Le retrait du Di-Antalvic® est-il justifié ? Quels médicaments lui substituer ?

ARTICLE

Le dextropropoxyphène est un opioïde d'activité moyenne dont la structure est proche de celle de la méthadone. Il est commercialisé en France depuis 1965 (AMM initiale, révisée en 2003) comme analgésique de palier II, indiqué dans les états douloureux d'intensité modérée à intense et (ou) lorsque les analgésiques de palier I sont inefficaces ou contre-indiqués. Les prescriptions de cette association (Co-proxamol^®, Di-antalvic^®) sont très importantes dans notre pays [1, 2] où, en dehors de la notification d'effets indésirables connus depuis l'AMM, elles n'ont pas donné lieu à des signaux de pharmacovigilance particulièrement préoccupants.

Pourtant, la même association a provoqué dans d'autres pays des accidents graves, mortels, imputables à des surdosages en dextropropoxyphène, dans des proportions telles que son utilisation y a posé un véritable problème de santé publique [3], inconnu en France. Considérant la gravité des accidents, le dextropropoxyphène a été retiré du marché en Suède et au Royaume-Uni dès 2004. Saisie du problème posé par la toxicité de cette substance dans plusieurs pays (mais pas en France), l'Agence européenne du médicament (EMEA) a décidé en 2009 de recommander l'arrêt de sa prescription dans l'ensemble de la Communauté.

Les autorités administratives françaises rencontrent alors une situation inédite : le profil de sécurité du dextropropoxyphène est satisfaisant dans notre pays mais inacceptable dans d'autres. On observe qu'ailleurs les accidents de surdosage sont graves, parfois mortels, associant dépression respiratoire, défaillance cardiaque et cytolyse hépatique : ils résultent le plus souvent d'intoxications volontaires que notre pays ne connaît pas. Les deux arguments avancés par les autorités européennes pour retirer ce médicament sont, d'une part, l'absence de preuves suffisantes d'efficacité vis-à-vis des exigences actuelles (c'est un médicament ancien) et, d'autre part, un risque potentiel de toxicité dû une marge thérapeutique étroite par la proximité des doses actives et toxiques [3]. Quels sont aujourd'hui les arguments « pro » et « contra » le retrait du dextropropoxyphène en France et quelles alternatives peut-on proposer pour le remplacer ? Ce sont les deux objectifs de cette analyse.

Le profil pharmaco-thérapeutique de l'association

Il est souvent utile d'associer deux analgésiques de sites d'action et de mécanismes différents pour obtenir une synergie d'effet et diminuer les effets indésirables dose-dépendants de chacun d'eux. C'est également, en cas de besoin, la possibilité d'utiliser des doses plus élevées et d'augmenter si nécessaire l'intensité de l'effet analgésique recherché [4]. L'association la plus fréquente est celle de deux analgésiques, l'un d'action centrale, l'autre d'action périphérique.

Le dextropropoxyphène appartient à la classe pharmacologique des morphiniques. C'est un analgésique central qui agit principalement sur le système nerveux central. Ses effets sont modérés mais il a l'avantage de ne pas provoquer d'addiction dans les conditions habituelles d'utilisation [5]. À forte dose, il perd sa spécificité d'action sur la douleur, provoque une dépression généralisée du système nerveux central, entraîne détresse respiratoire, insuffisance cardiaque et, plus rarement, cytolyse hépatique. Le seuil de toxicité en prise unique chez l'adulte est d'environ 500 mg.

L'association au paracétamol (à action « périphérique » prédominante) est considérée comme synergique. En fait, elle est difficile à justifier faute de travaux cliniques récents. Elle paraît admise par de nombreux praticiens tant sa prescription est fréquente. Le médicament princeps Di-Antalvic^® est doublé par 32 génériques actuellement disponibles en France. Globalement, 82 millions de boîtes contenant 20 comprimés ou gélules sont utilisés par an.

