ARTICLE
Des décisions de justice sont en cours. Des « responsables » seront sans doute
désignés à la vindicte. Le monde des « je vous l'avais dit » est en ébullition.
Mais ce qui importe est sûrement de comprendre pour éviter de reproduire les mêmes
errances. Nous avions déjà commencé à propos de l'affaire rosiglitazone. Poursuivons
la réflexion, ce qui est l'objectif constamment proposé aux lecteurs de Médecine.
Première erreur : celle du fabricant
Prenons comme postulat que celui-ci croit son médicament utile...
Il pense que le principe actif n'a pas les inconvénients des amphétamines, que
sa formule permet d'espérer une diminution de poids chez les diabétiques amenant
à un meilleur équilibre glycémique. Les études pour obtenir l'AMM (dans les années
1970) sont minimes. Le Mediator® était considéré comme adjuvant éventuel
aux antidiabétiques oraux par des diabétologues. N'agissait-il pas utilement comme
« coupe-faim » chez des diabétiques en surpoids ? En 2002 encore, le Vidal®
le citait comme « adjuvant du régime adapté chez les diabétiques avec surcharge
pondérale » mais aussi « dans les hypertriglycéridémies » sans aucune
information sur un quelconque risque cardiaque (ou d'ailleurs autre...). La seule
très allusive évocation des effets amphétaminiques concernait les sportifs,
avertis que « le produit peut induire une réaction positive des tests pratiqués
lors des contrôles antidopage ». Nous avons évoqué dans nos échanges la fréquence
avec laquelle des services d'endocrinologie réputés prescrivaient le Mediator®
encore quelques semaines avant sa suspension, sorte de « pilule à maigrir » évitant
de changer radicalement un mode de vie délétère...
Première leçon
Ce médicament n'aurait pas dû être mis sur le marché puisque son efficacité n'a
jamais été démontrée sur un quelconque critère clinique. En ce qui concerne le
traitement de l'affaire Mediator® par les médias grand public et ce
que l'on sait des réactions du politique, la question essentielle de l'efficacité
n'est pratiquement pas mentionnée, alors qu'elle est la question clé : le laboratoire
Servier et les autorités sont coupables d'avoir mis sur le marché un produit de
santé dont l'efficacité n'était pas démontrée, probablement inexistante, les médecins
de l'avoir prescrit.
Il est désormais obligatoire que tout fabricant mettant une substance sur le
marché s'assure de son caractère pertinent (utile et innovant) pour les patients
concernés et de sa tolérance. Le benfluorex ne serait jamais allé au-delà de
l'intention si cette règle élémentaire avait été respectée. Rappelons toutefois
l'étude randomisée de Moulin et al. [1] en 2006, chez 325 patients diabétiques
de type 2 en surcharge pondérale insuffisamment contrôlés par les sulfamides
hypoglycémiants et ayant une intolérance ou une contre-indication à la metformine.
En fin d'étude (18 semaines), un taux d'HbA1c inférieur ou égal à 7 % était
atteint chez 34,2 % des patients du groupe Mediator® vs 11,5
% des patients du groupe placebo (p < 0,001), au prix d'effets indésirables
gastro-intestinaux mineurs (15 % dans le groupe traité, 10 % dans le groupe
placebo). Combien d'autres hypoglycémiants doivent s'ajouter au benfluorex et
à la rosiglitazone puisque le seul critère d'efficacité retenu (critère intermédiaire
et non clinique) pour les médicaments du diabète de type 2 est le chiffre d'HbA1c
et son évolution sur une période aussi courte que 18 semaines ?
Deuxième erreur : celle des agences
Les agences étaient embryonnaires en 1974 (1re AMM)
Elles ne servaient que de guichet d'enregistrement. Les autorités de santé de
l'époque auraient cependant dû développer une réflexion en phase avec la santé
publique. Cette réflexion, si elle avait été conduite, les aurait orientées vers
un paradigme différent de celui prévalant dans le corps médical. Rien ne justifiait
en 1987 et 2001 (révisions AMM) un maintien de commercialisation. L'Afssaps tablait
sur un faible nombre d'effets indésirables prouvés et s'attachait surtout au mésusage
alors que l'effet anorexigène n'était pas prouvé, peu au rapport bénéfice/risque.
