ARTICLE
Pourquoi cette vaccination ?
Virus HPV et lésions génitales
Ce virus est responsable de lésions muqueuses précancéreuses (ulcérations, condylomes)
[3], favorisant notamment la survenue de cancer du col utérin. Le virus HPV 16,
souvent associé à un lichen scléreux, est particulièrement à risque d'ulcérations
et condylomes, puis de cancer intra-épithélial du col, enfin d'un cancer évolutif
du col, mais aussi des autres structures locales : vagin, vulve, anus, de même
que de la verge chez l'homme. Il atteint 2 fois plus souvent la femme que l'homme.
Le virus HPV est retrouvé chez environ 75 % des femmes sexuellement actives.
Sa prévalence est particulièrement forte dans la deuxième décennie de la vie
et diminue nettement après 35 ans. Le risque de cancer est le plus élevé dans
les pays en voie de développement : 3,8/100 000 femmes dans les pays industrialisés,
55,6 dans les pays d'Afrique les plus pauvres [4]. L'infection arrive précocement
après le début des premiers rapports sexuels. L'efficacité du préservatif est
aléatoire, très dépendante de l'observance, évaluée par exemple à 24,6 % au
Mexique [5].
Les virus HPV sont relativement stables. Les études fondamentales mettent en
exergue une protéine virale (E2), qui, exclusivement dans le cas des virus «
à haut risque », entraînerait une instabilité de l'ADN cellulaire et favoriserait
l'intégration du génome viral [6].
Le risque de cancer
L'incidence du cancer du col utérin a été estimée à environ 500 000 cas chaque
année dans le monde, avec une mortalité d'environ 50 % [7]. Le risque augmente
avec le nombre de partenaires sexuels, d'infections sexuellement transmises associées
[8], et varie en fonction de conditions liées au type de lésion muqueuse. Le rôle
du tabac est souligné comme co-facteur favorisant, mais on manque d'analyses multivariées
pour apprécier son potentiel de facteur de risque indépendant [9].
Les deux vaccins recombinants actuellement utilisables
Ils ont été produits à partir de copies de protéine capsidique virale, non infectantes
et donc sans danger même pour les sujets immunodéprimés :
Le Gardasil® cible 4 génotypes HPV parmi les quelque 120
génotypes actuellement répertoriés : 16 et 18, les plus à risque de cancer ;
6 et 11, fréquents mais à bas risque (verrues génitales). Il a comme adjuvant
un hydroxyphosphate sulfate d'aluminium.
Le Cervarix® ne cible que les génotypes 16 et 18. Son adjuvant
est un hydroxyde d'aluminium.
Vaccins et immunité anti-HPV
Les virus HPV sont immunogènes. L'immunité cellulaire obtenue permet l'élimination
virale sans dommage dans 90 % des cas, alors qu'elle est considérablement réduite
chez les patients immuno-déprimés (VIH ou post-transplantés rénaux) [10]. Cependant,
selon les études immunologiques rapportées dans l'article du National cancer
Institute de Rome, l'immunité naturelle est relativement médiocre et bien
inférieure à celle fournie par les vaccins [10]. Parmi les raisons avancées, la
quantité d'antigènes apportée par la vaccination est bien supérieure, l'immunité
étant nettement augmentée avec la troisième injection. Est-elle suffisante sans
recours à une revaccination ultérieure ? Il n'est pas possible de l'affirmer aujourd'hui
autrement que par analogie avec ce qui est observé avec la vaccination contre
HBV.
Quelle est l'efficacité de la vaccination ?
Gardasil®
Une étude australienne a analysé les effets du programme national de vaccination
par le vaccin quadrivalent, débuté en avril 2007 [11], en comparant la fréquence
de lésions de « haut risque » liées à l'HPV chez les jeunes filles âgées de 12
à 18 ans avant (n = 13 620) et après 2007 (n = 5 538). Un registre dans l'État
de Victoria recevait les résultats de tous les frottis cervicaux pratiqués dans
une population féminine évaluée à 2,7 millions, avec une perte estimée à moins
de 1 %. Le pourcentage de lésions de haut grade chez les moins de 18 ans est passé
de 0,80 % à 0,42 % (p = 0,003) ; celui des lésions de bas grade (correspondant
surtout à des infections non liées aux génotypes des vaccins) est resté inchangé,
et ces constatations ont été faites très tôt après les vaccinations. Les auteurs
concluent que la vaccination a été associée à une diminution de fréquence des
lésions précancéreuses chez la jeune femme vaccinée avant toute exposition.
