ARTICLE
Pour qui s'intéresse à la fois à la pharmacovigilance et à l'endocrinologie, l'année
2010 aura été « faste »...
Lévothyrox®, des génériques nuisibles
Faisons un détour par les États-Unis d'Amérique. La question de la bioéquivalence
des génériques de lévothyroxine est là-bas un vieux débat qui a fait rage dans
les années 1980 et 1990 et qui perdure. Ainsi trois sociétés savantes d'endocrinologie
ont publié en juin 2004 [1] une position commune indiquant qu'elles étaient «
profondément déçues de la décision de la FDA approuvant les génériques de lévothyroxine
comme équivalents aux médicaments de marque » et donnaient les conseils suivants
aux prescripteurs :
1 « Alertez vos patients sur le risque de changement des spécialités
à base de lévothyroxine en pharmacie.
2 Encouragez vos patients à demander à conserver leur spécialité
actuelle jusqu'à ce qu'ils vous consultent.
3 Assurez-vous que vos patients ont compris que s'ils reçoivent
une nouvelle spécialité à base de lévothyroxine, ils devront avoir un nouveau
dosage de TSH pour adapter si besoin la dose de lévothyroxine. »
En France, l'Afssaps a accordé respectivement les 30 mars et 19 octobre 2009
des AMM aux laboratoires Biogaran et Ratiopharm pour des spécialités génériques
de Lévothyrox® sans mentionner les risques éventuels de la substitution.
Lors de sa réunion du 11/03/2010, la Commission d'AMM, la question de l'ajout
d'une mise en garde a été soumise à la Commission qui a voté contre. Deux mois
plus tard, le 20 mai, en raison de la notification de plusieurs cas de déséquibre
de la fonction thyroïdienne à des Centres régionaux de pharmacovigilance, la
même question a été reposée à la Commission qui cette fois a voté pour. Le 25
mai, l'Afssaps a mis sur son site une « Lettre aux professionnels de santé
» et le 8 juin, le directeur général de l'Afssaps a décidé d'ajouter une
mise en garde au répertoire des génériques.
Ces textes conseillent, uniquement « chez certains patients à risque [et]
dans certaines situations où l'équilibre a été particulièrement difficile à
obtenir [de] confirmer le maintien de l'équilibre thérapeutique par une évaluation
clinique voire biologique si nécessaire (par un contrôle de la TSH réalisé entre
6 et 8 semaines après substitution) ».
Nous avons interrogé l'Afssaps afin de connaître le nombre de notifications
aux Centres régionaux de pharmacovigilance ; après de multiples relances, il
nous a été répondu qu'une enquête de pharmacovigilance était en cours.
Avandia® : des agences et des experts sous influence
L'« affaire rosiglitazone » est emblématique des pressions auxquelles sont soumises
les agences. En 1999, la FDA a autorisé la mise sur le marché de la rosiglitazone
en mai alors que l'EMA rejetait la demande de GSK en octobre pour finalement autoriser
la mise sur le marché de la rosiglitazone en juillet 2000. Entre-temps, aucune
preuve nouvelle d'un rapport bénéfice/risque favorable de cet antidiabétique n'avait
été apportée, mais des diabétologues leaders d'opinion s'étaient mobilisés en
faveur de ce merveilleux médicament et avaient pris contact avec des membres
de la commission de l'EMA.
La première méta-analyse de Nissen pointant le sur-risque coronarien lié à
la rosiglitazone fut publiée le 2 mai 2007 par le New England Journal of
Medecine [2] ; il fallut attendre septembre 2010 pour que le CHMP de l'EMA
recommande la suspension de l'AMM des spécialités à base de rosiglitazone.
Il faut lire dans deux articles du BMJ le récit détaillé des événements
au sein des diverses instances pendant ces trois ans et les prises de position
des divers experts [3, 4]. Certains épisodes sont étonnants : en février 2010,
c'est la Commission des Finances du Sénat américain qui rend public un rapport
de la FDA appelant au retrait du marché de la rosiglitazone.
