ARTICLE
La neuraminidase des virus grippaux leur est essentielle à la fois pour pénétrer
dans la cellule cible et pour en libérer les particules virales nouvellement formées
et propager le virus dans l'organisme. Dans des modèles animaux, in vivo,
les inhibiteurs de cette enzyme empêchent la réplication des virus grippaux A
et B et leur pouvoir pathogène. L'activité antivirale de ces inhibiteurs sur les
virus grippaux A et B est basée sur des études de grippe expérimentale chez des
volontaires sains [3]. Les données cliniques disponibles sont issues d'essais
faits dans la grippe saisonnière. On peut supposer qu'elles ont quelque pertinence
dans l'actuelle pandémie A/H1N1 d'origine porcine.
Données d'efficacité
Chez l'adulte
Méta-analyse Cochrane 2006 (actualisation mai 2008)
Les auteurs ont retenu 4 essais en prévention, 13 en traitement et 4 en prophylaxie
post-contact de qualité méthodologique satisfaisante [4] (essais contrôlés randomisés
ou quasi randomisés des inhibiteurs de la neuraminidase versus placebo
chez l'adulte « en bonne santé » du registre Cochrane jusqu'en 2008 et
des bases de données Medline et Embase jusqu'en 2008).
En prophylaxie : les inhibiteurs de la neuraminidase ne sont actifs
que dans le cas de circulation du virus grippal (preuves virologiques).
Dans ces études, la protection conférée par l'oseltamivir à la dose de 75 mg/j
est de 64 % (risque relatif RR = 0,46 ; 0,31-0,68), par le zanamivir à 10 mg/j
de 43 % (RR 0,67 ; 0,50-0,91). Lorsqu'il s'agit des syndromes grippaux
en général (« grippe clinique »), l'efficacité est comparable à celle du placebo
: RR 1,51 (0,77-2,95) pour le zanamivir à 10 mg par jour, 1,28 (0,45-3,66) pour
l'oseltamivir à 75 mg/j. Des doses plus importantes n'ont pas montré d'efficacité
supérieure.
En prévention « rapprochée » : la comparaison entre les sujets au contact
de patients traités ou non a montré pour l'oseltamivir une efficacité préventive
de 58,5 % (15,6-79,6 %) quand il s'agissait de personnes de l'entourage familial,
68 % (34,9-84,2 %) quand il s'agissait d'autres types de contacts individuels
(résultats analogues pour le zanamivir).
En traitement : la durée de soulagement des symptômes a été évaluée
dans 9 essais (en intention de traiter : amélioration des symptômes à un moment
donné par rapport à un groupe placebo). Le hazard ratio (HR) était évalué
pour le zanamivir à 1,24 (1,13-1,36) dans les syndromes grippaux, 1,33 (1,29-1,37)
dans les cas de grippe (résultats analogues pour l'oseltamivir). Le temps
de retour aux activités normales a été étudié dans 4 études : HR 1,28 (1,13-1,45)
pour le zanamivir, 1,23 (1,02-1,48, non significatif) pour l'oseltamivir (une
seule étude). La charge virale nasale, mesurée 24 et 48 heures après randomisation
dans 5 études, était diminuée significativement, mais pas totalement, par les
deux médicaments. L'oseltamivir, à 150 mg/j a été associé à une diminution des
complications respiratoires basses dans les cas de grippe (OR 0,32 ;
0,18-0,57), notamment les bronchites (OR 0,40 ; 0,21-0,76) et les pneumonies
(OR 0,15 ; 0,03-0,69), mais pas si l'on prend en compte l'ensemble des syndromes
grippaux (OR 0,21 ; 0,02-2,04). Ces dernières données ne sont fondées que
sur quelques études randomisées faites entre 1997 et 2000 (elles ont inclus
environ 3 000 patients).
