ARTICLE
Les
risques des médicaments au cours de la grossesse
Depuis la tragédie du thalidomide, l'exposition à un agent
extérieur pendant la grossesse suscite de vives inquiétudes
au sein du corps médical et du public. Si dans la plupart des cas,
l'inquiétude est largement majorée par rapport au risque
réel, il n'en demeure pas moins que le problème se situe
autour :
- de l'importance (en termes quantitatifs) de l'exposition médicamenteuse
au cours de la grossesse (que ce soit par prescription médicale
ou par automédication). En dépit des inquiétudes
que le médicament suscite pendant cette période, on constate
paradoxalement une prise médicamenteuse non négligeable
;
- d'un manque de données épidémiologiques fiables
permettant d'évaluer le risque réel de chaque exposition
;
- d'une difficulté à la bonne circulation de l'information
au sein du corps médical et de la population concernée avec
risque de mauvaise interprétation des données.
La femme enceinte et le futur nouveau-né sont solidaires sur
les plans physiologique et métabolique. En effet, le placenta n'est
pas une barrière ; à l'exception de grosses molécules
comme l'héparine et l'insuline, tout médicament administré
à la mère traverse le placenta et peut avoir des répercussions
immédiates ou lointaines sur l'embryon, le fœtus et le nouveau-né.
Ainsi, l'analyse du risque médicamenteux nécessite la bonne
connaissance du calendrier de développement de l'embryon, des paramètres
pharmacocinétiques de chaque produit et la prise en compte des
modifications physiologiques consécutives à l'état
de grossesse.
Périodes de risque
Risque tératogène, toxicité
fœtale
Pour apprécier l'augmentation d'incidence d'une malformation
que l'on suppose être la conséquence d'une agression extérieure
en cours de grossesse, il faut essayer en premier lieu de se baser sur
la fréquence des malformations dans la population générale.
Cette fréquence est très difficile à apprécier
avec exactitude, essentiellement pour deux raisons : l'imprécision
des limites de la notion de malformation et la difficulté du diagnostic
précoce de nombreuses anomalies viscérales. Globalement,
il semble qu'environ 2 à 4 % des enfants naissent porteurs d'une
malformation (malformations mineures et majeures confondues) [2-5].
Les causes des malformations sont très mal définies avec
dans 65 à 70 % des cas, une cause inconnue. Les causes médicamenteuses
ou toxiques ne représenteraient que 4 à 5 % des cas [6].
Au sens strict, la tératologie, « la science des monstres
», étudie l'apparition de malformations morphologiques ; l'exemple
le plus frappant de tératogenèse médicamenteuse,
demeure le thalidomide. Cependant, le terrain d'études s'étant
progressivement affiné, le terme de tératologie s'est maintenant
élargi pour désigner l'étude des anomalies du développement
sous toutes leurs formes, des pathologies morphologiques aux troubles
fonctionnels dus à des perturbations des processus de différenciation
et de maturation pendant la vie intra-utérine [2].
Un aperçu rapide de la chronologie du développement intra-utérin
explique cette notion [2] :
- Avant l'implantation (qui s'achève au 12e jour après
la conception), l'embryon est le siège d'échanges relativement
pauvres avec la mère. On peut penser qu'au cours de cette période
le retentissement des agents extérieurs est de conséquence
faible pour le produit de conception. La loi du tout-ou-rien (mort embryonnaire
ou absence d'effet) n'a été réellement validée
qu'en expérimentation animale avec les radiations ionisantes en
pré-implantation (5 premiers jours post-conceptionnels). Il faudra
prendre en compte la demi-vie d'élimination des médicaments
: en effet, bien après l'arrêt d'un traitement pendant cette
phase précoce, l'embryon peut être exposé si la demi-vie
d'élimination du produit est longue (96 % éliminés
au bout de 5 demi-vies en cinétique linéaire).
- La période embryonnaire : l'organogenèse succède
à l'implantation. C'est la période embryonnaire proprement
dite, qui va chez l'être humain du 13e au 56e
jour après la conception. L'organogenèse se déroule
selon un calendrier chronologique précis. C'est au cours de cette
période que les risques d'atteinte morphologique sont les plus
importants. La survenue d'une malformation dépend de l'interférence
de plusieurs facteurs : nature de l'agent responsable, facilité
d'accès de l'agent au niveau embryo-fœtal, moment, durée
d'exposition et posologie, enfin particularités génétiques.