Il reste évidemment à confirmer l'effet sur l'incidence des cancers : on sait
bien qu'il faudra attendre de nombreuses années pour avoir la réponse. Il semble
logique d'espérer une réduction parallèle.
La durée de protection n'est actuellement pas connue. Une efficacité protectrice
persistante a été constatée avec un délai de 4,5 ans après une vaccination complète
en 3 doses. Des études de suivi à long terme sont en cours.
Chez l'homme, un essai international testant le Gardasil® par rapport
à un placebo chez 4 065 jeunes hommes de 16 à 25 ans a montré une réduction
de 50 % des lésions génitales liées aux virus concernés (27 % en intention de
traitement) ou de la persistance de l'infection génitale [12].
Cervarix®
L'étude internationale de phase III PATRICIA, randomisée contre un bras témoin
recevant un vaccin contre l'hépatite A, a inclus plus de 18 000 femmes de 15 à
25 ans entre mai 2004 et juin 2005, sans sélection préalable vis-à-vis de la présence
d'une infection par HPV, c'est-à-dire sans tenir compte de leur cytologie et de
leur statut HPV (sérologie ou test ADN) à l'inclusion [13].
Le critère principal d'efficacité (évalué en double aveugle) était les CIN2+
(apparition de lésions de cancers intra-épithéliaux) associés à HPV 16 et/ou
18, utilisés comme marqueurs de substitution du cancer du col de l'utérus. Leur
nombre a été là aussi diminué de moitié, avec un recul moyen de près de 3 ans,
passant de 174 à 82 (p < 0,0001). Le nombre de lésions exprimant l'ADN de l'un
des 2 virus ciblés par le vaccin chez les jeunes filles initialement indemnes
de ces virus est passé de 63 (chez les 5 436 du groupe témoin) à 1 (parmi les
5 449 vaccinées). Il y a eu d'autre part réduction significative du nombre de
colposcopies et de recours à une excision du col (p < 0,0001). En complément,
l'évaluation comportait une recherche de l'ADN des génotypes viraux 16 et 18
par frottis cervical tous les 6 mois, mais aussi celui d'une dizaine d'autres
génotypes. Dans 52 % des cas, il y a eu une réaction croisée avec ces génotypes,
notamment HPV 31, 33 et 45 (p < 0,0001). Selon une analyse ultérieure [14],
les résultats sont inférieurs en cas de positivité sérologique antérieure vis-à-vis
de l'un des 2 génotypes et l'infection par l'un des génotypes n'exclut pas l'efficacité
du vaccin pour le deuxième.
Chez les jeunes filles de 10 à 14 ans, la séroconversion a été obtenue chez
tous les sujets vis-à-vis des deux types d'HPV 16 et 18 après la troisième dose
(au mois 7) avec des titres d'anticorps au moins 2 fois plus élevés que ceux
des femmes âgées de 15 à 25 ans.
Une méta-analyse de 7 essais randomisés (44 142 femmes) a confirmé en 2011
l'efficacité significative et la bonne tolérance des 3 vaccins prophylactiques
contre le HPV dans la réduction des cancers intra-épithéliaux et du taux d'infections
persistantes à HPV chez les jeunes femmes [15]. Elle a aussi montré une efficacité,
moindre, mais encore significative pour certains génotypes (31, 33 et 45), non
significatives pour d'autres (52 et 58), confirmant donc un certain degré de
réactions immunologiques croisées.
Comparaison entre les vaccins bivalent et quadrivalent
Une étude comparative entre les deux vaccins a évalué indirectement leur efficacité
à court terme [16]. L'essai multicentrique américain en aveugle (pour l'observateur)
concernait « per-protocole » une population de 1 106 femmes suivies 2 ans.