Les auteurs de cette méta-analyse concluent à la faible efficacité clinique,
même si elle est statistiquement significative, de ces deux médicaments. Ils
relèvent l'apparition de résistances (0,5 % pour l'oseltamivir dans les essais
de la base de données du laboratoire Roche, 14 % dans des isolats du virus A/H1N1
dans 9 pays européens en 2008), argument fort contre l'utilisation des inhibiteurs
de la neuraminidase en routine. Les données ne permettent pas d'expliquer comment
les inhibiteurs de la neuraminidase préviennent les infections respiratoires
basses, et de nouveaux essais seront nécessaires à ce sujet. En pratique, les
auteurs recommandent de ne pas utiliser ces médicaments en traitement de routine
de la grippe saisonnière. Il n'y a aucune preuve de leur efficacité dans la
grippe aviaire. Cette efficacité limitée suppose qu'ils ne peuvent être utilisés
pour leurs seules caractéristiques, mais seulement en complément des indispensables
mesures de santé publique (isolement, masques et mesures d'hygiène).
Méta-analyse de Burch et al. (2009)
National Institute of Excellence (NICE) anglais, en préparation de la
mise à jour de ses recommandations pour l'utilisation des antiviraux dans la
grippe [5], a utilisé les données d'une nouvelle méta-analyse [6]. Dix essais
randomisés en population « saine » répondaient aux critères de qualité nécessaires
: 6 pour le zanamivir (2 701 participants), 4 pour l'oseltamivir (1 410 participants).
Les conclusions sont identiques à celles de la méta-analyse Cochrane
: 2 des essais zanamivir ne montrent aucun bénéfice par rapport au placebo,
et 4 une réduction de la durée des symptômes d'un peu plus d'une demi-journée,
comme dans les 4 essais oseltamivir. Il y a dans l'ensemble de ces publications
trop peu d'informations sur la prévention des complications pour en tirer des
conclusions.
Chez l'enfant âgé de plus de 12 mois
L'AMM de l'oseltamivir a été étendue à l'enfant de 1 à 12 ans en juin 2006.
Méta-analyse Cochrane(2007)
Selon la même procédure de recherche et de sélection que chez l'adulte, 3 essais
de bonne qualité (1 500 enfants âgés de 1 à 12 ans, dont 977 ont eu une étude
virologique confirmant l'atteinte par le virus grippal) [8] ont été analysés.
La durée moyenne de la maladie était réduite de 26 % (36 heures) par l'oseltamivir
chez les 977 enfants ayant une grippe vérifiée (p < 0,0001), mais seulement
de 7,7 % (10 heures, non significatif : p = 0,54) chez les enfants asthmatiques.
Elle était réduite en moyenne de 24 % (30 heures) par le zanamivir (pas de données
chez les enfants à risque). Seule la prise d'oseltamivir était associée à une
réduction significative des complications de la grippe (notamment l'otite moyenne
aiguë), la prise de zanamivir ne montrant qu'une tendance favorable.
Note 1. Burch et al. ont également analysé les données de
7 essais randomisés avec le zanamivir qui concernaient 1 252 patients «
à risque » (4 essais en population générale dont des patients « à risque
», 1 essai en population « pédiatrique à risque », 1 essai en population
« patients âgés », et 1 essai en population « patients BPCO ou asthmatiques
») et 6 avec l'oseltamivir concernant 1 472 patients « à risque » (2 essais
en population générale dont des patients « à risque », 1 essai en population
« pédiatrique asthmatique » et 3 essais en population « patients âgés »).
Cette analyse montre une réduction moyenne d'environ une journée des symptômes
pour le zanamivir, et 0,74 journée pour l'oseltamivir. La remarque concernant
le peu de données pour la prévention des complications s'applique également
dans ce cas.
Note 2. L'analyse rétrospective 2003-2007 [7] de près de 40 000 dossiers
médicaux informatisés électroniques de patients américains du groupe TRICARE
(assurance santé militaire) s'est intéressée à des patients atteints de
pathologie cardiaque grippés, 6 771 étant traités par oseltamivir dans
les 48 premières heures. L'incidence d'événements cardiovasculaires dans
les 30 jours qui ont suivi a été respectivement de 8,5 % (sujets traités)
et 21,2 % (sujets non traités), p < 0,005, l'âge étant le contributeur
le plus souvent associé à la survenue de ces complications. Cependant,
après contrôle des différents biais, il persiste un effet protecteur significatif
de l'oseltamivir (odds ratio 0,417 ; 0,349-0,498). Des essais prospectifs
et randomisés sont indispensables pour confirmer ou infirmer ce résultat. |
Un essai randomisé contrôlé a étudié l'oseltamivir en prévention de la contagion
grippale dans l'environnement familial à partir de 222 enfants-contacts. Quand
il y avait confirmation virologique du cas-index, une efficacité de 55 % était
observée (p = 0,089, statistiquement non significatif).