Faillite du système de contrôle ? Faillite de l'information sur le médicament
(qu'est ce que le « Vidal® » ?) Faillite de l'éthique médicale ? Faillite
des repères sociétaux ? Disproportion entre les énormes intérêts en jeu et les
maigres oppositions ?
Le circuit des prix et du remboursement du médicament est en France d'une
grande opacité pour ceux qui ne sont pas directement impliqués. Il y a une
dizaine d'années déjà, les trois médecins conseils des assurances maladie signalent
au président de l'Afssaps la probable inefficacité du Mediator®,
le nombre important des prescriptions hors AMM et demandent, au moins implicitement,
le déremboursement. La commission de transparence affirme en 2006 que ce produit
n'apporte rien ni aux patients, ni à la santé publique. Or le Mediator®
reste sur le marché et remboursé... et en 2007, il occupe la 49e
place en nombre de boîtes vendues sur la liste de l'Afssaps [2]. Peu de médias
grand public ont évoqué cette partie du système, fortement impliquée dans le
drame. La fixation du prix et la décision de remboursement ou de déremboursement
sont éminemment politiques. Les experts n'y ont pratiquement aucune part.
La pharmacovigilance c'est-à-dire les hommes, le dispositif, les méthodes
a-t-elle failli ? Ses méthodes ne sont probablement pas adaptées au cas
du Mediator®. On peut penser que la « forme » clinique de ces décès
ressemble à la manière de mourir de bien des diabétiques. Le problème rencontré
s'explique alors par le diagramme fréquence/étrangeté (figure
1).
L'affaire des antiarythmiques de classe I (années 70-80) offre une analogie
historique intéressante et triste (au moins 50 000 morts indues aux États-Unis...
[3]). Cette affaire n'a jamais été prise en compte par les pharmacovigilants
pour repenser (ou plutôt penser car les systèmes de pharmacovigilance datent
de cette époque) leurs méthodes. Sur le papier, (presque) tous les éléments
nécessaires sont en place : il y a recueil systématique de toutes les prescriptions
(de qui, à qui, à quels coûts, avec quelle fréquence et répétition, etc.) notamment
pour les ALD qui donnent lieu « régulièrement » à « concertation » (que de guillemets
!...) entre médecin traitant et médecin conseil, avec mise à jour des données
cliniques et paracliniques. Qu'est-il fait de ces données ? Pourquoi n'est-il
prévu aucune procédure d'alerte ? À ce niveau, il ne s'agit pas, ou pas encore,
de transparence mais d'impasse : y a-t-il un pilote dans l'avion ?
Figure 1. Plus l'évènement identifiable se distingue sémiologiquement des objectifs
thérapeutiques choisis et possibles du traitement, plus il est qualifiable d'étrange.
Deuxième leçon
Si l'on veut que les agences travaillent correctement et rendent des conclusions
utiles aux patients et à la communauté des médecins, elles doivent suivre une
démarche rigoureuse. Encore une fois, il s'agit d'un problème systémique et d'une
nécessaire transparence des débats : n'y voir qu'un simple problème de conflit
d'intérêt n'apporte aucune perspective d'avenir... Aucune de ces affaires (benfluorex,
mais aussi rosiglitazone et autres coxibs) ne seraient arrivée si les règles de
prudence élémentaire avaient été respectées : pas d'AMM sans efficacité clinique
pertinente. Les critères intermédiaires ne peuvent en aucun cas suffire. Quelle
« agence » pourra faire respecter cette règle pourtant banale ? Quant à la pharmacovigilance,
sa complexité pratique actuelle mérite pour le moins un effort de simplification
et d'informatisation... Transparence veut d'abord dire lisibilité, et lisibilité
pour tous...
Troisième erreur : celle des experts
Experts sous influence ?