Au total, l'évaluation a été faite pour 671 femmes, les patientes exclues correspondant
pour l'essentiel à des déviations de protocole. L'étude a montré des taux d'anticorps
neutralisants, des taux de réponse lymphocytaire T CD4 et seulement pour HPV 18
des taux de réponse lymphocytaire B supérieurs avec le Cervarix® par
rapport au Gardasil®. Il n'était pas possible dans ce type d'essai
de détecter une différence d'efficacité clinique, particulièrement en ce qui concerne
la prévention des cancers et il n'est pas sûr que la différence biologique aboutisse
à une différence clinique pertinente. En revanche, il n'y avait pas de différence
en ce qui concerne la tolérance, excellente dans les 2 cas.
Ces vaccins sont prophylactiques, non thérapeutiques
Cervarix® et Gardasil® ne préviennent pas les infections
liées aux génotypes d'HPV ciblés par le vaccin existant au moment de la vaccination,
ni la survenue de lésions dues à ces génotypes chez les femmes déjà infectées.
En revanche, si le virus en question est éliminé, la vaccination amplifie la protection
contre une réinfestation et reste efficace contre les autres génotypes ciblés
par le vaccin [17].
Quels effets secondaires ?
Y a-t-il risque de maladie auto-immune post-vaccinale ?
Comme pour beaucoup de vaccins, des rumeurs ont surgi sur le risque de maladies
auto-immunes (MAI) au décours de la vaccination, notamment à tropisme neurologique,
comme la sclérose en plaques ou le syndrome de Guillain-Barré.
Une étude suédoise d'analyse comparative de la pharmacovigilance des deux vaccins
dans 2 pays a confirmé leur bonne tolérance [18]. Comme pour la vaccination
contre l'hépatite B, ni les études épidémiologiques ni la pharmacovigilance
n'ont montré d'augmentation significative de l'incidence de ces affections,
qui surviennent de façon prédominante sur ce même terrain des femmes jeunes.
Les données intermédiaires d'une cohorte française de 1 774 622 jeunes filles
âgées de 11 à 15 ans, non encore vaccinées à l'entrée (données SNIIRAM [19]),
ont montré qu'un tiers de cette cohorte avait reçu au moins une dose d'un vaccin
anti-HPV, en majorité à 15 ans. Les données recueillies pour chacune étaient
les hospitalisations, les médicaments et l'entrée en affection de longue durée
(ALD). Le critère principal de l'étude était le taux de MAI constatée dans les
trois ans du suivi de cohorte. Un total de 1 103 mises en ALD pour une MAI a
été relevé. En novembre 2011, il n'y avait aucune différence significative en
nombre de MAI entre le groupe des vaccinées et les autres : 2,01/10 000 patientes-année
vs 2,09/10 000 respectivement (HR = 0,91-1,29, après ajustement sur l'âge
et l'affiliation à la CMU complémentaire).
Une revue de la littérature réalisée à partir des essais effectués avant 2008,
centrée sur le Gardasil® mais rapportant aussi des données sur le
Cervarix®, confirme la très bonne tolérance à court et moyen terme
[20].
L'étude PATRICIA [13, 14] n'a pas montré d'effet indésirable grave significativement
associé au vaccin.
La plus récente méta-analyse [15] a confirmé l'absence d'effet secondaire sérieux
chez les 21 916 femmes vaccinées.
Les effets indésirables les plus habituellement signalés
Les douleurs au point de piqûre ont été significativement plus fréquentes qu'avec
placebo, de même que des syncopes, en rapport avec des réactions vagales banales.
Comme avec tous les vaccins injectables, un traitement médical approprié doit
toujours être disponible immédiatement, en raison de rares réactions anaphylactiques
survenant après l'administration du vaccin.
Analyses médico-économiques
Dans le cadre de mesures de santé publique susceptibles d'être généralisées et
prises en charge par les deniers publics, il est important d'avoir sur cette vaccination
un regard économique. Plusieurs études ont déjà été faites en Asie et aux États-Unis.
Leur hétérogénéité (concernant l'âge de vaccination, les critères d'efficacité
et de couverture vaccinale retenus) conduit à une grande variation dans l'appréciation
des coûts, comme signalé dans une revue américaine faite en 2010 [21]. Il semble
cependant que les rapports coûts/efficacité soient particulièrement intéressants
lorsque la vaccination a lieu tôt (à l'âge de 12 ans).