Selon les auteurs de la méta-analyse, les inhibiteurs de la neuraminidase réduisent
de fait la durée de la maladie chez les enfants bien portants, mais leur efficacité
chez les enfants « à risque » reste à démontrer.
Méta-analyse de Shun-Shin et al.(2009)
Ces données ont été complétées jusqu'en juin 2009 [9] avec 4 essais de traitement
(2 pour l'oseltamivir, 2 pour le zanamivir : au total 1 766 enfants dont 1 243
enfants avec grippe virologiquement confirmée) et 3 essais de prévention post-contact
(1 pour l'oseltamivir, 2 pour le zanamivir : 863 enfants). Les critères de jugement
principaux étaient la durée de guérison de la maladie et l'incidence de nouveaux
cas dans l'entourage proche des sujets-index. Aucun de ces essais ne concerne
l'actuelle pandémie. Les inhibiteurs de la neuraminidase ont été associés à
un gain sur la durée des symptômes ou le retour à des activités normales, ou
des deux à la fois, de 0,5 à 1,5 jours, ce qui était statistiquement significatif
dans 2 essais sur les 4. La prise préventive de zanamivir ou d'oseltamivir après
contact avec un sujet grippé réduisait de 8 % (5 % - 12 %) l'incidence de la
grippe symptomatique. L'oseltamivir ne réduisait pas les exacerbations ni n'améliorait
le débit expiratoire de pointe chez les enfants asthmatiques (un seul essai).
Le traitement n'était pas associé à la réduction de l'utilisation globale des
antibiotiques (différence de 0,30 ; 0,13 0,01).
Chez l'enfant de moins de 12 mois
L'AMM en vigueur exclut l'utilisation de l'oseltamivir avant 1 an, et la présentation
du zanamivir est inutilisable avant 5 à 7 ans. Les plus récentes recommandations
de l'OMS ont cependant fait poser la question dans le contexte pandémique actuel
[10-13].
Le rapport de l'agence européenne EMEA [14] fait état de 5 études de cohorte
rétrospectives ou prospectives : une petite étude prospective encore en cours
(40 enfants inclus à ce jour) 1 étude rétrospective allemande (157 enfants),
1 étude rétrospective japonaise (771 enfants), 1 étude prospective japonaise
(1 674 enfants), 1 étude rétrospective américaine (180 enfants). L'EMEA conclut,
à partir de ces données limitées et dans l'urgence de la pandémie actuelle,
que l'utilisation de l'oseltamivir est envisageable avant 1 an à la dose de
2 à 3 mg/kg 2 fois par jour en traitement de la grippe, durant 5 jours, 1 fois
par jour pendant 10 jours en prévention post-contact. L'hospitalisation des
très jeunes nourrissons, notamment au dessous de 3 mois, est fortement recommandée.
Comparaison aux médicaments à indication semblable
Les seuls médicaments à indication comparable sont les inhibiteurs de la protéine
virale M2 (adamantanes) : amantadine et rimantadine. Les experts de l'OMS [13]
reprennent les données de deux méta-analyses Cochrane concernant l'amantadine
: celle de Jefferson analysait en 2006 10 essais randomisés contrôlés chez l'adulte,
et celle d'Alves Galvao en 2006 2 essais chez l'enfant. Comme pour l'oseltamivir
et le zanamivir, les données publiées ne donnent aucune information sur la mortalité,
l'évolution vers des formes sévères ou les hospitalisations. Les méta-analyses
concluent que l'amantadine réduit plus que le placebo la durée de la fièvre chez
les adultes, en moyenne 1 journée (0,71 à 1,26 j), avec le même taux d'effets
indésirables que le placebo. Très peu de données concernent les enfants de moins
d'un an.
Les données concernant la rimantadine viennent des deux méta-analyses Cochrane
citées dans le document de l'OMS et sont du même ordre que pour l'amantadine,
sans différence significative quand aux effets indésirables.
Il n'existe pas d'essais comparant directement les antiviraux entre eux.
Le virus H1N1 pandémique actuel n'est pas sensible aux adamantanes.