- La période fœtale couvre une période très
longue, qui commence à la fin du 2e mois et se poursuit
jusqu'à l'accouchement. La morphogenèse est pratiquement
achevée et l'on assiste au cours de cette longue phase à
des phénomènes de croissance, de maturation histologique
et enzymatique des organes en place (système nerveux central, organes
génitaux, reins). La distribution des médicaments dans le
compartiment fœtal dépend des particularités de la
circulation fœtale : shunt partiel du foie, court-circuit
de la circulation pulmonaire. Cette circulation privilégie entre
autres le système nerveux central qui est vite exposé et
mal protégé contre les agressions médicamenteuses
tout au long de la vie intra-utérine.
Une agression pendant la vie fœtale peut se traduire par :
* une atteinte :
. de lacroissance (concernant tout ou partie de l'organisme),
. de la maturation histologique (SNC, organes génitaux) ;
* des anomalies fonctionnelles temporaires ou définitives ;
* une cancérogenèse à distance [2, 5].
Ainsi, au cours de cette longue phase de développement, les interactions
avec la maturation fœtale peuvent se traduire par des troubles souvent
plus difficiles à déceler à la naissance, mais dont
les conséquences peuvent parfois être handicapantes pour
l'enfant, par exemple microcéphalie (éthanol, radiothérapie,
anticoagulants oraux) [2]. La mise en évidence de ces troubles
est souvent tardive par rapport à la naissance, allant de quelques
mois pour le développement psychomoteur, à plusieurs années
pour les effets carcinogènes ou transplacentaires (diéthylstilbestrol)
[7].
Risque néonatal
Le risque néonatal concerne l'environnement de la naissance.
Il s'agit d'un risque pharmacologique, le plus souvent direct, par toxicité
du médicament chez le nouveau-né [8].
Chez la mère, en fin de grossesse, on observe des modifications
pharmacocinétiques (développées plus loin), comme
la diminution de la concentration plasmatique des protides, responsable
d'une augmentation de la fraction libre de beaucoup de médicaments
susceptible de majorer leur effet, voire d'entraîner une toxicité.
Les capacités métaboliques hépatiques fœtales,
bien qu'apparaissant précocement au cours de la vie intra-utérine,
sont faibles. Il en est de même pour les capacités excrétrices
rénales. Ainsi le fœtus peut accumuler certains métabolites
[9,10].
Pendant la vie intra-utérine, l'organisme maternel est l'organe
épurateur du fœtus : le foie et le rein maternels, s'ils sont
indemnes de pathologie, éliminent les médicaments et leurs
métabolites par transformation hépatique et/ou excrétion
rénale [8]. Mais après la naissance, le nouveau-né
est seul avec les médicaments accumulés : il doit éliminer
les thérapeutiques maternelles au moyen de fonctions d'épuration
partiellement matures. En cas de traitement maternel prolongé jusqu'à
la naissance, le nouveau-né peut, dans certains cas, être
encore imprégné par le médicament pendant plusieurs
jours, voire plusieurs semaines. La demi-vie plasmatique d'élimination
des médicaments est en général beaucoup plus longue
chez le nouveau-né que chez l'adulte ou l'enfant. Il est raisonnable
d'estimer que la demi-vie plasmatique d'élimination est en général
2 à 4 fois plus longue chez le nouveau-né à terme
que chez l'enfant plus grand et l'adulte. Elle est encore plus longue
et surtout variable chez le prématuré. Cependant, pour de
nombreux médicaments, l'information est absente [8].
Des effets toxiques peuvent être observés chez le nouveau-né
alors que les posologies maternelles sont restées dans l'intervalle
thérapeutique. Les signes toxiques peuvent être proches de
ceux observés chez l'adulte, mais avec des conséquences
plus graves (notamment, par exemple avec certains psychotropes et les
bêtabloquants) [8, 11, 12].
Méthodes d'évaluation des risques
Lorsque les données cliniques existent, elles prévalent
sur les données expérimentales.
Cas isolés
Il s'agit d'observations éparses de malformations apparues chez
des enfants de mères traitées pendant leur grossesse. Pris
séparément, ces cas n'ont pas beaucoup de valeur sur le
plan épidémiologique, mais leur convergence peut attirer
l'attention d'observateurs attentifs.
L'alerte pour une substance est donc provoquée par l'accumulation
d'observations similaires, tant sur le plan de la période d'exposition
(chronologiquement compatible avec le type d'anomalie observée),
que sur le plan du type de malformation. Il demeure toujours souhaitable
(mais pas toujours possible) de vérifier ces alertes par des études
épidémiologiques, afin d'essayer de chiffrer le risque malformatif
et de compléter éventuellement le tableau initialement décrit
[7]. Le résultat des études est souvent décevant,
et l'on doit reconnaître que l'essentiel des agents tératogènes
chez l'homme a été détecté grâce à
des cas isolés, spontanément notifiés par des cliniciens
judicieux [31].
