Progrès dans la connaissance des lésions tissulaires de la LAM

ARTICLE

Lésions de la lymphangioléiomyomatose (LAM)

De façon étonnante, la LAM n'intéresse pratiquement pas d'autres organes que le poumon et le tissu lymphatique. Les atteintes pulmonaires et lymphatiques sont en revanche souvent associées, au moins histologiquement [1].

L'atteinte des vaisseaux lymphatiques (lymphangio-) par la prolifération musculaire lisse (léiomyo-) a donné son nom à la maladie. Les lésions localisées sont appelées lymphangiomyomes. Les vaisseaux et les ganglions lymphatiques atteints sont pelviens, rétro-péritonéaux, médiastinaux et/ou pleuro-pulmonaires [1]. Ces structures peuvent être augmentées de volume, formant des masses élastiques spongieuses, mais les lésions peuvent être purement histologiques. Les atteintes ganglionnaires partielles sont situées dans les sinus et sous la capsule. Les faisceaux de cellules musculaires lisses de la LAM s'organisent en un réseau de mailles qui entourent des cavités en forme de fentes et bordées de cellules endothéliales (figure 1).

Les lésions lymphatiques entraînent des obstructions. Les atteintes, en particulier du canal thoracique, sont à l'origine de chylothorax, d'ascite chyleuse ou de chylurie. On peut observer également une stase lymphatique pulmonaire.

Le parenchyme pulmonaire est atteint de façon diffuse et homogène. Il est de volume conservé et contient de multiples kystes aux parois fines, de quelques millimètres à 2 centimètres [2]. Histologiquement, on observe de multiples micronodules musculaires lisses paraissant répartis irrégulièrement dans le tissu interstitiel. Ils y entourent souvent des cavités kystiques (figure 2). Les micronodules musculaires sont aussi situés autour des axes broncho-vasculaires et des veines ou au niveau des lymphatiques, en particulier sous la plèvre. Ces lymphatiques peuvent être dilatés [2]. Des sidérophages endo-alvéolaires ou des lésions plus importantes d'hémosidérose sont possibles. Un pourcentage élevé de macrophages pigmentés peut être noté au lavage alvéolaire qui n'a pas d'autre particularité [3]. Il n'y a, par ailleurs, pas de fibrose et pas d'inflammation. Entre les kystes et les micro-nodules musculaires, le parenchyme pulmonaire est normal. Sur biopsie pulmonaire chirurgicale, la prédominance de lésions kystiques serait de plus mauvais pronostic que la prédominance de lésions musculaires [4].

Les lésions pulmonaires sont à l'origine de la symptomatologie. La destruction parenchymateuse explique l'insuffisance respiratoire progressive avec trouble de la diffusion. Les pneumothorax sont liés à la présence des kystes sous la plèvre. Un collapsus des petites bronchioles, lié à la perte du support alvéolaire, semble expliquer le syndrome obstructif plus que l'atteinte directe des bronches [5]. Enfin, ces lésions pulmonaires sont susceptibles de récidiver après transplantation [6]. Le mécanisme de ces récidives est mal connu. On évoque plutôt une colonisation du greffon par des cellules du receveur, bien que la transformation de cellules du donneur sous l'action d'un hypothétique facteur circulant ait été évoquée [5, 6].

Cellules de la LAM

Ce sont des cellules musculaires lisses histologiquement bénignes, sans atypie cytonucléaire et sans activité mitotique anormale. Ces cellules sont allongées ou plus larges et d'aspect épithélioïde. La différenciation musculaire lisse est confirmée en microscopie électronique par la présence de myofilaments, et actuellement en immunohistochimie, par l'expression de la desmine et de l'actine musculaire lisse [2] (figure 2). L'immunohistochimie peut également mettre en évidence, au niveau de la prolifération musculaire lisse, la présence de protéases, non contrebalancée par des antiprotéases [7, 8]. L'activité protéolytique déséquilibrée serait responsable d'une dégradation des fibres élastiques et collagènes des parois alvéolaires et à l'origine des lésions pulmonaires kystiques.

Ces cellules de la LAM expriment souvent les récepteurs hormonaux pour les œstrogènes et pour la progestérone. Ces récepteurs sont mis en évidence dans environ 50 % des cas par étude immuno-histochimique [9] (figure 3) et semblent diminuer sous hormonothérapie [10]. Cette expression est en accord avec la survenue quasi exclusive chez la femme (un seul cas masculin publié [11]), en période d'activité génitale ou rarement au cours d'une ménopause traitée [12], ainsi qu'avec les cas rapportés d'aggravation au cours de la grossesse ou d'un traitement œstro-progestatif [5, 13, 14].

À la différence des cellules musculaires lisses normales, les cellules de la LAM ont la particularité de présenter en microscopie électronique des structures de type prémélanosome [15] et d'exprimer en immunohistochimie des marqueurs des mélanomes : Melan-A [16] et surtout l'antigène HMB45 (human melanoma black, protéine gp100). L'expression de l'antigène HMB45 est constante (figure 4) mais le pourcentage de cellules musculaires lisses marquées est variable suivant les cas [3]. L'hétérogénéité morphologique des cellules de la LAM se retrouve en immunohistochimie. Les cellules épithélioïdes sont en effet davantage HMB45-positives et expriment davantage les récepteurs hormonaux que les cellules fusiformes qui sont, en revanche, plus associées aux protéases [8, 10, 15].