Données de tolérance
Chez l'adulte
Jefferson et al. [4] concluent que le traitement par inhibiteurs de la
neuraminidase n'est pas associé à des effets indésirables notables, bien qu'il
soit difficile de distinguer ce qui revient à la grippe de ce qui revient au traitement,
compte tenu notamment du faible nombre absolu de cas. Les effets indésirables
les plus souvent rapportés dans les études post-commercialisation (données Vidal®)
sont des réactions cutanées et d'hypersensibilité, très rarement sévères (dont
le syndrome de Stevens-Johnson et l'érythème polymorphe) communes aux deux médicaments.
Pour l'oseltamivir à la dose de 150 mg/j, des problèmes digestifs sont rapportés
(nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales) mais assez proches des
effets du placebo. Concernant le zanamivir, on note quelques rares cas de bronchospasme
(la majorité des 17 cas signalés est survenue aux USA).
Jefferson et al. signalent cependant une possible association avec la
survenue d'accidents psychiatriques : l'oseltamivir pourrait induire chez certains
adolescents et adultes des problèmes comportementaux (hallucinations, tendances
suicidaires) et jusqu'à la mort subite durant le sommeil. Ces données sont issues
d'une étude gouvernementale japonaise en partie initiée à cause du signalement
de 567 cas, dont 54 décès, survenus depuis 2001, début de commercialisation
de la molécule [4, 15]. Cependant, on estime que 9 millions de doses ont été
vendues depuis 2001, ce qui rend ces évènements très rares, même s'il était
démontré qu'ils sont imputables à l'oseltamivir [4]. En cas d'utilisation importante
la prudence s'impose tant que cette question n'a pas été résolue.
Chez l'enfant
Matheson et al. [8] concluent que le taux global d'événements indésirables
est identique pour l'oseltamivir et le placebo en intention de traiter (OR 0,87
; 0,68-1,12), bien que les enfants traités vomissent plus souvent (OR 1,68 ; 1,15-2,47).
Il n'apparaît aucune différence entre le zanamivir et le placebo.
L'EMEA conclut que l'oseltamivir n'a pas entraîné d'effets indésirables inattendus
chez les enfants de moins de 12 mois [14] : les effets indésirables le plus
souvent rapportés comme probablement imputables à l'oseltamivir ont été l'irritabilité
(13 cas) et les vomissements. Les effets neurologiques ont été rares et il n'y
a pas de différence significative entre les groupes traités et non traités :
outre l'irritabilité déjà signalée, agitation (n = 1), hypertonie (n = 1), hypotonie
(n = 2), et convulsions (n = 1) sont rapportées.
Chez la femme enceinte
Les données concernant la femme enceinte ont fait l'objet d'une revue générale
dans le rapport de l'EMEA [14], portant sur 232 cas d'exposition maternelle à
l'oseltamivir, essentiellement en Europe, Japon et USA. Il y a eu 416 effets adverses
dont 12 anomalies foetales. Selon ces données, aucun des effets adverses et notamment
des anomalies foetales ne peut être attribué directement à l'oseltamivir.
Résistance aux inhibiteurs de la neuramininase
La prévalence de la résistance des virus circulants aux inhibiteurs de la neuraminidase
a été colligée et rapportée par l'OMS [13]. Le tableau
1 résume les données de juin 2009.
Burch et al. [6] signalent que toute stratégie qui tend à accroître
la disponibilité de ces médicaments auprès du grand public, donc à augmenter
leur usage inapproprié, augmente le risque de développement de résistances.
Leur méta-analyse précise les quelques données OMS. La résistance du virus saisonnier
a substantiellement augmenté durant les 4 premières semaines de la saison grippale
2007-2008 en Europe. Durant les 4 premières semaines de la saison grippale 2008-2009,
1 291 des 1 362 isolats collectés dans 30 pays ont montré une résistance à l'oseltamivir,
qui va de 14 % en Chine à 98 % en Grande Bretagne et 100 % au Canada, Maroc,
France, Italie, Japon, et Corée du Sud. Aux USA, la résistance est passée de
12,3 % en 2007-08 à 98,5 % durant la première moitié de la saison 2008-09 (ces
calculs sont cependant faits sur un faible nombre d'échantillons). La cause
de cet accroissement rapide reste inconnue, et les sous-types de virus résistant
à l'oseltamivir restent sensibles au zanamivir. Seule une utilisation généralisée
de tests de diagnostic rapide pourrait éviter les utilisations inappropriées
des inhibiteurs de la neuraminidase.
