Metabolic interactions between the hyperhomocysteinemia and angiotensin-1 converting enzyme activity in Tunisian patients with coronary heart disease

ARTICLE

abc.2012.0749

Auteur(s) : Abdelkader Chalghoum¹ gaddour83@yahoo.fr, Yosri Noichri¹, Latifa Chkioua¹, Imene Gammoudi¹, Azza Dandana¹, Souhir Khelil¹, Guider Jeridi², Bruno Baudin³, Salima Ferchichi¹, Abdelhedi Miled¹

¹ Laboratoire de biochimie, CHU Farhat Hached, Sousse, Tunisie

² Service de cardiologie, CHU Farhat Hached, Sousse, Tunisie

³ Service de biochimie A, Hôpital Saint-Antoine, Paris, France

Tirés à part : A. Chalghoum

Les syndromes coronariens aigus (SCA) constituent une entité clinique et biologique qui regroupe les ischémies myocardiques, l’angor instable et l’infarctus de myocarde (IDM), avec et sans onde Q. Ces syndromes sont multifactoriels, polygéniques, évoluent de manière progressive et figurent parmi les causes majeures de mortalité dans les pays industrialisés [1-4]. La rupture et l’érosion de la plaque athéromateuse coronaire constituent l’étiologie majeure et commune des SCA [5, 6]. Les facteurs de risque coronariens sont multiples et sont classés en facteurs modifiables (hypertension artérielle [HTA], diabète, obésité, tabac, sédentarité…) et facteurs non modifiables (âge, sexe, ménopause, hérédité…). Ces facteurs s’accumulent pour amplifier le risque cardiovasculaire [7, 8]. En dehors de ces facteurs classiques, un intérêt particulier a été accordé à l’hyperhomocystéinémie et à l’enzyme de conversion de l’angiotensine 1 (ECA1), comme étant deux facteurs de risque cardiovasculaire « non classiques » fortement incriminés dans la prédisposition et les complications des SCA [9, 10].

En fait, une concentration sanguine élevée de l’homocystéine (méthionine déméthylée) est actuellement considérée comme un facteur de risque cardiovasculaire indépendant. Une augmentation de l’homocystéine totale de 10 μmol/L amplifie le risque cardiovasculaire de 80 % [11-14].

Par ailleurs, l’hyperactivité de l’ECA1 (EC 3.4.15.1), élément clé du système rénine-angiotensine (principal système endocrine régulateur de la pression artérielle) est fortement incriminée dans la genèse de l’athérosclérose et des SCA, par ces puissants effets vasoconstricteurs et son rôle pro-oxydant [15-22].

Dans ce cadre, notre étude vise à évaluer l’homocystéinémie et l’activité de l’ECA1 sériques chez des sujets coronariens tunisiens, étudier ces deux paramètres en fonction des autres facteurs de risque et explorer la relation entre ces deux marqueurs.

Matériels et méthodes

Cette étude prospective, menée de janvier 2010 à janvier 2012, a porté sur 110 patients tunisiens présentant un SCA et suivis au service de cardiologie du CHU Farhat Hached de Sousse (Tunisie). Quatre-vingts sujets sains indemnes de toutes pathologies ont constitué le groupe témoin. Chaque individu participant à cette étude a signé un consentement. Une fiche de renseignements a été établie pour chacun des témoins et des patients, afin de déceler les facteurs de risque cardiovasculaire et estimer le degré de prédisposition à un SCA. Cette fiche comportait l’identifiant du participant, les caractères anthropométriques (âge, sexe, index de masse corporelle [IMC]), les données cliniques, les paramètres biologiques à doser, les différents traitements et les critères d’exclusion (sarcoïdose, cancer, pathologies hépatiques et thyroïdiennes…).