Études épidémiologiques
Registres. Il s'agit de l'enregistrement systématique
de cas cliniques. Ces registres peuvent porter sur des malformations (le
plus souvent) ou sur une exposition à un médicament au cours
de la grossesse (femmes sous lithium devenues enceintes). Les registres
de malformations à la naissance permettent d'évaluer la
fluctuation du pourcentage de malformations dans le temps et dans un espace
géographique bien délimité, et éventuellement
de faire une hypothèse sur la cause (par exemple, spina bifida
et acide valproïque (Dépakine®) [23, 24]. Le
registre des bébés lithium a permis d'estimer l'incidence
des malformations dues au lithium [19, 20]. Les conclusions ainsi obtenues
peuvent ensuite être réévaluées par deux types
d'études épidémiologiques : rétrospectives
(études cas témoins) ou prospectives (cohortes) [5].
Études cas témoins. Le principe est basé
sur la comparaison d'une population de nouveau-nés malformés
à des témoins non malformés (qui ont par ailleurs
les mêmes caractéristiques). Par rapport à la cohorte,
les effectifs sont réduits, la durée d'étude est
courte et le coût est peu important. L'inconvénient principal
tient aux biais qui peuvent s'introduire dans le choix de la population
témoin et du mode d'interrogatoire, puisqu'on cherche à
obtenir des mères des renseignements antérieurs à
la naissance de leur enfant. Néanmoins, le meilleur exemple de
l'intérêt de ce type d'approche est celui du diéthylstilbestrol,
puisque c'est ainsi qu'un lien a été établi entre
les adénocarcinomes du vagin et la prise de cette substance au
cours de la grossesse [68].
Études comparatives de type cohorte. L'issue des grossesses
d'un groupe de femmes exposées à un médicament est
comparée à celles d'un groupe de femmes non exposées
dans la même population. Les deux groupes sont suivis dès
le début de la grossesse [69].
Ces recherches échappent à certains biais des études
rétrospectives et leurs conclusions sont a priori plus solides.
Cependant, elles souffrent également de difficultés d'interprétation,
compte tenu de la multiplicité des expositions simultanées
(médicamenteuses en particulier) et de l'importance des effectifs
nécessaires pour affirmer que les malformations observées
sont bien induites par un ou des xénobiotique(s), et ne sont pas
le fruit d'une coïncidence [69].
Développement des systèmes de
centres d'information sur le risque tératogène
Des centres de renseignements se sont développés dans
différents pays et permettent d'obtenir un suivi de grossesses
pour lesquelles une demande de renseignement a été effectuée.
La difficulté est de pouvoir, pour l'exploitation, comparer à
un groupe témoin [3-5, 21].
Pour les risques fœtaux et néonataux, les données
sont très fragmentaires : elles reposent actuellement le plus souvent
sur des notifications spontanées et concernent le plus souvent
la toxicité néonatale directe. Il n'existe pratiquement
pas d'études épidémiologiques. Il existe cependant
quelques études de suivi à distance chez l'enfant (par exemple
neuroleptiques et antidépresseurs) [70, 71].
Conclusion
Tout au long de la grossesse, aucune exposition à un médicament
ne doit être considérée comme anodine ; les données
cliniques, et tout particulièrement les données épidémiologiques,
sont insuffisantes pour de nombreux médicaments.
Le prescripteur doit :
- lutter contre l'automédication,
- informer sur les règles d'hygiène de vie,
- prescrire quand ils sont nécessaires, les médicaments
pour lesquels on dispose de données précises chez la femme
enceinte ; sinon, demander conseil aux spécialistes,
- ne pas sous-traiter une femme enceinte,
- éviter de prescrire de nouveaux médicaments.
Outre les points spécifiques à chaque type de démarche,
il est important de souligner que, pour un bon déroulement de la
grossesse (tant sur le plan médical qu'humain), il est préférable
qu'un seul interlocuteur transmette les messages à la femme enceinte
plutôt que de multiplier les sources d'information. Cela justifie
une bonne coordination entre les praticiens concernés.
Les modifications pharmacocinétiques au
cours de la grossesse et leurs implications sur le maniement des médicaments
Modifications physiologiques au cours de la
grossesse et leurs conséquences pharmacocinétiques
Les changements physiologiques chez la femme enceinte au cours de la
grossesse peuvent se traduire par des modifications de la résorption,
de la distribution et de l'élimination des médicaments.