On peut cependant observer que :

­ les durées d'action des deux médicaments associés ne sont pas superposables : leurs demi-vies plasmatiques sont très différentes [6], le paracétamol étant éliminé plus rapidement que le dextropropoxyphène (tableau 1), la durée de l'effet analgésique du premier, 4 h, est plus courte que celle du second, 6 à 8 h ;

­ le paracétamol est un analgésique dit périphérique de palier I, en général bien toléré aux doses validées par l'AMM : à forte dose, il provoque une cytolyse hépatique particulièrement grave, irréversible, pouvant entraîner une nécrose mortelle qu'une dose unique de 10 à 15 g peut provoquer (elle est pratiquement toujours due à un acte volontaire).

Les conditions d'utilisation de l'association dextropropoxyphène-paracétamol sont bien codifiées et encadrées en France. Médicament inscrit sur la liste I, il n'est délivré que sur prescription médicale et n'est pas renouvelable sans une autre prescription. Il est réservé aux cas d'échec ou de contre-indication des analgésiques de palier I : aspirine, anti-inflammatoires non stéroïdiens ou paracétamol seul. Sa présentation sous forme de blister de 20 gélules (Di-Antalvic^®) limite les quantités totales délivrées dans une boîte àdesdoses non mortelles en prise unique. Toutes ces précautions expliquent en grande partie que l'association dextropropoxyphène-paracétamol ait en France un profil de sécurité acceptable.

Le même encadrement des prescriptions ne semble pas être de règle dans les pays où son mésusage est fréquent. L'étude des cas mortels après ingestion abusive de cette association montre des différences considérables entre les pays. L'ingestion abusive peut être due à la nécessité d'un effet analgésique plus intense qui entraîne un dépassement des doses prescrites ou bien à un acte volontaire. Deux modalités d'analyse peuvent évaluer globalement les cas mortels. La première mesure le nombre de décès annuels par surdosage rapporté au nombre d'habitants. Ils sont ainsi estimés à 200 pour 9 millions d'habitants en Suède, 300 à 400 pour 60 millions d'habitants au Royaume-Uni. La France n'en recense que 65 pour 64,3 millions d'habitants. Ce chiffre est la somme des décès rapportés aux centres hospitaliers de pharmacovigilance, aux centres anti-poisons, aux certificats de décès [3]. La seconde mesure rapporte le nombre de décès constatés au nombre de prescriptions exprimé en millions, soit l'index de toxicité fatale (FIT). Il est de 24,6 en Écosse alors qu'il n'y est que de 2 pour l'association codéine-paracétamol et de 2,4 pour l'association dihydrocodéine-paracétamol. On comprend le choix fait de l'association à la codéine ou à son dérivé dihydrogéné dans ce pays [7]. Cette différence, caricaturale, correspond à un mésusage du dextropropoxyphène que nous ne connaissons pas.

Les alternatives à l'utilisation du dextropropoxyphène

Les effets analgésiques de l'association paracétamol-codéine ont été particulièrement étudiés dans différents états douloureux : extractions dentaires [8], suites de césarienne [9], douleurs rhumatismales rebelles au seul paracétamol [10]. Là encore, il a été difficile de mettre en évidence une réelle synergie d'effet analgésique. Elle n'a été significative que dans les syndromes douloureux importants, ce qui peut laisser supposer que, dans nombre de cas, l'association n'était peut-être pas nécessaire et que le paracétamol seul aurait pu suffire.

L'emploi continu des dérivés morphiniques peut provoquer des états d'addiction et l'on constate que, de même qu'avec les morphiniques majeurs, les posologies les plus élevées sont les plus toxicomanogènes. Des cas de surdité ont, parailleurs, été décrits avec un dérivé de la codéine l'hydrocodone (palier III) associée au paracétamol. Ils sont réversibles [11] ou non [12] et peuvent justifier une implantation cochléaire.