La particularité d'associer l'expression de marqueurs musculaires et mélanocytaires, avec présence de récepteurs hormonaux [9], est partagée avec le tissu musculaire lisse de l'angiomyolipome rénal [17] qui est une lésion rencontrée dans la sclérose tubéreuse de Bourneville (cf. infra). D'autre part, la tumeur « sucre » qui est une tumeur bénigne pulmonaire rare, formée de cellules au cytoplasme souvent clair car riche en glycogène, exprime aussi l'antigène HMB45 [18]. Les cellules de la LAM, de l'angiomyolipome et de la tumeur « sucre » ont été regroupées sous le terme de cellules épithélioïdes périvasculaires [19]. Les associations rapportées entre ces différentes lésions [20] ainsi que la reconnaissance de formes intermédiaires [21] sont des éléments en faveur de ce concept. La tumeur myomélanocytaire à cellules claires du ligament falciforme est la dernière lésion décrite dans ce groupe des tumeurs à cellules épithélioïdes périvasculaires (« PEComas » des AngloSaxons). Cette tumeur myomélanocytaire n'a pour l'instant été rapportée que dans une série de 7 enfants et jeunes adultes dont un seul a eu une évolution métastatique [22].

Lésions associées à la LAM et les rapports avec la sclérose tubéreuse de Bourneville

On considère les lésions de LAM comme des lésions hamartomateuses. Un hamartome est une tumeur bénigne formée par des tissus de l'organe où il se développe, mais avec une organisation et souvent des proportions anormales donnant un aspect malformatif. Les lésions associées à la LAM sont également des hamartomes et la sclérose tubéreuse de Bourneville est une hamartomatose multisystémique [23].

La sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) est une maladie héréditaire autosomique dominante à forte pénétrance et à expression variable. Beaucoup de cas correspondent à des mutations de novo. Dans la forme classique, les patients présentent un retard mental et une épilepsie qui se révèlent dans l'enfance et qui sont liés à des lésions hamartomateuses du système nerveux central. Des lésions hamartomateuses d'autres organes comportent en particulier des lésions cutanées, rétiniennes, des angiomyolipomes ou des rhabdomyomes cardiaques. Classiquement, 1 à 3 % des STB présentent une LAM [23] mais une fréquence de 20 % est rapportée dans une série de cas féminins de STB [24]. Des micronodules d'hyperplasie pneumocytaire (figure 5) correspondent à une autre lésion hamartomateuse pulmonaire associée à la STB [25].

Les angiomyolipomes sont des hamartomes constitués d'un mélange de vaisseaux, de muscle et de graisse. Les cellules musculaires de ces angiomyolipomes ont des similitudes avec les cellules de la LAM [17]. Les angiomyolipomes sont une fois sur deux associés à la STB, les autres cas étant sporadiques. La localisation est le plus souvent rénale mais d'autres localisations sont décrites dont le poumon [26]. Un cas pulmonaire est d'ailleurs décrit en association avec une hyperplasie pneumocytaire micronodulaire au cours d'une STB [27]. Classiquement, environ 25 % des patientes porteuses d'une LAM ont des angiomyolipomes rénaux. Ce pourcentage pourrait être plus important en cas de recherche systématique qui pourrait également permettre la mise en évidences d'autres localisations [28]. Selon les critères diagnostiques de la STB, l'association LAM et angiomyolipome suffit à porter ce diagnostic de STB [13].

Deux gènes impliqués dans la STB sont connus : TSC1 (Tuberous sclerosis complex) sur le chromosome 9, locus 9q34.3, et TSC2 sur le chromosome 16, locus 16p13.3 [13]. Ces gènes codent pour des protéines normales, respectivement l'hamartine et la tubérine. Ces protéines ont un rôle suppresseur de tumeur et c'est en leur absence que se développent les hamartomes. L'absence de tubérine dans des hamartomes de la STB, contrastant avec sa présence dans les tissus normaux, peut ainsi être mise en évidence par immunohistochimie [29]. Des mutations somatiques et acquises du gène TSC2 ayant été mises en évidence dans les lésions pulmonaires de cas sporadiques de LAM [30], l'absence immunohistochimique de tubérine, bien que non encore documentée, y est donc probable. La même absence de tubérine a d'ailleurs été observée dans une forme de tumeur à cellules épithélioïdes périvasculaires [22]. Par ailleurs, il semble que les patientes présentant une LAM aient des léiomyomes utérins avec une fréquence anormalement élevée [14], ce qui laisse envisager une anomalie constitutionnelle du tissu musculaire lisse. À notre connaissance, la clonalité des cellules de la LAM n'a pas été démontrée.

CONCLUSION

La meilleure connaissance des lésions tissulaires de la LAM permet un meilleur diagnostic histopathologique avec, en particulier, la mise en évidence de lésions minimes ou débutantes sur des prélèvements pulmonaires faits au cours d'une cure de pneumothorax. Elle permet également d'éliminer d'autres lésions musculaires lisses, telles que les hyperplasies observées dans des fibroses pulmonaires interstitielles ou des lésions sarcomateuses. Ces éléments concourent probablement au fait que les cas de LAM actuellement diagnostiqués ont un pronostic moins péjoratif que dans des séries anciennes [14].

Ces données peuvent également faire espérer des avancées thérapeutiques alors que, pour l'instant, le seul traitement efficace des formes pulmonaires évoluées reste la transplantation. La présence de récepteurs hormonaux pose le problème d'un traitement hormonal de la LAM dont les modalités restent à définir. On peut d'autre part imaginer que, grâce à la communauté antigénique avec les mélanocytes, la LAM puisse un jour bénéficier d'éventuelles avancées de l'immunothérapie du mélanome. Enfin, on peut souhaiter que la LAM profite d'une éventuelle thérapie génique grâce à une meilleure connaissance des gènes impliqués dans la sclérose tubéreuse de Bourneville.

Remerciements. Nous remercions M. Denis Pétraz pour le travail photographique.

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