Une étude de modélisation économique faite sur une cohorte hypothétique de
25 000 habitants de Singapour [22] a estimé que la mortalité par cancer serait
réduite d'un facteur 5 à 7 pour un coût très inférieur au PMI par habitant :
144 des 229 cancers du col prévisibles seraient mortels avec le seul dépistage,
20 seulement avec vaccination par le vaccin bivalent, 33 avec le quadrivalent
; et une très franche amélioration en termes de QALY sauvés (coût par gain en
qualité de vie) un peu supérieure pour le quadrivalent, du fait de l'action
sur les lésions muqueuses dues aux virus 6 et 11.
Les questions qui restent posées
Recul à long terme
Il n'existe évidemment pas de données d'efficacité et de sécurité à long terme
puisque la vaccination est récente : le recul confirmera-t-il que la réduction
des lésions muqueuses virales entraîne effectivement une réduction significative
des cancers génitaux ? Il faudra plusieurs décennies pour avoir des réponses à
cette question.
Écologie virale
Les génotypes viraux les plus « à risque » sont concernés par les deux vaccins
commercialisés. Mais il est des régions dans le monde où d'autres génotypes sont
très majoritaires. Une première question se pose quant aux populations les plus
à risque de ces cancers (pourquoi ce génotype pour cette population ?). Bien que
la méta-analyse de Lu [15] apporte un élément de réponse rassurant sur la possibilité
de protections croisées liées au vaccin, n'est-il pas dommageable à terme de négliger
un trop grand nombre de génotypes viraux dont nous ignorons le rôle potentiel
dans la cancérogénèse ?
Populations concernées par la vaccination
L'âge (jusqu'à quel âge vacciner ? Par exemple, les Pays-Bas ne remboursent pas
le vaccin au-delà de 16 ans), le sexe (faut-il aussi vacciner les garçons, porteurs
du virus et faisant également des lésions liées aux HPV ?) posent des questions
sans réponse satisfaisante.
Quelle modalité de vaccination assure une protection suffisante ? Les données
à court terme sembleraient montrer que des rappels tardifs ne sont pas utiles.
Trois doses sont actuellement recommandées dans les 3 mois. Mais les données
(non randomisées) de l'essai du vaccin bivalent au Costa Rica ne montrent pas
de différences d'efficacité à 4 ans (en termes d'infection à HPV 16 ou 18) entre
1, 2 ou 3 doses [23].
Analyse médico-économique
Les modélisations actuelles supposent une histoire naturelle d'infection HPV identique
chez toutes les femmes et durant toute leur vie dans la cohorte qui sert au modèle
de calcul, une efficacité constante (et définitive) du vaccin, la certitude qu'aucun
autre génotype HPV ne va se substituer durant tout ce temps à ceux concernés par
le vaccin, le maintien du dépistage, etc. Ce sont des suppositions résolument
optimistes [24]. Mais est-il réellement possible de faire des comparaisons dans
les différentes tranches d'âge, sur une grande échelle ? La question de la stratégie
ayant le meilleur rapport coût-efficacité reste posée.
Conclusion
Le cancer du col utérin est le deuxième cancer le plus fréquent chez la femme
dans la plupart des pays. Même si son incidence et sa mortalité ont régulièrement
baissé ces 20 dernières années en France, Il est encore responsable de près de
900 décès annuels, avec une survie à 5 ans qui varie de 38 % chez les femmes de
plus de 75 ans à 82 % chez les femmes de 15-44 ans [25].
Ce cancer est très hautement lié à l'infection par le virus HPV, ubiquitaire,
à haut risque de contamination dès le début de l'activité sexuelle. Le risque
d'infection est majeur dans les jeunes âges, majoré en cas de partenaires multiples.
La vaccination par le Gardasil® ou le Cervarix® a prouvé
son efficacité pour réduire notablement la survenue des lésions précancéreuses
(notamment des cancers in-situ), faisant entrevoir une prévention efficace pour
le cancer du col. Avec ces quelques années de recul, aucun signal d'alerte grave
de pharmacovigilance n'est apparu, malgré les rumeurs de risque accru de pathologie
auto-immune induite. Il s'agit globalement de vaccins très bien tolérés.
Pour autant, il faudra des décennies pour que soit confirmée l'efficacité de
la vaccination proposée sur la prévention des cancers. Le rapport bénéfice/risque
de ces vaccins permet aujourd'hui de dire qu'il est logique de vacciner une
jeune adolescente qui le souhaite, dûment informée des bénéfices à attendre
de la vaccination et des incertitudes persistantes. Mais surtout, le dépistage
systématique du cancer du col de l'utérus doit être poursuivi et promu pour
atteindre celles qui ne le font toujours pas.