Indications actuelles
La première question est celle de la pertinence clinique de l'effet statistiquement
significatif de ces médicaments : réduction de la durée des symptômes grippaux
de l'ordre de 12 à 24 heures, sans effet démontré sur les possibles complications
grippales, même chez les sujets à risque, sauf peut-être en ce qui concerne les
complications respiratoires basses (bronchites et pneumonies) d'une grippe réellement
due au virus grippal.
Une seconde question porte sur le « bon moment » du début de traitement : selon
quelques études observationnelles [6], le bénéfice serait d'autant plus important
que le traitement débuterait tôt, moins de 12 h après le début des symptômes.
Les essais randomisés n'apportent aucune donnée sur ce point et une telle stratégie
poserait des problèmes logistiques difficiles.
Selon les avis de la commission de transparence française [1, 2], les inhibiteurs
de la neuraminidase ont pour indication, au cas par cas, le traitement et la
prophylaxie après contact de la grippe. Ils ne sont pas des alternatives à la
vaccination antigrippale.
Le traitement est à commencer dès que possible dans les deux premiers jours
suivant le début des symptômes grippaux, aux doses recommandées dans le tableau
2.
Aucune adaptation posologique n'est requise en cas d'insuffisance hépatique
ou chez les sujets âgés, mais en cas d'insuffisance rénale sévère, il est recommandé
d'adapter la posologie à partir d'une clairance de la créatinine inférieure
ou égale à 30 mL/min (non recommandés en dessous de 10 mL/min et chez les patients
dialysés).
Il n'existe pas de données pertinentes chez la femme enceinte ou allaitant.
« Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou
indirects sur la gestation/et-ou/le développement embryonnaire ou foetal/et-ou/le
développement post-natal [cependant], les inhibiteurs de la neuraminidase
ne doivent être utilisé au cours de la grossesse que si le bénéfice pour la
mère justifie le risque potentiel encouru par le foetus ».
Les conclusions des différentes commissions de transparence sur le service
médical rendu par les inhibiteurs de la neuraminidase sont résumées dans le
tableau 3.
Conclusion
La place des inhibiteurs de la neuraminidase paraît limitée en situation épidémique
ordinaire [1, 2]. La place éventuelle de ces médicaments dans la stratégie thérapeutique
en cas de pandémie reste à ce jour en débat. Le récent rapport des experts de
l'OMS [13], dont les conclusions sont reprises par les différentes agences de
santé, recommande de ne pas les utiliser dans la population « sans risque » en
cas de symptômes légers à modérés et de les « réserver » aux populations à risque
ou aux tableaux cliniques sévères ou d'aggravation progressive. Mais il admet
que l'ensemble des recommandations émises repose sur des preuves généralement
de faible ou très faible qualité (tableau 4).
Conflit d'intérêt : néant.
Références
- HAS. Commission de la transparence. Tamiflu. Avis du 16 avril 2008. Sur
www.has-sante.fr
- HAS. Commission de la transparence. Relenza. Avis du 26 septembre 2009.
Sur www.has-sante.fr
- Afssaps. Tamiflu®. Résumé des caractéristiques du produit. Sur
www.afssaps.fr/content/download/13371/.../rcp_tamiflu.pdf
- Jefferson T, Demicheli V, Di Pietrantonj C, Jones M, Rivetti D. Neuraminidase
inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults. Cochrane
Database of Systematic Reviews 2006, Issue 3 (MAJ 19 mai 2008).
- NICE technology appraisal guidance 168. Amantadine, oseltamivir and zanamivir
for the treatment of influenza. February 2009.
- Burch J, Corbett M, Stock C, Nicholson K, Elliot AJ, Duffy S et al. Prescription
of anti-influenza drugs for healthy adults : a systematic review and meta-analysis.
www.thelancet.com/infection Published online August 8, 2009 DOI :10.1016/S1473-3099(09)70199-9.
- Casscells SW, Granger E, Kress AM, Linton A, Madjid M, Cottrell L. Use of
Oseltamivir After Influenza Infection Is Associated With Reduced Incidence
of Recurrent Adverse Cardiovascular Outcomes Among Military Health System
Beneficiaries With Prior Cardiovascular Diseases. Circ Cardiovasc Qual Outcomes.