Le tramadol représente une autre option du palier II. C'est un opioïde particulier dit atypique puisqu'il associe aux effets analgésiques induits par l'activation des récepteurs µ, ceux d'un antidépresseur inhibant la recapture de la 5-HT et de la noradrénaline [13]. Il l'est aussi au plan métabolique puisque l'enzyme qui le dégrade, le CYP2D6 présente un polymorphisme génétique. Aux posologies recommandées, les métaboliseurs limités (10 à 15 % de la population) risquent des accidents de surdosage. Outre les risques propres aux dérivés de la morphine et à la consommation d'alcool, il est contre-indiqué en association avec les antidépresseurs, principalement les IRS. Des syndromes sérotoninergiques ont été observés après des doses massives (5 g, comparés à la dose conseillée de 500 mg/jour) ; ils provoquent insuffisance cardiaque droite et hypertension artérielle pulmonaire [14]. L'intoxication aiguë peut provoquer une nécrose hépatique fulminante [15] et une insuffisance rénale aiguë [16] : toutes deux s'expliquent par le volume de distribution élevé du tramadol, sa distribution tissulaire extensive et, en conséquence, les concentrations toxiques induites dans ces organes en cas d'intoxication. L'association du tramadol au paracétamol est très utilisée. Elle est justifiée par l'intérêt d'une synergie additive qui, à ce jour, ne semble pas être validée (elle est méthodologiquement difficile à démontrer). Elle permet cependant chez de nombreux patients de diminuer les posologies efficaces de tramadol seul et donc de limiter les effets indésirables dose-dépendants des deux médicaments associés.

La nécessité d'études cliniques validées

• L'une est d'utiliser les autres médicaments du palier II seuls ou en association. À l'heure actuelle, compte tenu des travaux publiés, c'est l'utilisation de la codéine qui est la mieux documentée et, au moins dans les pays de culture médicale anglo-saxonne, la mieux encadrée. Il n'en reste pas moins qu'elle n'est pas sans risques, sachant que le traitement de la douleur chronique par un morphinique représente un triple défi : celui de la tolérance acquise de l'effet analgésique (diminution progressive de l'intensité de l'effet d'une dose par répétition de celle-ci), celui de l'aggravation du syndrome douloureux imposant l'augmentation de posologie, celui de la possibilité de développement d'une addiction. Ces risques peuvent être minimisés par l'association d'un analgésique de palier I et là, le paracétamol est intéressant, car il ne souffre pas des contre-indications des autres substances du même palier : aspirine, AINS en particulier chez la femme enceinte et en cas de risque hémorragique.

• Le choix du tramadol seul et/ou associé au paracétamol est intéressant. On en connaît les limites au moins toxicologiques mais leur efficacité, donc le ratio bénéfice/risque, reste à mesurer. Deux travaux récents examinent les données de pharmacovigilance correspondantes. La comparaison des effets indésirables notifiés chez les patients traités par le paracétamol associé soit au dextropropoxyphène soit à la codéine montre que la meilleure tolérance est obtenue avec l'association à la codéine [17, 18]. Le centre hospitalo-universitaire de Toulouse a choisi en 2005 de ne plus utiliser le dextropropoxyphène. Les conséquences en 2006 sont globalement une diminution d'utilisation des analgésiques, une augmentation sensible de ceux de palier I et principalement du paracétamol, des diminutions faibles des associations de palier II, impliquant moins de paracétamol-codéine mais plus de paracétamol-tramadol et de façon étonnante une diminution de l'utilisation des analgésiques majeurs de palier III [19]. Il est trop tôt pour en faire un changement durable de stratégie, on peut cependant penser que l'on peut diminuer efficacement la prescription des analgésiques chez bon nombre de patients.

Conclusion

Pratiquement, les solutions thérapeutiques sont simples, étendre le champ d'utilisation des analgésiques de palier I et/ou utiliser, à bon escient, de faibles posologies des analgésiques de palier III. Pour le palier II, en l'attente d'études spécifiques, l'utilisation de l'association paracétamol-codéine paraît être la plus judicieuse.

Remerciements à Y. Juillet et G. Danan qui nous ont fourni le nombre d'unités de l'association dextropropoxyphène-paracétamol utilisées en France.