Avec toute l'honnêteté qu'on peut leur accorder, les experts sont soumis à des
influences conscientes et inconscientes et surtout peuvent être leaders d'opinion.
Confier des jugements sur le médicament à des experts incapables de se dédire
sur leur attitude, de se séparer douloureusement de leurs « amis » délégués de
l'industrie est totalement inopérant et incongru. L'expert est confit dans les
conflits d'intérêts mais c'est inéluctable [4, 5]. S'il dit quelque chose en désaccord
avec les données scientifiques, il faut que ce soit clairement noté dans l'avis
que formulera l'administration autour de la réponse. Quant à la science, elle
doit être fournie indépendamment de l'expert et de l'administration et apparaître
à l'état brut dans l'avis, même (surtout ?) dans les cas, malheureusement fréquents,
où il n'y a pas de réponse scientifique à la question. Finalement, c'est à l'administration
de prendre ses responsabilités même si elle n'est pas en phase avec la science
et/ou l'expert. Aujourd'hui l'expert est l'élément dominant : il donne « sa »
science et dicte son point de vue à l'administration. Le rôle réel actuel des
experts est celui de décisionnaires et ce n'est pas leur faire injure que d'affirmer
que c'est anormal. On est loin en France de la notion de « démocratie sanitaire
», en tout cas au-delà des mots. Quelle est la solution possible ? Faut-il revenir
aux conférences de consensus, comme le proposait Dominique Dupagne [6], quoiqu'elles
ne respectent pas vraiment la séparation entre science et expertise ?
Troisième leçon
Les experts doivent faire un travail d'expert : lecture critique, indépendance
de jugement, décision basée sur les faits, rien que les faits. On peut s'étonner
que le système de pharmacovigilance français ne soit pas en prise directe avec
la base de données SNIIR-AM. C'est grâce à cette base que les études récentes
ont « sorti » le Mediator® [7-9]. Mais bien que l'avis favorable de
la CNIL date de 2001, cette base n'est accessible que depuis peu, d'une manière
laborieuse et apparemment, aucun système de recueil d'alerte ne semble avoir été
mis en place. Nous sommes encore loin d'un système de pharmacovigilance moderne
s'appuyant sur toutes les informations disponibles en travaillant sur une base
de données conçue à cet effet. Nous l'avons dit, chaque médicament suit un parcours
complexe. Le stockage sous une forme adéquate de toutes les informations s'accumulant
depuis (et même avant) l'AMM devrait donner lieu à lecture critique quasi en continu...
Quatrième erreur : celle des médecins
Une conscience de prescripteur, pas un stylo de dilettante
Puisque les agences sanitaires ne protègent pas les patients, puisque les leaders
d'opinions et les experts sont souvent pris entre plusieurs intérêts (gloire,
argent, renommée, pouvoir, etc.), c'est à nous de le faire. Former une conscience
de prescripteur, c'est bien sûr le but de l'enseignement de la thérapeutique,
plus particulièrement d'une formation à la réflexion sur le médicament, mais plus
généralement sur la décision médicale et ses déterminants, le patient au-delà
de la norme biologique. Cela met en cause d'une manière plus générale, au-delà
de la formation initiale, le système d'information thérapeutique, l'appréhension
par les prescripteurs de l'information fournie et la manière dont sont formés
nos futurs collègues.
Quatrième leçon
Le médecin doit (devrait) être capable dès le début de son cursus et jusqu'à la
retraite (et après !) faire la distinction (à quoi ça sert ?) entre ce qui est
utile et nécessaire et ce qui ne vaut que par l'enrobage marketing. Il doit considérer
l'intérêt de son patient et non celui des firmes, s'informer auprès des médias
qui analysent les thérapeutiques en toute indépendance, ne pas être dupe des limites
des agences (HAS, Afssaps), ou des dérives inévitables de formations types congrès,
symposiums et autres grand-messes (bien) organisées plus ou moins discrètement
par des responsables marketing sous couvert de « science ». L'indépendance a un
prix élevé, celui de la probité, pour connaître les principales études contrôlées
et leurs méta-analyses à propos des médicaments les plus utilisés en matière de
maladies chroniques notamment. C'est difficile et c'est coûteux en temps et en
argent.