2009;2;108-15.
- Matheson NJ, Harnden A, Perera R, Sheikh A, Symmonds-Abrahams M. Neuraminidase
inhibitors for preventing and treating influenza in children. Cochrane Database
of Systematic Reviews 2007, Issue 1.
- Shun-Shin M, Thompson M, Heneghan C, Perera R, Harnden A, Mant D. Neuraminidase
inhibitors for treatment and prophylaxis of influenza in children : systematic
review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2009;339:b3172.
- Agence de santé publique du Canada. Document d'orientation provisoire pour
l'usage d'urgence de l'oseltamivir (Tamiflu®) chez les enfants
âgés de moins d'un an dans le contexte de la pandémie (H1N1) 2009.
- FDA. Emergency Use Authorization (EUA) Review Oseltamivir Phosphate for
Swine Influenza A.
- EMEA. Follow-up recommendations from CHMP on Novel Influenza (H1N1) outbreak
Tamiflu (oseltamivir) Relenza (zanamivir). 29 may 2009.
- WHO. WHO Guidelines for Pharmacological Management of Pandemic (H1N1) 2009
Influenza and other Influenza Viruses. 20 August 2009.
- EMEA. CHMP Assessment report on Novel Influenza (H1N1) outbreak Tamiflu
(oseltamivir) Relenza (zanamivir). EMEA/H/A-5.3/1172. 7 may 2009.
- Maxwell SRJ. Tamiflu and neuropsychiatric disturbance in adolescents. BMJ.
2007;334:1232-3.
Les inhibiteurs de la neuraminidase
Sur nos 8 indicateurs :
Quelles sont les preuves de l'efficacité clinique ? |
Insuffisantes |
Acceptables |
Satisfaisantes |
| 2. À quel niveau apprécier l'efficacité ? |
Minime |
Modeste |
Efficace |
| 3. Quelles sont les preuves de la tolérance ? |
Insuffisantes |
Acceptables |
Satisfaisantes |
| 4. À quel niveau apprécier la tolérance ? |
Mauvaise |
Moyenne |
Bonne |
| 5. Quel est le rapport bénéfice/risque ? |
Passable |
Moyen |
Bon |
6. Dans quelle fraction de la population définie par l'AMM le
médicament peut-il être utilisé avec la plus grande efficacité ? |
|
Majoritaire |
Totale |
7. Transposabilité des données des essais à la pratique ? |
Vraisemblablement non |
Incertain |
Vraisemblablement oui |
| 8. Progrès thérapeutique ? |
Inexistant |
Mineur |
Majeur |
* Compte tenu notamment des problèmes neuropsychiatriques possibles
chez l'adolescent.
Les « plus » :
• Le seul traitement spécifique disponible dans la pandémie actuelle,
mais est-ce une raison suffisante ?
• La possible réduction du taux d'infection des voies respiratoires
basses (bronchites et pneumonies) en cas de grippe virologiquement certaine.
Les « moins » :
• L'absence de démonstration d'un bénéfice clinique pertinent sur
le tableau clinique grippal (limité au gain de durée des symptômes)
• La multiplication rapide des résistances, au moins pour l'oseltamivir.
• Les coûts induits par les stockages et la péremption rapide de
ces stocks.
En pratique, les propositions envisageables à ce jour :
Limiter au maximum la prescription.
Informer clairement les patients des faibles bénéfices attendus.
Déclarer tout effet indésirable sévère ou inattendu à un Centre de pharmacovigilance.
Ces conclusions sont issues d'études portant sur les virus saisonniers habituels.
Il n'y a pas aujourd'hui de données probantes concernant le virus pandémique
actuel.
Notes :
- Une résistance croisée entre les virus mutants résistant au zanamivir et
ceux résistant à l'oseltamivir a été observée in vitro.
- Il est généralement rapporté que l'amantadine est responsable de plus d'effets
secondaires que les inhibiteurs de la neuraminidase. Ces conclusions viennent
d'études prospectives de tolérance comparant amantadine et rimantadine et
des études observationnelles d'utilisation prophylactique des inhibiteurs
M2 chez des patients âgés, où l'amantadine était moins bien tolérée que la
rimantadine [11].
- Monographie Vidal®.
|
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