Résorption
Des études récentes ont montré que, contrairement
à une idée répandue, le temps de vidange gastrique
n'était pas modifié au cours de la grossesse, quelle que
soit la méthode utilisée. En utilisant une technique de
mesure d'impédance gastrique, O'Sullivan et al. [72] ont
montré qu'il n'y avait pas de différence dans le temps de
vidange gastrique entre un groupe de femmes enceintes et un groupe témoin.
Ces résultats confirment ceux de Whitehead et al. [73] qui
ont mesuré l'absorption du paracétamol (molécule
dont l'absorption orale ne dépend que du temps de vidange gastrique)
au cours du premier, deuxième et troisième trimestre de
la grossesse comparativement au post-partum chez les mêmes femmes
volontaires. Le temps de vidange gastrique est, en revanche, significativement
allongé au cours des 2 heures qui suivent l'accouchement [73].
Le temps de transit intestinal est aussi significativement augmenté
au cours de la grossesse (57,9 ± 12,1 h (n = 22) versus 51,7
± 9,6 h (n = 8)) [74].
La sécrétion de gastrine augmente progressivement au cours
de la grossesse, la concentration plasmatique maximale (62 ± 12 pcg/ml)
est obtenue au cours du travail. Cette sécrétion augmente
la sécrétion gastrique en eau, électrolytes et en
enzymes [75]. Le pH gastrique était inférieur à 2,5
chez 25 % des femmes devant subir une césarienne [76].
Il n'y a actuellement pas de données permettant de montrer que
ces modifications physiologiques aient un impact sur la résorption
des médicaments. Au cours de la grossesse, la résorption
des médicaments ne semble pas modifiée.
Distribution
Au cours de la grossesse, le volume plasmatique augmente progressivement
et atteint une valeur maximale vers 30-34 semaines, qui se maintient jusqu'en
fin de grossesse : l'augmentation atteint environ 30 % [77]. Il a également
été rapporté une augmentation des compartiments hydrique
et lipidique. L'eau totale augmente de 8 l dont 60 % correspondent au
fœtus, au liquide amniotique et au placenta. Le volume de distribution
de certains médicaments est augmenté.
Il y a, parallèlement au cours du 1er et du 2e
trimestre de la grossesse, une augmentation des graisses d'environ 3 à
4 kg. Cette situation pourrait conduire à une augmentation du volume
de distribution des médicaments liposolubles et s'accompagner d'une
augmentation des lipides circulants. Les lipides circulants peuvent entrer
en compétition dans la liaison de certains médicaments aux
protéines plasmatiques et augmenter leur fraction libre. Mais cette
hypothèse n'a pas été vérifiée [78].
La concentration plasmatique des protéines diminue au cours de
la grossesse, pour atteindre 12 % à terme. La concentration plasmatique
de l'albumine diminue de 18 % et celle de l'alpha-glycoprotéine
d'environ 30 % à terme [79]. Ces changements quantitatifs peuvent
se traduire par une diminution de la liaison des médicaments acides
liés à l'albumine et des médicaments basiques liés
à l'alpha-glycoprotéine conduisant à une augmentation
de leur fraction libre [80].
Le débit cardiaque augmente d'environ 30 à 40 % au cours
du 1er trimestre, l'augmentation est plus faible au cours du
2e trimestre [81]. À l'approche du terme, le débit
cardiaque diminue et il y a un retour aux valeurs des femmes non enceintes
au moment de l'accouchement [82]. La vitesse de distribution de certains
médicaments pourrait être modifiée, mais il n'y a
pas de données dans la littérature vérifiant cette
hypothèse.
Élimination
* Élimination métabolique
Des modifications du métabolisme hépatique des médicaments
ont été observées au cours de la grossesse, variables
selon les molécules et les voies de transformation. Il peut en
effet s'agir soit d'une augmentation de la clairance (diphénylhydantoine,
métoprolol, paracétamol, méthadone), soit d'une diminution
de la clairance (caféine, prazosine), alors que pour d'autres molécules,
aucune modification n'a été mise en évidence (labétolol,
propranolol) [83].
Il n'y a actuellement aucun argument objectif permettant de prédire
comment sera modifié le métabolisme d'un médicament
au cours de la grossesse. Il a néanmoins récemment été
mis en évidence une augmentation de l'activité enzymatique
du CYP2D6 dans un groupe de 17 femmes à la 36e semaine
de gestation par comparaison à la période du post-partum
[84]. Cette modification permet de prévoir une augmentation de
la clairance de toutes les molécules transformées par ce
cytochrome.