Cinquième erreur : celle des patients
Une confiance des patients envers les médicaments tout simplement stupéfiante
Alors que ceux-ci font autant de morts que les accidents de la route, certains
de nos patients n'hésitent pas à foncer sur la première publicité déguisée, sur
le bouche à oreille, sur le buzz d'une toile peu réglementée, sans précaution,
croyant naïvement en un pouvoir quasi magique des petites pilules qui, au mieux
en ce qui concerne les maladies chroniques de notre société d'hyperconsommation,
évitent un événement tous les 5 ans pour 100 patients traités, accablés de facteurs
de risque.
Cinquième leçon
Les patients, singulièrement les Français, doivent diminuer leur consommation
effrénée de médicaments en tout genre. Ceci passe par une révision totale de notre
discours : la modestie par rapport au « pouvoir médical » doit être de mise. Les
messages de bon sens, notamment concernant l'hygiène de vie doivent être anoblis,
priorisés. C'est évidemment de la responsabilité du corps médical tout entier.
Alors, responsabilité partagée ?
Nos échanges n'avaient pas pour but de focaliser la question sur une affirmation
du type « l'industrie est LE coupable », ce qui constituerait une excuse qui évite
l'autocritique, mais de réfléchir ensemble sur les leçons à retenir. Ce que l'on
peut reprocher au « système Servier », c'est d'avoir occulté le métabolite « tueur
» et ne pas avoir en mis en place pour le benfluorex, dès les premières alertes
et même avant, une pharmacovigilance digne de ce nom. Il y a eu les précédents
Pondéral® et Isoméride®, du même laboratoire, pour lesquels
des jugements sont en cours. Des génériques du Mediator® ont eu l'autorisation
de mise sur le marché, répétant ainsi la cascade initiale de responsabilités.
Il revient donc à la Justice de tenter d'explorer les dédales du problème, dont
l'IGAS a fait un inventaire précis [11, 12]. Redisons-le : l'un des vices du système
est que l'information sur les médicaments soit de la responsabilité des fabricants
et vendeurs...
Conclusion
Un des points clés du processus de décision publique en santé (il en est de même
pour l'élaboration des recommandations) est la rencontre entre la question que
se pose l'« administration » (le gestionnaire du politique) et les éléments de
réponse disponibles. Ces éléments sont véhiculés par deux entités que l'on confond
souvent à tort, les experts et la science. Or, dans une machinerie bien conçue,
chaque pièce doit avoir des fonctions bien définies, complémentaires et répondant
à des besoins identifiés comme parties incontournables de la réponse à la question
posée. Il y a donc en jeu quatre composantes : le politique (qui pose la
question et utilise la réponse), l'administration (qui formate la question
et présente la réponse), la science et l'expert (qui adapte la science
au contexte, voire reformule la question lorsque l'originale ne correspond pas
à une question « réelle »). Laissons le politique et concentrons-nous sur le triptyque
« opérationnel » : administration, expert, science. Sur ce point clé, le vice
de notre système est d'une part l'insuffisance de séparation des trois composantes
et d'autre part l'absence totale de transparence vis-à-vis de l'extérieur qui
ne parvient pas à identifier qui a dit quoi.
Les contributeurs de ce forum n'ont aucun lien d'intérêt financier direct
concernant les données de cet article.
Références
- Moulin P, André M, Alawi H, Dos Santos L, Khalid AK, Koev D, et al. Efficacy
of benfluorex in combination with sulfonylurea in type 2 diabetic patients:
An 18-week, randomized, double-blind study. Diabetes Care. 2006; 65(3):515-20.
- Afssaps. Les ventes de médicaments aux officines et aux hôpitaux en France.
Chiffres-clés 2007. Novembre 2008.
- Moore T. Deadly Medicine: Why Tens of Thousands of Heart Patients Died in
America's Worst Drug Disaster. New York: Simon & Schuster; 1995.
