ARTICLE
Ce qui est admis
En France, la dronédarone est indiquée, à la posologie de 400 mg 2 fois par
jour, chez les patients adultes stables présentant un antécédent de fibrillation
auriculaire (FA) ou actuellement en FA non permanente [1] afin de prévenir
les récidives de FA ou de ralentir la fréquence cardiaque. Elle est contre-indiquée
dans diverses situations cardiaques, hépatiques et rénales. Les multiples interactions
médicamenteuses rendent sa prescription complexe.
Pour la Commission de la Transparence française, le rapport efficacité/effets
indésirables est modéré. La dronédarone n'apporte pas d'amélioration du
service médical rendu (ASMR V) par rapport à l'amiodarone malgré l'avis
favorable donné sur le remboursement à 65 %.
L'ensemble de ces données nous faisait conclure en octobre dernier à des «
preuves de tolérance acceptables avec un recul d'environ 2 années et demi, donc
à suivre à plus long terme » et une « tolérance bonne » avec la même
réserve de recul insuffisant, donc « à réserver », au cas par cas.
Aux USA, depuis la commercialisation de la dronédarone en juillet 2009, environ
492 000 prescriptions ont été faites en ambulatoire (147 000 patients) [2].
L'AMM avait été accordée « sous surveillance » (Risk Evaluation and Mitigation
Strategy REMS), pour prévenir notamment son utilisation chez des patients
en insuffisance cardiaque sévère ou récemment hospitalisés pour insuffisance
cardiaque, l'étude ANDROMEDA ayant montré dans ces conditions une mortalité
deux fois plus élevée sous dronédarone.
En Grande Bretagne, après une première décision du NICE de ne pas recommander
la dronédarone en traitement de la fibrillation auriculaire, il y a eu une telle
campagne de la part de certains médecins et associations de patients qu'une
seconde décision a invalidé la première. Le NICE a finalement recommandé
en mars 2010 une utilisation limitée de la dronédarone [3] en traitement de
deuxième ligne chez des patients ayant des cofacteurs de risque cardiovasculaire,
lorsque la fibrillation auriculaire était insuffisamment contrôlée par les traitements
de première ligne (incluant les b-bloquants).
Ce qui fait controverse
Une récente revue systématique et méta-analyse américaine [4] publiée dans le
Journal of the American College of Cardiology a critiqué fortement la méthodologie
de l'essai ATHENA. Elle a jugé ses résultats peu convaincants, notamment en termes
de qualité de vie et de démonstration de sécurité du médicament par rapport à
l'amiodarone, faisant douter de la qualité de [ses] données et de leur pertinence
pour la pratique clinique. Les interactions avec la warfarine posaient notamment
problème. La méta-analyse portait sur 6 essais (6 771 patients) sans conclure
à un excès de toxicité pulmonaire ou hépatique, mais la durée brève de ces essais
(6 mois) ne permettait pas de conclusions sur la sécurité à long terme. « La
tolérance semblait meilleure, comparativement au placebo, que pour l'amiodarone,
mais ce n'était que modeste et non significatif. »
Les auteurs concluaient que l'ensemble des données disponibles sur la dronédarone
devaient la faire réserver à un nombre limité de patients très sélectionnés,
principalement comme médicament de deuxième ou troisième ligne à la place de
l'amiodarone, en cas d'échec des stratégies de régularisation par les autres
anti-arythmiques ou s'ils n'étaient pas bien tolérés.
Ainsi, bien que la dronédarone soit généralement considérée comme plus sûre
et mieux tolérée que l'amiodarone aux USA, l'éditorial qui accompagnait la publication
de la méta-analyse suggérait que la dronédarone soit comparée dans des essais
randomisés à la flécaïnide, au sotalol ou à la propafénone [5].
Le comité d'évaluation du NICE n'a pas modifié ses premières conclusions
sur le fond [6] : la dronédarone n'est pas aussi efficace que les autres anti-arythmiques
en prévention des rechutes de fibrillation auriculaire. Cependant, le NICE
a inversé sa recommandation préliminaire de ne pas recommander la dronédarone
dans le traitement de la de fibrillation auriculaire, ce qui est inhabituel
et semble avoir été motivé par la virulente campagne menée par 191 cliniciens
et des groupes de patients (passant par l'intermédiaire d'une procédure d'enquête
et de décision parlementaire). Le NICE a ainsi accepté de prendre en compte
les données selon lesquelles la dronédarone n'a pas conduit à une augmentation
du risque de mortalité, contrairement aux anti-arythmiques avec lesquels il
a été comparé. Il a aussi accepté de prendre en compte le fait que la dronédarone
est une alternative possible lorsque les anti-arythmiques (et surtout l'amiodarone)
entraînent sur le long terme une altération de la qualité de la vie. Mais une
telle décision ouvre de fait la porte à toutes sortes de controverses, surtout
au moment où la FDA lance son avis d'alerte sur le médicament.
L'alerte de la FDA
La FDA a reçu plusieurs rapports de cas d'atteintes hépatiques avec lésions hépatocellulaires
et insuffisance hépatique chez des patients traités par dronédarone. Parmi ceux-ci,
deux cas d'insuffisance hépatique aiguë ont nécessité une transplantation. Ces
cas ont fait l'objet de signalements volontaires au sein d'une population traitée
dont la taille est inconnue. Il n'est donc pas encore possible d'estimer avec
fiabilité leur fréquence ou d'établir une relation de causalité avec l'exposition
au médicament.