Des prélèvements sanguins au niveau de la veine du pli du coude ont été effectués, après un jeûne de 10 h afin de réaliser une exploration biochimique et lipidique. La glycémie a été dosée par une méthode enzymatique colorimétrique (Randox-Antrim, UK) ; l’exploration lipidique a comporté un dosage du cholestérol total (CT) des triglycérides (TG), et du HDL-cholestérol (HDL-C). Les valeurs de LDL-cholestérol ont été déterminées par la formule de Friedewald si la concentration de TG était inférieure à 4,5 mmol/L. Les apolipoprotéines A1 et B et la lipoprotéine Lp(a) ont été dosées par immunonéphélémétrie (Dade Behring, Marburg, Allemagne). L’homocystéinémie a été déterminée par une méthode immunologique par polarisation de fluorescence (FPIA) (AxSYM-Abott Diagnostics, Wiesbaden, Allemagne). La mesure de l’activité de l’ECA1 sérique a été réalisée par une méthode cinétique à 340 nm en utilisant un substrat synthétique la furylarcoyl-phénylalanyl-glycyl-glycine (FAPGG) (Trinity-Biotech, St Louise, USA).

L’étude statistique a été effectuée par le logiciel SPSS version 11.0. Le seuil de significativité était fixé à 5 % (p < 0,05). Les résultats étaient présentés sous forme de moyenne ± écart type (m ± ET).

Résultats

Les caractéristiques anthropométriques (âge, sexe, IMC) et les données cliniques de la population d’étude sont résumées dans le tableau 1. L’âge, l’HTA, le diabète et le tabagisme constituaient les facteurs de risque majeurs dans la population malade. Le tableau 2 illustre la variation des paramètres biologiques dosés, notamment l’homocystéinémie et l’activité de l’ECA1, chez les patients et les témoins.

Tableau 1 Caractéristiques anthropométriques et données cliniques des malades et des témoins.

^*inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine.

Tableau 2 Paramètres biologiques des patients et des témoins (moyenne ± écart-type).

NS : non significatif ; p : significativité statistique.

À la différence des paramètres classiques du bilan lipidique (CT, TG, HDL-C, LDL-C), une élévation statistiquement significative de l’Apo A1 chez les témoins comparés aux malades a été notée. Par contre, la glycémie, les concentrations plasmatiques de l’Apo B, la Lp(a), l’homocystéine et l’activité sérique de l’ECA1 ont montré une élévation statistiquement significative chez les malades comparés aux témoins.

Une élévation statistiquement significative de l’homocystéinémie a été notée chez les coronariens tabagiques par rapport aux coronariens non tabagiques ; aucune différence n’a été notée avec les autres facteurs de risque (tableau 3). Par ailleurs, la répartition de l’hyperhomocystéinémie dans la population malade a montré que la majorité des patients présentaient une hyperhomocystéinémie modérée (entre 15 et 30 μmol/L) ; l’hyperhomocystéinémie intermédiaire (entre 30 et 100 μmol/L) et sévère (> 100 μmol/L) étaient les formes les moins fréquentes.

Tableau 3 Variation de l’homocystéinémie et de l’activité de l’ECA 1 chez les malades en fonction des facteurs de risque (moyenne ± écart-type).

La variation de l’activité sérique de l’ECA1 en fonction des facteurs de risque coronariens a montré une diminution statistiquement significative chez les coronariens tabagiques par rapport à ceux non tabagiques. D’autre part, une élévation statistiquement significative de l’activité de l’ECA1 a été notée chez les coronariens hypertendus comparés à ceux normotendus (tableau 3).

Une corrélation négative, statistiquement significative (r = - 0,36 ; p < 0,001) a été retrouvée entre l’homocystéinémie et l’activité de l’ECA1 (figure 1).

Discussion

La population de nos patients était exposée à différents facteurs de risque cardiovasculaire modifiables (diabète, HTA, tabac, obésité, dyslipidémie…) et non modifiables (âge, sexe, hérédité, ménopause…), ce qui réaffirme l’origine multifactorielle des maladies coronaires [4, 7, 23]. Le bilan lipidique était équilibré chez les malades au regard du régime alimentaire recommandé par les médecins, du traitement hypolipémiant et en particulier l’effet bénéfique des inhibiteurs de l’ECA1 qui améliorent la sensibilité au glucose et corrigent le métabolisme lipidique [24]. L’élévation de la concentration de l’Apo A1 chez les témoins confirme son rôle dans la protection contre les agressions athérogènes. Au contraire l’Apo B et la Lp(a) étaient significativement élevées chez les malades, suggérant ainsi une prédisposition génétique aux maladies coronaires [25, 26].