* Élimination rénale
La filtration glomérulaire augmente de 50 % dès le début
de la grossesse [85]. Ceci se traduit par une augmentation de la clairance
de l'inuline de 150 à 200 ml/min dès la 16e semaine
de grossesse. Le débit sanguin rénal augmente de 80 % avec
un maximum à 26 semaines, diminue à terme tout en étant
supérieur de 60 % en moyenne aux valeurs mesurées chez des
femmes témoins [78]. Ces modifications conduisent à une
augmentation de la clairance des médicaments éliminés
par le rein.
Modifications pharmacocinétiques au cours
de la grossesse dans différentes classes thérapeutiques
Les anticonvulsivants
Les femmes enceintes épileptiques représentent environ
0,5 % des femmes enceintes [86]. On observe au cours de la grossesse une
diminution des concentrations plasmatiques de la plupart des antiépileptiques
[83].
Diphénylhydantoïne
La résorption digestive de la diphénylhydantoïne
n'est pas modifiée au cours de la grossesse : la biodisponibilité
par voie orale était d'environ 90 % chez 5 femmes enceintes (âge
gestationnel 20 à 36 semaines) [87]. Le volume de distribution
(0,73 l/kg) [87] ne semble pas différent (0,78 l/kg) de celui mesuré
chez des sujets épileptiques témoins [88], bien qu'une augmentation
significative mais faible du pourcentage de la fraction libre de diphénylhydantoïne
ait été mise en évidence chez la femme enceinte (premier
trimestre : 10,2 ± 0,2 %, 2e trimestre : 10,4 ± 1,2
%, 3e trimestre : 11,2 ± 0,7 %, femmes témoins
: 9,0 ± 1,0 %). Les concentrations plasmatiques libre et totale de
la diphénylhydantoïne diminuent au cours de la grossesse [89]
en raison d'une augmentation du métabolisme [90]. La proportion
du métabolite hydroxylé dans les urines était significativement
plus importante chez 10 femmes enceintes en fin de grossesse (61,3 ±
15,7 %) comparée au post-partum (48,9 ± 17,5 %). L'augmentation
du métabolisme serait due à l'augmentation des hormones
stéroïdes. Il en résulte une augmentation de la clairance
plasmatique chez la femme enceinte (0,039 ± 0,018 l/kg/h versus
0,0157 ± 0,0913 l/h/kg chez des femmes témoins), ce qui conduit
à recommander une augmentation de la posologie au cours de la grossesse
pour maintenir la concentration plasmatique à la même valeur
qu'avant le début de celle-ci [87].
Carbamazépine
Les données sont contradictoires et ont été obtenues
sur des effectifs faibles. Certains auteurs ont montré une diminution
significative de la concentration plasmatique de la carbamazépine
(7,0 ± 2,1 versus 8,9 ± 1,8 mg/l) dès le 2e
trimestre chez 5 femmes enceintes traitées en monothérapie
avec parallèlement une augmentation du rapport métabolique
époxy-carbamazépine/carbamazépine [91]. Ils ont par
ailleurs montré que la clairance intrinsèque était
stable et suggèrent que l'augmentation du rapport métabolique
de l'époxy-carbamazépine/carbamazépine est en relation
avec une diminution du métabolisme par l'époxyde hydrolase.
Des résultats différents ont été rapportés
par Battino et al. [92] qui n'ont pas retrouvé de diminution
de la concentration plasmatique de la carbamazépine chez 9 femmes
enceintes traitées également en monothérapie.
En pratique, la posologie n'est augmentée qu'en cas de mauvais
contrôle clinique des crises.
Acide valproïque
Les concentrations plasmatiques de l'acide valproïque diminuent
de 100-150 mug/ml au cours du premier trimestre de la grossesse à
30-50 mug/ml au cours du troisième trimestre [93]. Les auteurs
ont montré chez une femme que la clairance plasmatique doublait
au cours du 3e trimestre de la grossesse, comparativement au
1er trimestre. Cette augmentation de la clairance est probablement
due à une diminution de la liaison aux protéines plasmatiques
[83]. Koerner et al. [94] ont effectivement montré que la
clairance totale de l'acide valproïque augmentait significativement
(2 à 3 fois) à partir du 2e trimestre comparativement
au 1er trimestre et au post-partum (n = 6), mais que la clairance
intrinsèque calculée à partir de la concentration
libre de l'acide valproïque ne variait pas.