Une étude de la Mayo Clinic s'est intéressée au lien statistique entre
conflits d'intérêts des auteurs d'articles commentant le risque coronarien de
la rosiglitazone et point de vue de ces auteurs sur le risque coronarien de
la rosiglitazone [5] ; sans surprise, après analyse des 202 articles éligibles,
ce lien statistique est fort : les auteurs qui avaient un point de vue plus
favorable à la rosiglitazone ont plus de relations financières avec le fabricant
de la rosiglitazone.
Mediator® : une inertie coupable ?
Le benfluorex (Mediator®) a obtenu une AMM en 1974 et été mis sur le
marché français en 1976 ; certes dans les années 70, les exigences réglementaires
en termes d'évaluation des médicaments n'étaient pas les mêmes qu'au XXIe
siècle.
Mais, dix ans après, nous notions, dans la revue Prescrire, l'absence
d'étude clinique de méthodologie rigoureuse [6] : les études cliniques du benfluorex
étaient pour la plupart non comparatives et aucune n'avait été publiée dans
une revue à diffusion internationale et à comité de lecture sélectif. Par la
suite, de nombreuses voix se sont élevées pour souligner le rapport bénéfice/risque
au mieux inconnu et probablement défavorable de cet antidiabétique oral autoproclamé
et inconnu du monde anglo-saxon.
En mars 2003, les autorités sanitaires espagnoles décidaient le retrait du
marché de ce médicament dont le rapport bénéfice/risque apparaissait de plus
en plus défavorable. Mediator® poursuivait cependant sa carrière
en France où il réalisait désormais l'essentiel de ses ventes tandis que ses
effets indésirables étaient évoqués en 2005 et 2007 devant la Commission nationale
de pharmacovigilance sans que son retrait du marché ne soit décidé.
Mieux, lorsque la revue Prescrire écrit, entre autres, en septembre
2005 « quand des médicaments dont la balance bénéfices/risques connue depuis
longtemps comme défavorable, tels le benfluorex [...] sont retirés du marché
espagnol, l'Afssaps n'en dit rien et ils continuent à être vendus en France
», le directeur général de l'Afssaps, Jean Marimbert, demande un droit de
réponse et en octobre 2009, deux génériques de Mediator® sont mis
sur le marché.
C'est finalement la ténacité d'Irène Frachon, pneumologue au CHU de Brest qui
fera « basculer » la Commission de pharmacovigilance dans sa séance du 29 septembre
2009, conduisant à la suspension des AMM le 24 novembre.
Le 16 novembre dernier, le site de l'Afssaps a publié les études de la CNAM
intitulées « Benfluorex, valvulopathies cardiaques et décès » ainsi que
des conseils de suivi. Le jour même, Irène Frachon était reçue par le nouveau
ministre de la Santé.
Les faiblesses de la politique du médicament en France
Il est évoqué en conclusion de l'article « Réflexions sur l'affaire roziglitazone
», p. 478, le rôle des quatre joueurs concernés par le médicament ; nous nous
limiterons ici aux pouvoirs publics et à leurs Agences qui assument l'expertise
scientifique dans ces trois affaires.
Une politique des génériques bornée
À lire les différents plans d'économie pour l'assurance-maladie, on a l'impression
que le « génériquage » est l'alpha et l'oméga de toute politique du médicament
aux dépens de toute réflexion. Ainsi génériquer Lévothyrox®, alors
que l'expérience des États-Unis en avait montré les risques, et génériquer Mediator®,
médicament dangereux, constituent-ils des décisions cohérentes ?
Une pharmacovigilance poussive et opaque
La Commission Nationale de Pharmacovigilance a régulièrement examiné le cas Mediator®.