L’élévation statistiquement significative de l’homocystéine suggère un impact de ce paramètre dans la genèse et les complications des maladies coronariennes [12, 27]. En effet, l’implication de l’hyperhomocystéinémie dans les lésions des cellules de la paroi des vaisseaux, du tissu conjonctif vasculaire et dans le déséquilibre oxydatif et prothrombotique est bien décrite dans différentes études prospectives. L’hyperhomocystéinémie est fortement incriminée dans la libération du facteur de Willebrand, dans l’activation des facteurs V et VIII de la coagulation, dans l’inhibition de la protéine C et la protéine S et dans la peroxydation lipidique. Ces effets s’associent, accélèrent la formation de la plaque athéromateuse et contribuent aux complications thrombotiques et ischémiques ultérieures. L’hyperhomocystéinémie modérée est la forme majoritaire puisque les formes intermédiaires et sévères sont souvent causées par des mutations rares qui touchent les enzymes de dégradation de cette méthionine modifiée [9, 11, 12]. L’homocystéinémie élevée chez les coronariens tabagiques par rapport aux coronariens non tabagiques est liée à des interactions métaboliques entre ces deux facteurs de risque. Le tabac favorise un état d’insulinorésistance, conduisant à un déséquilibre lipidique. L’augmentation des LDL au niveau hépatique inhibe les enzymes clés de catabolisme de l’homocystéine [28, 29].

L’élévation statistiquement significative de l’activité de cette enzyme chez les malades par rapport aux témoins confirme le rôle prédictif de ce paramètre vis-à-vis des maladies cardiovasculaires même à un âge précoce, puisque l’ECA1 est impliquée dans la genèse et les complications de l’athérosclérose et l’apparition de l’HTA [13, 15, 17]. Dans cette étude, l’augmentation statistiquement significative de l’activité de l’ECA1 chez les coronariens hypertendus comparés aux normotendus est expliquée par le rôle direct de cette enzyme dans la régulation physiologique et l’augmentation physiopathologique de la pression artérielle. L’ECA1 catalyse la formation de l’angiotensine II, puissant vasoconstricteur, dégrade la bradykinine, puissant vasodilatateur et intervient dans la rétention rénale du sodium [15, 16, 19]. La diminution statistiquement significative de l’activité de l’ECA1 chez les coronariens tabagiques comparés aux non tabagiques est en étroite liaison avec la corrélation négative établie entre l’activité de l’ECA1 et l’hyperhomocystéinémie. Cette dernière, par ces multiples effets cytotoxiques chroniques et irréversibles, endommage les cellules endothéliales, principales cellules productrices de l’ECA1. Ces dommages provoquent un déficit de production et d’activité de l’ECA1. Par ailleurs, le tabac est impliqué indirectement dans la diminution de l’activité de l’ECA1 via son rôle dans l’induction de l’hyperhomocystéinémie [11, 26, 29].

Conclusion

Bien qu’ils soient négativement corrélés, l’hyperhomocystéinémie et l’élévation de l’activité de l’ECA1 semblent impliquées non seulement dans la prédisposition aux SCA, mais également dans ces complications ultérieures et dans d’autres pathologies, notamment les pathologies rénales.

Une étude moléculaire de ces deux paramètres semble être importante pour mieux comprendre ces interactions métaboliques et pour améliorer la prise en charge thérapeutique de cette urgence coronaire.

Remerciements

Les auteurs remercient le personnel du laboratoire de biochimie du CHU Farhat Hached de Sousse (Tunisie), le personnel du service de cardiologie du CHU Farhat Hached Sousse (Tunisie) et les membres de l’espace d’appui à la recherche et à la valorisation du centre de biotechnologie de Borj Cedria Hammam Lif (Tunisie) pour leur contribution très utile à l’élaboration de ce travail.

Conflits d’intérêts: aucun.

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