Ces modifications conduisent à n'augmenter la posologie à
partir du 2e trimestre et à ne la diminuer en post-partum,
que pour tenir compte de la variation du poids corporel.
Nouveaux antiépileptiques
Actuellement, il y a peu ou pas de données cinétiques
sur les nouveaux antiépileptiques (vigabatrin, lamotrigine, gabapentine,
tiagabine, ganaxolone) chez la femme enceinte.
Dans une étude récente [95], il a été montré
chez deux femmes que les concentrations plasmatiques des énantiomères
R et S (l'énantiomère S est la molécule active) du
vigabatrin, avant administration et au moment de l'accouchement, étaient
comparables à celles mesurées chez le volontaire sain dans
les mêmes conditions [96].
Antibiotiques : les beta-lactamines
Chez la femme enceinte, la plupart des infections touche les voies respiratoires
ou l'arbre urinaire. Les infections bactériennes doivent être
traitées car elles peuvent être responsables d'un accouchement
prématuré, d'un retard de croissance intra-utérin,
d'une infection pulmonaire fœtale ou néonatale, d'une septicémie,
d'une mort fœtale ou d'un avortement. Le pourcentage d'infection
urinaire asymptomatique est d'environ 5 % chez la femme enceinte comme
chez les femmes non enceintes. En revanche, les infections symptomatiques
sont trois fois plus importantes [97].
Les seuls antibiotiques utilisés sont les beta-lactamines, les
macrolides. Les aminoglycosides sont en principe contre-indiqués
[98]. Les beta-lactamines ont été utilisées depuis
longtemps pour traiter les infections pendant la grossesse. Ce sont des
antibiotiques dont l'efficacité est temps-dépendante c'est-à-dire
qu'elle dépend du maintien d'une concentration plasmatique supérieure
à la concentration minimale inhibitrice pendant tout l'intervalle
entre deux administrations successives [99]. L'activité est corrélée
à la surface sous la courbe des concentrations plasmatiques en
fonction du temps.
Phénoxyméthylpénicilline
La pharmacocinétique de la phénoxyméthylpénicilline
est modifiée au cours de la grossesse. Après administration
orale de 660 mg à deux groupes de six femmes enceintes (âge
gestationnel moyen respectivement de 19 semaines et 35 semaines), Heikkilä
et Erkkola [100] ont montré que les concentrations plasmatiques
devenaient significativement inférieures à celles du groupe
témoin 5 heures après l'administration (en moyenne 0,25
IU/ml versus 0,7 IU/ml).
Ces différences étaient dues à une clairance rénale
et à une vitesse d'élimination plus importantes. Elles conduisent
à augmenter la posologie.
Ampicilline
Les concentrations plasmatiques d'ampicilline étaient environ
50 % inférieures, la clairance rénale étant significativement
plus élevée (330 ml/min) chez les femmes enceintes que chez
les femmes témoins (238 ml/min). Le volume de distribution était
significativement plus grand (0,55 l/kg versus 0,41 l/kg) et, la
demi-vie significativement plus courte (39 min versus 44 min) [101].
Uréidopénicillines
Les concentrations plasmatiques de pipéracilline étaient
également inférieures chez 8 femmes enceintes ayant reçu
4 g de pipéracilline avant une césarienne que chez 5 femmes
témoins de même âge. La clairance totale était
significativement plus élevée (1 538 ml/min versus
540 ml/min), le volume de distribution significativement plus grand (67,6
l versus 41,9 l), la demi-vie légèrement plus courte
mais pas significativement [102].
Imipénem
Après administration d'une seule dose d'imipénem à
14 femmes enceintes en début et en fin de grossesse, les concentrations
plasmatiques maximales étaient inférieures chez la femme
enceinte, même en tout début de grossesse par rapport à
un groupe de femmes témoins. La clairance était significativement
plus élevée, le volume de distribution significativement
plus grand, la demi-vie inchangée [103].
Céphalosporines
Des études anciennes rapportent que les concentrations plasmatiques
de céfalexine [104], de céfalotine [105] et de céfazoline
[106] étaient inférieures chez les femmes enceintes comparées
à des femmes non enceintes dans d'autres études.
Quel que soit l'antibiotique choisi, il est donc nécessaire de
réduire l'intervalle entre deux administrations ou d'augmenter
la posologie afin de tenir compte de l'élimination plus importante
pour maintenir les concentrations plasmatiques comparables à celles
obtenues chez des femmes témoins [107].
Les antihypertenseurs
Environ 7 à 10 % des femmes souffrent d'hypertension artérielle
au cours de leur grossesse. Il est admis que le traitement de l'hypertension
est bénéfique pour diminuer le risque de développement
d'une hypertension sévère et d'une éclampsie [108].
