si cette combinaison de trois molécules agissant sur des sites
différents repose sur une certaine logique d'un point de vue physiopathologique
et pharmacothérapeutique, cette triple association n'est pas recommandée
au stade actuel dans le traitement du patient diabétique de type
2.
CONCLUSION
Les TZDs représentent une nouvelle classe pharmacologique dont
l'action cellulaire originale sur les récepteurs nucléaires
PPAR-gamma aboutit à une amélioration de la sensibilité
à l'insuline. Cet effet pourrait s'exercer en diminuant les concentrations
d'une hormone décrite tout récemment, la « résistine
», qui semble bien être un des liens importants entre l'obésité
et le diabète [45]. Les glitazones ont d'emblée suscité
beaucoup d'espoir pour le traitement du diabète de type 2, et même
pour la correction des anomalies liées au syndrome métabolique
d'insulinorésistance. Les molécules de cette classe se sont
cependant avérées moins puissantes que ce qui avait été
initialement espéré, surtout en monothérapie, c'est-à-dire
en association avec le régime seul. En revanche, l'efficacité
des glitazones paraît plus puissante en association soit avec un
sulfamide hypoglycémiant, soit avec la metformine, modalités
d'utilisation considérées comme prioritaires actuellement.
L'association avec l'insuline, acceptée aux Éats-Unis, n'a,
en effet, pas été retenue en Europe jusqu'à présent,
en raison d'un risque modéré de décompensation cardiaque
chez des patients diabétiques à fonction ventriculaire déjà
limite.
La survenue de cas d'hépatites toxiques sévères,
parfois mortelles, avec la troglitazone, premier médicament de
cette classe disponible en clinique, a conduit à ne pas commercialiser
ce médicament en Europe et à le retirer du marché
américain en mars 2000, trois années après son introduction.
Il semble que ni la rosiglitazone, ni la pioglitazone, deux autres glitazones
récemment disponibles en Europe, ne soient associées à
un problème d'hépatotoxicité, opinion confortée
par les données de pharmacovigilance sur plus d'un million de patients
diabétiques aux États-Unis. Néanmoins, des précautions
restent de mise contre-indiquant ces molécules chez les patients
avec atteinte hépatique au départ et imposant une surveillance
régulière des tests hépatiques chez tout patient
diabétique mis sous glitazone. L'avenir nous dira quelle place
devra être réservée aux thiazolidinediones dans la
prise en charge du diabète de type 2 et si les restrictions dans
leur utilisation imposées en Europe actuellement seront progressivement
levées. Enfin, il sera important de connaître les résultats
des études long terme actuellement en cours (par exemple la Proactive
study pour la pioglitazone) visant à démontrer l'efficacité
de cette nouvelle classe pharmacologique pour améliorer le pronostic
vasculaire des patients diabétiques de type 2, preuves déjà
apportées par l'UKPDS avec les antidiabétiques oraux classiques.
Dans le même esprit, il sera important de connaître les résultats
des études actuellement en cours (par exemple la Adopt study
pour la rosiglitazone) visant à démontrer que l'emploi des
TZD au début du diabète de type 2 pourrait freiner la détérioration
de la cellule beta et l'aggravation progressive de la maladie qui en résulte.
L'intérêt est d'autant plus marqué qu'il apparaît
de plus en plus évident que les glitazones exercent des effets
propres, apparemment indépendant de toute action antihyperglycémiante
[12].
REFERENCES
1. Girard J. 1994. Insulinorésistance : quel rôle
dans le diabète de type 2 ? Diab Metab 20 : 330-336.
2. Reaven G.M. 1988. Role of insulin resistance in human disease.
Diabetes 30 : 1595-1607.
3. Henry R.R. 1998. Type 2 diabetes care : the role of insulin-sensitizing
agents and practical implications for cardiovascular disease prevention.
Am J Med 105 (suppl. 1A) : 20S-26S.
4. Campbell I.A. 2000. Antidiabetic drugs present and future
: will improving insulin resistance benefit cardiovascular risk in type
2 diabetes mellitus ? Drugs 60 : 1017-1028.
5. Charbonnel B., et al. 1999. Suivi du patient diabétique
de type 2 à l'exclusion du suivi des complications. Recommandations
de l'ANAES. Diab Metab 25 (suppl. 2) : 1-64.
6. Halimi S., et al. 1999. Traitement médicamenteux
du diabète de type 2. Recommandations. Diab Metab 25 (suppl.
6) : 1-79.
7. UK Prospective Diabetes Study Group. 1998. Intensive blood-glucose
control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment
and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33).
Lancet 352 : 837-853.
8. Scheen A.J. 1997. Drug treatment of non-insulin-dependent
diabetes mellitus in the 1990st : achievements and future developments.
Drugs 54 : 355-368.
9. Saltiel A.R., Olefsky J.M. 1996. Thiazolidinediones in the
treatment of insulin resistance and type II diabetes. Diabetes
45 : 1661-1669.
10. Henry R.R. 1997. Thiazolidinediones. Endocrinol Metab
Clin North Am 26 : 553-573.
11. Day C. 1999. Thiazolidinediones : a new class of antidiabetic
drugs. Diab Med 16 : 179-192.
12. Fujiwara T., Horikoshi H. 2000. Troglitazone and related
compounds. Therapeutic potential beyond diabetes. Life Sci 67 :
2405-2416.
13. Scheen A.J., et al. 1999. Les thiazolidinediones.
In : Journées de Diabétologie de l'Hôtel-Dieu.
Flammarion : Médecine-Sciences, Paris, 213-229.