Les deux cas d'insuffisance hépatique aiguë nécessitant une transplantation
sont survenus chez deux femmes, âgées de 70 ans environ. Ces deux femmes avaient
eu auparavant un dosage des enzymes hépatiques normal.
La première patiente avait une fibrillation auriculaire intermittente, une
hypertension artérielle et une maladie coronarienne stable. Elle a été traitée
par dronédarone pendant 4,5 mois. Deux semaines avant son hospitalisation, elle
a signalé une fatigue et un épuisement croissants. Une semaine avant son admission,
elle a interrompu la dronédarone. À son admission, elle avait un ictère, une
coagulopathie, une élévation des transaminases et une hyperbilirubinémie. Une
encéphalopathie hépatique s'est développée les 9 jours suivants. Un bilan pré-greffe
n'a pas mis en évidence d'autre étiologie de l'insuffisance hépatique.
La seconde patiente avait des antécédents médicaux de fibrillation auriculaire
paroxystique et un syndrome de Sjögren. Après 6 mois de traitement par dronédarone,
elle a développé des symptômes analogues à ceux de la première patiente. Elle
a été transplantée un mois plus tard. Aucune autre cause d'insuffisance hépatique
n'a été identifiée.
Dans les deux cas, l'examen anatomopathologique montrait une nécrose hépatocellulaire
étendue.
La FDA ajoute à l'information sur la dronédarone le risque potentiel d'atteinte
hépatique au chapitre des mises en garde, précautions d'emploi et effets indésirables.
L'agence continue à analyser les rapports d'effets secondaires possibles et
interactions médicamenteuses avec la dronaderone qui ont été soumis à son Adverse
Event Reporting System.
Conseils de la FDA aux professionnels de santé* |
| •Avertir les patients de consulter immédiatement en cas d'apparition
d'anorexie, de nausées ou vomissements, fièvre, fatigue, douleurs abdominales
dans le quadrant supérieur droit, ictère, prurit ou urines foncées.
•Vérifier les enzymes hépatiques (SGOT, SGPT et phosphatases alcalines)
et la bilirubine, bien que l'on ne sache pas si leur surveillance périodique
permet d'éviter la survenue d'une insuffisance hépatique grave.
•Arrêter immédiatement la dronédarone et assurer les soins nécessaires
en cas d'apparition des troubles signalés ci-dessus.
•Ne pas recommencer le traitement par dronédarone chez des patients
qui auraient présenté les symptômes ci-dessus si aucune autre explication
des troubles hépatiques n'est évidente.
•Signaler tous les cas d'événements indésirables. |
* Le message d'alerte de la FDA comprend un volet équivalent destiné
aux patients.
Conclusion
La firme Sanofi-Aventis a adressé aux professionnels de santé américains un courrier
d'alerte les informant de ces deux cas. Il est probable que les professionnels
de santé européens recevront prochainement, si ce n'est déjà le cas, un tel courrier.
L'agence européenne EMA a également reçu ces informations mises à l'ordre du jour
de son prochain Comittee for Medicinal Product for Human Use. Il est également
probable que l'EMA modifiera comme la FDA les informations et précautions d'emploi
sur le médicament. Il n'y a pas d'autres informations sur le site de la FDA que
l'annonce de ces deux cas d'hépatites médicamenteuses gravissimes et l'agence
ne modifie pas pour le moment les indications du médicament. Il ne s'agit donc
pas (pas encore ?) d'une « affaire » comme il y en a tant d'autres. Mais c'est
en tout cas un appel ou rappel à la prudence des prescripteurs.
Pour ce médicament comme pour tous les autres, l'enchaînement d'événements
et les questions fondamentales restent les mêmes :
Quelle est la pertinence clinique des effets bénéfiques annoncés pour
ce médicament ?
Quel en est le rapport bénéfice/risque ?
Que se passe-t-il dans la « vraie vie » ? Il est compréhensible que
passer de 6 771 patients d'essais randomisés à court terme à plusieurs centaines
de milliers sur le long terme peut montrer quelques effets inattendus...
Références
- Perez L, Bouhanick B, Amar J, Chamontin B. Dronédarone. Une alternative
à l'amiodarone dans la fibrillation auriculaire ? Médecine. 2010;6:351-5.
- Food and Drug Administration. FDA drug safety communication: severe injury
associated with the use of dronedarone (marketed as Multaq). January 14, 2011.
- National Institute for Clinical Excellence. New draft NICE guidance recommends
limited use of dronedarone for atrial fibrillation. March 30, 2010.
- Singh D, Cingolani E, Diamond GA, Kaul S. Dronedarone for atrial fibrillation.
Have we expanded the antiarrhythmic armamentarium? J Am Coll Cardiol. 2010;55:1569-76.
- Torp-Pedersen C, Pedersen OD, Køber L. Antiarrhythmic drugs. Safety first.
J Am Coll Cardiol. 2010;55:1577-9.
- National Institute for Clinical Excellence. Atrial fibrillation-dronedarone:
Appraisal consultation document 2.
Notes :
- NDLR. Il semble cependant se développer une telle démarche en faveur
de l'utilisation des anticholinestérasiques dans la maladie d'Alzheimer,
sous des pressions analogues...
- Au moment de la mise sous presse de cet article, cet envoi est annoncé
comme en cours.
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