Les médicaments les plus utilisés pour le traitement d'une
hypertension artérielle modérée sont la méthyl-dopa
et les bêtabloquants.
Méthyl-dopa
Il n'existe pas de corrélation directe entre la concentration
plasmatique de l'alpha-méthyl-dopa et ses effets, la molécule
active étant en effet un métabolite, l'alpha-méthyl-adrénaline.
Il n'y a pas été fait d'étude pharmacocinétique
de l'alpha-méthyl-dopa au cours de la grossesse. La fréquente
supplémentation en ions ferreux au cours de la grossesse pourrait
modifier l'efficacité de l'alpha-méthyl-dopa car l'absorption
de l'alpha-méthyl-dopa (environ 29,1 ± 12,5 %) est significativement
diminuée lors de la prise simultanée de sulfate de fer (7,88
± 4,14 %) chez le volontaire sain. De plus, il a été
montré que l'association de sulfate de fer pendant 2 semaines à
l'alpha-méthyl-dopa chez des patients hypertendus s'accompagnait
d'une augmentation des pressions systolique et diastolique [109]. Aucune
étude n'a été spécifiquement faite au cours
de la grossesse.
Bêtabloquants
Les modifications pharmacocinétiques éventuelles au cours
de la grossesse dépendent des molécules. C'est ainsi que
la pharmacocinétique du propranolol [110], de l'aténolol
[111] et du labétolol [112] n'est pas modifiée au cours
de la grossesse.
En revanche, la clairance du métoprolol est augmentée
d'un facteur 2 à 13, peut-être en raison d'une augmentation
du métabolisme hépatique [113]. La clairance du sotalol
est aussi augmentée au cours de la grossesse, probablement par
augmentation de l'élimination rénale de la molécule
qui ne subit pas de transformation métabolique [114]. Ces résultats
suggèrent qu'il faut augmenter la posologie de ces bêtabloquants
au cours du dernier trimestre de la grossesse [115].
Les antagonistes calciques
De récentes études ont montré que les antagonistes
calciques n'augmentaient pas le risque tératogène [116],
ce qui pourrait conduire à une utilisation plus large de ces molécules
au cours de la grossesse.
Il a été mis en évidence une modification de la
pharmacocinétique de la nifédipine dans le post-partum immédiat
(n = 8) avec une clairance apparente plus élevée (3,3 ±
1,3 l/h/kg versus 0,49 ± 0,09 l/h/kg) et une demi-vie plus
courte (t1/2 beta : 1,35 ± 0,3 h versus 3,4 ± 0,4 h)
que chez des adultes sains [117].
Les autres médicaments antihypertenseurs : diurétiques,
inhibiteurs de l'enzyme de conversion, hydralazine et dérivés
nitrés sont contre-indiqués au cours de la grossesse [115].
Les beta-mimétiques
Les résultats rapportés sont variables selon les molécules
étudiées. La clairance plasmatique de la terbutaline était
significativement augmentée chez 8 femmes enceintes ayant reçu
une administration IV (0,25 mg) comparativement à la valeur retrouvée
chez ces femmes 3 à 6 mois après l'accouchement (4,4 ±
1,5 ml/min/kg versus 3,4 ± 0,9 ml/min/kg). Le temps de résidence
moyen était significativement plus court chez les femmes enceintes
(3,4 ± 1,1 h versus 5,3 ± 1,9 h). Le volume de distribution
était inchangé. Une augmentation du métabolisme hépatique
(sulfoconjugaison) ou de l'élimination rénale (environ 60
% sous forme inchangée) peut expliquer ces résultats [118].
En revanche, la pharmacocinétique du salbutamol après
administration intraveineuse n'était pas modifiée au cours
de la grossesse alors que cette molécule est aussi éliminée
à la fois par sulfoconjugaison et par voie rénale pour environ
50 % [119].
Les concentrations plasmatiques de ritodrine après administration
orale (20 mg) étaient significativement inférieures chez
des femmes enceintes comparées à des femmes témoins
(surface sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du
temps 1 001 ± 257 ng/ml/min versus 1 372 ± 385 ng/ml/min).
Les auteurs [120] ont suggéré d'augmenter la posologie de
la ritodrine pour prévenir la menace d'accouchement prématuré,
les concentrations plasmatiques de ritodrine nécessaires pour obtenir
l'arrêt du travail prématuré étant d'environ
80 ng/ml [121].