Elle aura attendu que l'évidence crève les yeux pour conclure au profil de tolérance
inacceptable du produit. Pour le Lévothyrox®, l'affaire est certes
vénielle puisqu'il n'y a pas mort d'homme... Sur le sujet, l'Afssaps refuse de
communiquer toute information précise sur le nombre et la nature des notifications
reçues par les Centres Régionaux de pharmacovigilance.
Des décisions déconnectées du rapport bénéfice/risque
À aucun moment, les agences et leurs commissions n'ont réellement posé la question
en ces termes pour Avandia® et Mediator®. Pourquoi conserver
sur le marché des médicaments pour lesquels il existe un doute sur le rapport
bénéfice/risque alors que, au sein de la même classe thérapeutique, il y a de
nombreux autres médicaments qui ne sont pas entachés par ce doute ?
L'absence de politique d'information sur le médicament
En 30 ans, les pouvoirs publics n'ont réellement oeuvré en faveur d'une information
sur le médicament indépendante de l'industrie et de l'assurance-maladie qu'à deux
reprises : au début des années 1980, la Direction de la Pharmacie et du médicament
a permis la naissance et la survie en milieu hostile de la revue Prescrire
; en 2003, le financement du FOPIM a permis la création de Médecine.
L'absence de réflexion globale sur le bon usage du médicament
Prenons l'exemple de Lévothyrox® : les génériques vont induire des
dépenses supplémentaires puisqu'il est nécessaire de redoser la TSH après substitution.
Une véritable politique pour améliorer les rapports coût/efficacité et bénéfice/risque
du traitement de l'hypothyroïdie eût porté sur certains aspects trop peu connus
du bon usage de la lévothyroxine et du dosage de la TSH.
Conflits d'intérêts : aucun.
Références
- AACE/ATA/TES Joint statement RE: FDA approval of generic levothyroxine preparations
as equivalent to branded preparations. 2 juin 2004. Sur www.aace.com/pub/positionstatements/levothyroxine.php
- Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction
and death from cardiovascular causes. N Engl J Med. 2007;356:2457-71.
- Moynihan R. Rosiglitazone, marketing and medical science. BMJ. 2010;340:785-9.
- Cohen D. Rosiglitazone what went wrong. BMJ. 2010;341:530-5.
- Wang AT, McCoy, Murad MH, Montori VM. Association between industry affiliation
and position on cardiovascular risk with rosiglitazone: cross sectional systematic
review. BMJ. 2010;340:c1344.
- Gerson M. Mediator®, activité ou non ? La revue Prescrire. 1986;6(58):42.
Notes :
- On pourra par exemple lire, dans le JAMA du 16 avril 1997, un
éditorial intitulé « Thyroïd storm », une étude achevée en 1990 et plusieurs
courriers.
- Les comptes rendus des Commissions d'AMM et de pharmacovigilance mentionnés
ici sont téléchargeables sur www.afssaps-sante.fr.
- Communication téléphonique avec le Dr Carmen Kreft-Jais le 5 octobre.
- Voir l'article : Réflexions sur « l'affaire rosiglitazone » p. 478 de
ce même numéro.
- Dans son interview au Monde daté des 21 et 22 novembre et titré
« Mediator : c'est à se demander si c'est une fabrication », Jacques
Servier conteste cette affirmation et affirme que c'est le laboratoire Servier
qui « n'a pas demandé le renouvellement de l'autorisation fin 2003 en
Espagne en raison de problèmes logistiques et de rentabilité ».
- Nous conseillons la lecture de son livre « Mediator 150 mg Sous-titre
censuré », aux éditions-dialogues.fr à Brest ; le sous-titre initial
« combien de morts » a été supprimé par une décision de justice à
la suite d'une action des laboratoires Servier. Irène Frachon a fait l'objet
de la part du président de la Commision d'AMM d'un courriel de dénigrement
adressé, entre autres, aux laboratoires Servier.
- Nous reviendrons dans le prochain numéro sur le bon usage de la lévothyroxine.
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