Conflits d'intérêts : aucun.
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En résumé
Certains papillomavirus humains (HPV) sont associés à des dysplasies
du col utérin ou de la vulve à haut risque de cancer, l'infection par
ce virus étant une condition quasi obligatoire de survenue du cancer du
col. Deux vaccins contre 4 génotypes de HPV sont aujourd'hui commercialisés
en prévention des lésions génitales précancéreuses du col de l'utérus,
de la vulve et du vagin et du cancer du col de l'utérus et des verrues
génitales externes. Ces « premiers vaccins destinés à prévenir des cancers
» sont préventifs, pas curatifs : leur efficacité protectrice
est démontrée chez les jeunes femmes non infectées par les génotypes d'HPV
inclus. Les questions posées à long terme sur l'efficacité et la sécurité,
les modifications éventuelles de l'écologie virale, les populations concernées
en priorité, restent sans réponse. La possibilité de vaccination est à
inscrire dans une stratégie globale de prévention-dépistage. |
Vaccins Cervarix® et Gardasil®
L'avis de la Rédaction de Médecine
Sur nos 8 indicateurs :
| 1. Quelles sont les preuves de l'efficacité clinique
? |
Insuffisantes |
Acceptables |
Satisfaisantes |
| 2. À quel niveau apprécier l'efficacité ? |
Minime |
Modeste |
Efficace |
| 3. Quelles sont les preuves de la tolérance ? |
Insuffisantes |
Acceptables* |
Satisfaisantes |
| 4. À quel niveau apprécier la tolérance ? |
Mauvaise |
Moyenne |
Bonne |
| 5. Quel est le rapport bénéfice/risque ? |
Passable |
Moyen |
Bon |
6. Dans quelle fraction de la population définie par
l'AMM le médicament peut-il être utilisé avec la plus grande efficacité
? |
Minoritaire |
Majoritaire |
Totale |
| 7. Transposabilité des données des essais à la pratique
? |
Vraisemblablement‚ non |
Incertaine |
Vraisemblablement
oui |
| 8. Progrès thérapeutique ? |
Inexistant |
Mineur |
Majeur |
* Avec un recul d'environ 5 ans. Donc à suivre à plus long terme.
Les données disponibles sont favorables aux vaccins, comme dans notre précédent
article de 2008 [3]. Mais même ce recul ne permet pas de répondre aux questions
non résolues : nous ne pouvons toujours pas évaluer l'indicateur « progrès thérapeutique
».
Les « plus » :
• Comme en 2008, une efficacité protectrice démontrée chez les
jeunes femmes non infectées par les HPV aux génotypes inclus dans les vaccins.
• L'avis de la Commission de transparence française de 2007 n'a
pas été remis en cause : service médical rendu (SMR) « important » ; amélioration
du service médical rendu (ASMR) modérée (niveau III) dans la stratégie de prévention
des lésions précancéreuses et cancéreuses du col de l'utérus, des dysplasies
de haut grade de la vulve et des verrues génitales externes.
Les « moins » :
• Comme en 2008, ce sont les questions qui restent posées sur le
long terme (données d'efficacité et sécurité, écologie virale, populations concernées
en priorité...)
• La possibilité d'une vaccination reste à inscrire dans une stratégie
globale de prévention-dépistage qui laisse encore à désirer dans notre pays.
Notes :
- Selon les RCP Vidal® : à partir de 9 ans pour le Gardasil®,
entre 10 et 25 ans pour le Cervarix®.
- L'incidence de ces lésions bénignes est inchangée, ce qui tendrait à infirmer
l'hypothèse que le contrôle des 4 virus ciblés par le vaccin pourrait favoriser
l'émergence d'autres virus HPV, en tout cas à court terme.
- Monovalent (HPV 16), bivalent (HPV 16 et 18) et quadrivalent (HPV 6, 11,
16, 18), testés dans 7 essais cliniques randomisés (44 712 femmes) contre
placebo ou vaccins antihépatite.
- Système national d'information inter-régimes de l'Assurance Maladie.
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