La digoxine
Des résultats difficiles à interpréter ont été
rapportés par Luxford et Kelloway [122]. Les auteurs ont mis en
évidence une augmentation significative de la clairance de la créatinine
et de la clairance rénale de la digoxine au cours du 3e
trimestre de la grossesse comparée à la période post-partum
(6 à 12 semaines) chez 15 femmes recevant un traitement chronique
de 0,375 mg/jour. Les concentrations plasmatiques de digoxine étaient
en revanche significativement supérieures au cours du troisième
trimestre. L'hypothèse invoquée était que la biodisponibilité
de la digoxine était augmentée. Il est possible aussi d'expliquer
ces résultats en apparence discordants par la présence de
substances endogènes digoxine libre dans le plasma qui conduisent
à surestimer les concentrations plasmatiques chez certaines catégories
de personnes (femme enceinte, insuffisant rénal, nouveau-nés)
[123].
Le lithium
Les concentrations plasmatiques de lithium, molécule exclusivement
éliminée par voie rénale, sont inférieures
pendant la grossesse, en relation avec l'augmentation de la filtration
glomérulaire. La surveillance de la concentration plasmatique du
lithium est nécessaire au cours de la grossesse, car cette molécule
a un intervalle thérapeutique étroit. Il est possible dans
certaines situations (déshydratation et toxémie) de constater
une augmentation de cette concentration. Elle augmente rapidement en post-partum
[124].
Les méthylxanthines
Aldridge et al. [125] ont mis en évidence une diminution
de la clairance et une augmentation de la demi-vie de la caféine
au cours de la grossesse, d'autant plus importantes que l'âge gestationnel
augmente. Ces résultats ont été confirmés
par Knutti et al. [126] et sont en faveur d'une inhibition du métabolisme
de la caféine. Scott et al. [127] ont montré une
inhibition de certaines voies du métabolisme de la caféine
au cours de la grossesse par l'étude des métabolites urinaires
de la caféine chez 15 femmes enceintes (34-36 semaines) par comparaison
à un groupe témoin (n = 9). Les quantités de 1-méthyl-xanthine
et d'acide 1-méthyl-urique urinaires étaient significativement
inférieures par rapport au groupe témoin. En revanche, l'excrétion
des autres métabolites n'était pas différente ou
augmentée.
L'effet de la grossesse sur le métabolisme de la théophylline
est d'interprétation plus difficile. Carter et al. [128]
ont mis en évidence une diminution d'environ 30 % de la clairance
de la théophylline au cours du 3e trimestre de la grossesse
comparativement au post-partum. Chez deux patientes, les effets indésirables
associés à la diminution de la clairance ont nécessité
une réduction de la posologie. Fredericksen et al. [129]
ont montré chez 5 femmes enceintes une diminution significative
de la liaison de la théophylline aux protéines plasmatiques
au 2e (11,1 ± 4,7 %) et au 3e trimestre (13,0
± 5,9 %) comparée au post-partum (28,1 ± 2,8 %), une
diminution de la clairance intrinsèque extrarénale, mais
une augmentation de la clairance intrinsèque rénale de telle
sorte que la clairance plasmatique de la fraction libre de la théophylline
n'était pas significativement différente entre la grossesse
et le post-partum.
Les antirétroviraux
Un nombre important de femmes infectées par le VIH donne naissance
à des enfants dont 5 % [130] à 48 % [131] seront séropositifs
selon la qualité de la prise en charge maternelle. La réduction
de ce pourcentage sous l'effet des antirétroviraux montre l'intérêt
de débuter le traitement pendant la grossesse [130].
Il y a peu de données pharmacocinétiques concernant cette
classe thérapeutique au cours de la grossesse. La pharmacocinétique
de la zidovudine a été étudiée chez 3 femmes
enceintes à 2 ou 3 reprises au cours de leur grossesse (entre 19
et 38 semaines) et en post-partum, après administration orale de
200 mg toutes les 4 h. La clairance apparente et le volume apparent de
distribution étaient significativement plus élevés
au cours de la grossesse, la demi-vie d'élimination n'était
pas différente [132]. Il a été montré que
l'efficacité antirétrovirale mesurée par la mesure
des lymphocytes CD4 était plus importante lorsque la concentration
plasmatique était adaptée pour maintenir une concentration
plasmatique à l'état d'équilibre de 0,7 mumol/l [133].
Comme la variabilité des concentrations plasmatiques de zidovudine
est importante [134] et plus encore au cours de la grossesse [135]. Il
est suggéré d'adapter individuellement la posologie au cours
de la grossesse en fonction de la concentration plasmatique obtenue.
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