Conflits d'intérêts : aucun

Références

1. Afssaps. Point d'information sur l'association paracétamol et dextropropoxyphène. 1^er Février 2005.
2. Afssaps. Point d'information sur l'association paracétamol et dextropropoxyphène (DXP) à la suite de l'évaluation par les Centres Antipoison (CAP). 28 Juillet 2005.
3. Afssaps. Recommandation de l'EMEA de retrait des médicaments contenant l'Association dextropropoxyphène/paracétamol à la suite de l'évaluation européenne et avis divergent de l'AFFSAPS ; 25 Juin 2009.
4. Queneau P, Bannwarth B, Nouaille Y, Schmidt J. Médicaments antalgiques. In Queneau P, Ostermann G et Apnet Eds. Le médecin, le malade et la douleur. Paris: Masson; 2004 (pp. 89-146).
5. Reisine T, Pasternack G. Analgésiques opioïdes et leurs antagonistes. In Goodman et Gilman eds. Les bases pharmacologiques de l'utilisation des médicaments. New York : Mac Graw-Hill ; 1998 (9^e édition, pp. 529-62. Édition française : Hardman JG, Limbird LE, Tillement JP).
6. Bird H. Drugs used in rheumatic and bone diseases. In Sirtori C, Kuhlmann J, Tillement JP, Vrhovac B. Clinical Pharmacology. London: Mac Graw-Hill; 2000 (pp. 493-503).
7. Afshari R, Good AM, Maxwell SRJ, Bateman DN. Co-proxamol overdose is associated with a 10 fold excess mortality compared with other paracetamol combination analgesics. Br J Clin Pharmacol. 2005;60:444-7.
8. Macleod AG, Ashford B, Voltz M, Williams B, Cramond T, Gorta L, Simpson JM. Paracetamol versus paracetamol-codeine in the treatment of post-operative dental pain : a randomised, double blind, prospective trial. Aust Dent J. 2002;47:147-51.
9. Bjune K, Stubhang A, Dodgson MS, Breivik H. Addictive analgesic effect of codeine and paracetamol can be detected in strong, but not moderate pain after caesarean section. Baseline pain intensivity is a determinant of assay-sensitivity in a post-operative analgesic trial. Acta Anesthesiol Scand. 1996;40:399-407.
10. Corsinovi L, Martinelli E, Fonte G, Astengo M, Sona A, Gatti A, et al. Efficacy of oxycodone/acetaminophen and codeine/acetaminophen vs. conventional therapy in elderly women with persistent, moderate to severe osteoarthritis-related pain. Arch Gerontol Geriatr. 2009;49:378-82.
11. Friedman RA, House JW, Luxford WM, Gherini S, Mills D. Profound hearing loss associated with hydrocodone/acetaminophen. Am J Otol. 2000;21:188-91.
12. Blakley BW, Schilling H. Deafness associated with acetaminophen and codeine abuse. J Otolaryngol Head Neck Surg. 2008;37:507-9.
13. Raffa RB, Fridericks E, Reimann W, Shank RP, Codd EE, Vaught JL. Opioid and nonopioid components independently contribute to the mechanism of action of tramadol, an “atypical” opioid analgesic. J Pharmacol Exp Ther. 1992;260:275-85.
14. Garret PM. Tramadol overdose and serotonin syndrome manifesting as acute right heart dysfunction. Anaesth Intensive Care. 2004;32:575-7.
15. Longhrey MB, Longhrey CM, Johnston S, O'Rourke D. Fatal hepatic failure following accidental tramadol dose. Forensic Sci Int. 2003;134:232-3.
16. Musshoff F, Madea B. Fatality due to ingestion of tramadol alone. Forensic Sci Int. 2001;116:197-9.
17. Spiller HA, Gorman SE, Villalobos D, Benson BE, Ruskosky DR, Stancavage MM, et al. Prospective multicenter evaluation of tramadol exposure. J Toxicol Clin Toxicol. 1997;35:361-4.
18. Tavassoli N, Lapeyre-Mestre M, Sommet A, Montastruc JL and the French Association of Regional Pharmacovigilance Centres. Br J Clin Pharmacol. 2009;68:422-6.
19. Gaubert S, Vié M, Damase-Michel C, Pathak A, Montastruc JL. Dextropropoxyphene withdrawal from a French university hospital : impact on analgesic drug consumption. Fundamental and Clinical Pharmacology. 2009;23:247-52.