- Boissel JP. Conflits d'intérêts. 1re partie : pas seulement financiers.
Médecine. 2006;2(12):468-71.
- Boissel JP. Conflits d'intérêts. 2e partie : acteurs et processus.
Médecine. 2007;3(1):34-7.
- Dupagne D. Rendez-nous nos conférences de consensus ! Médecine. 2010;6(9):392-4.
- Weill A, Païta M, Tuppin P, Piolot M. Benfluorex, valvulopathies cardiaques
et décès. Rapport du 28/9/2010. Sur www.afssaps.fr
- Afssaps. Mediator® (chlorhydrate de benfluorex). Études sur les
données de remboursement de l'Assurance Maladie (SNIIRAM). Point du 16 novembre
2010.
- CNAMTS. Note complémentaire destinée à l'Afssaps : benfluorex et décès.
Sur www.afssaps.fr
- Gerson M. Mediator® : activité ou non ? Rev Prescrire. 1986;6:42.
- http://www.liberation.fr/societe/01012309667-les-methodes-de-l-ombre-du-labo-servier
- Bensadon AC, Marie E, Morelle A, membres de l'Inspection générale des affaires
sociales. Enquête sur le MEDIATOR®. Janvier 2011.
Mediator® : 5 erreurs, 5 leçons
L'affaire « Mediator » n'est que la fraction émergente d'une « bulle
médicament » qui menace d'exploser.
Elle a le mérite de faire avancer les arguments en faveur des évaluations
rigoureuses des médicaments et de l'enseignement de la thérapeutique.
Cinq erreurs du fabricant, des agences, des experts, des prescripteurs,
des patients 5 leçons à en tirer pour éviter si possible que se reproduisent
ces drames, sans trop d'illusion :
Ne pas mettre sur le marché de médicaments dont l'efficacité clinique
n'est pas démontrée.
Renforcer, simplifier et rendre transparentes les procédures d'agrément
et de suivi du médicament.
Veiller à la transparence des données scientifiques pour assurer
une expertise basée sur les faits, rien que les faits.
Se donner les moyens d'une information médicale indépendante.
Partager avec nos patients notre souci du bon usage du médicament.
L'information sur les médicaments ne peut être de la responsabilité de
ceux qui les fabriquent et les vendent... |
Notes :
- Ont participé à ces échanges par courriels à l'initiative de Rémy Boussageon
: Jean-Pierre Boissel, François Gueyffier, Marie-France Le Goaziou, Laurent
Letrilliart, Nicolas Prothon, Gilbert Souweine, Jean-Pierre Vallée. Mise
en forme JP Vallée, rédacteur en chef de Médecine.
- Réflexions sur « l'affaire rosiglitazone ». Médecine. 2010;6(10): 478-82.
- Selon les données de la CNAM [1], le benfluorex était prescrit hors AMM
dans 60 % des cas comme coupe-faim chez des patients non diabétiques, alors
même qu'il n'a jamais entraîné de perte de poids [2].
- Ce « probablement » n'a d'autre explication que le manque d'information
sur la nature des décès dus au produit.
- Prescrire, si souvent cité et encensé par les medias grand public dans
cette affaire, en a fait sa ligne (ô combien décriée) de conduite. Cette
ligne rigoureuse constitue l'un des socles d'une médecine basée sur les
faits, méthode scientifique pour une science humaine mais surtout humaniste.
C'est celle que nous développons aussi numéro après numéro dans Médecine
depuis maintenant 7 ans.
- NDLR. Faut-il redire qu'il ne peut y avoir d'information réellement «
indépendante » que si sa survie ne dépend en rien de l'argent des industries
du médicament ? Que Prescrire existe depuis 1981 est une réussite
incontestable dans le domaine du médicament. On peut souligner la constance
de son opposition au Mediator® depuis le premier encart de 1986
[10] (35 articles dans la base de données de la revue). Nous tentons avec
Médecine une approche complémentaire plus spécifiquement soins primaires,
mais dans les mêmes intentions.
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