14. Scheen A.J., Lefèbvre P.J. 1998. Oral antidiabetic
drugs : a guide to selection. Drugs 55 : 225-236.
15. Plosker G.L., Faulds D. 1999. Troglitazone. A review of its
use in the management of type 2 diabetes mellitus. Drugs 57: 409-438.
16. Scheen A.J., Lefèbvre P.J. 1999. Troglitazone : antihyperglycemic
activity and potential role in the treatment of type 2 diabetes. Diabetes
Care 22 : 1568-1577.
17. Saleh Y.M., et al. 1999. Metabolic and vascular effects
of the thiazolidinedione troglitazone. Diabetes Rev 7 : 55-76.
18. Kohlroser J., et al. 2000. Hepatotoxicity due to troglitazone
: report of two cases and review of adverse events reported to the United
States Food and Drug Administration. Am J Gastroenterol 95 : 272-276.
19. Balfour J.A., Plosker G.L. 1999. Rosiglitazone. Drugs
57 : 921-930.
20. Gillies P.S., Dunn C.J. 2000. Pioglitazone. Drugs
60 : 333-343.
21. Tolman K.G. 2000. Thiazolidinedione hepatotoxicity : a class
effect ? Int J Clin Pract Suppl 113 : 29-34.
22. Scheen A.J. 2001. Thiazolidinediones and liver toxicity.
Diab Metab (in press).
23. Raskin P., et al. 2000. Repaglinide/troglitazone combination
therapy : improved glycemic control in type 2 diabetes. Diabetes Care
23 : 979-983.
24. Rosenstock J., et al. 2000. Nateglinide improves glycemic
control alone and in combination with troglitazone in patients with Type
2 diabetes. Diabetes 49 (suppl. 1) : A123.
25. Inzucchi S.E., et al. 1998. Efficacy and metabolic
effects of metformin and troglitazone in type II diabetes mellitus. N
Engl J Med 338 : 867-872.
26. Ghazzi M.N., et al. 1997. Cardiac and glycemic benefits
of troglitazone treatment in NIDDM. Diabetes 46 : 433-439.
27. Horton E.S., et al. 1998. Troglitazone in combination
with sulfonylurea restores glycemic control in patients with type 2 diabetes.
Diabetes Care 21 : 1462-1469.
28. Goldstein B.J. 2000. Rosiglitazone. Int J Clin Pract
54 : 333-337.
29. Malinowski J.M., Bolesta S. 2000. Rosiglitazone in the treatment
of type 2 diabetes mellitus : a critical review. Clin Ther 22 :
1151-1168.
30. Patel J., et al. 1999. Rosiglitazone monotherapy improves
glycaemic control in patients with type 2 diabetes : a twelve-week randomized,
placebo controlled study. Diabetes Obesity Metab 1 : 165-172.
31. Raskin P., et al. 2000. Rosiglitazone short-term monotherapy
lowers fasting and post-prandial glucose in patients with type II diabetes.
Diabetologia 43 : 278-284.
32. Nolan J.J., et al. 2000. Rosiglitazone taken once
daily provides effective glycaemic control in patients with Type 2 diabetes
mellitus. Diabet Med 17 : 287-294.
33. Grunberger G., et al. 1999. Rosiglitazone one our
twice daily improves glycemic control in patients with type 2 diabete
(abstract). Diabetes 48 (suppl. 1) : A550.
34. Wolffenbuttel B.H., et al. 2000. Addition of low-dose
rosiglitazone to sulphonylurea therapy improves glycaemic control in type
2 diabetic patients. Diabet Med 17 : 40-47.
35. Fonseca V., et al. 2000. Effect of metformin and rosiglitazone
combination therapy in patients with type 2 diabetes mellitus. JAMA
283 : 1695-1702.
36. Jones N.P., et al. 1999. Rosiglitazone long term efficacy
in combination with metformin or as monotherapy (abstract). Diab Res
Clin Pract 50 (suppl. 1) : 307.
37. Grunberger G., et al. 1999. Rosiglitazone once our
twice daily improves glycemie contrôl in patients with type 2 diabete
(abstract). Diabètes 48 (suppl. 1) : A550.
38. Schatz H., Massi-Benedetti M., eds. 2000. Pioglitazone :
from discovery to clinical practice. Exp Clin Endocrinol Diabetes
108 (suppl. 2) : S221-S280.
39. Aronoff S., et al. for The pioglitazone 001 study
group. 2000. Pioglitazone hydrochloride monotherapy improves glycemic
control in the treatment of patients with type 2 diabetes. Diabetes
Care 23 : 1605-1611.
40. Schneider R., et al. 1999. Combination therapy with
pioglitazone and sulfonylurea in patients with type 2 diabetes (abstract).
Diabetes 48 (suppl. 1) : A117.
41. Einhorn D., et al. for The pioglitazone 027 study
group. 2001. A randomized placebo-controlled study in the treatment of
patients with type 2 diabetes mellitus : pioglitazone hydrochloride in
combination with metformin therapy. Clin Ther : ????.
42. Rubin C., et al. 1999. Combination therapy with pioglitazone
and insulin in patients with type 2 diabetes (abstract). Diabetes
48 (suppl. 1) : A110.
43. Luyckx F.H., et al. 2000. Non-alcoholic steatohepatitis
: association with obesity and insulin resistance, and influence of weight
loss. Diab Metab 26 : 98-106.
44. Bailey C.J. 2000. Rosiglitazone and pioglitazone : two new
thiazolidinediones. Pract Diab Int 17 : 135-137.
45. Steppan C.M., et al. 2001. The hormone resistin links
obesity to diabetes. Nature 409 : 307-312.
|
Printable version
