Que sont les « indications » devenues ?

ARTICLE

Le libellé défini par l'autorisation de mise sur le marché (AMM) d'un médicament est pour le médecin une information, une garantie et une protection. Il est naturel que le prescripteur souhaite pouvoir prescrire en respectant « les indications » ainsi reconnues d'un médicament. C'est une information selon laquelle le médicament a été étudié et reconnu efficace, et bien toléré dans cette situation médicale ; une garantie des autorités administratives de la Santé sur ce médicament, dans cette indication, à la posologie définie et en respectant les mises en garde et précautions d'emploi correspondantes ; une protection ­ au moins relative ­ vis-à-vis d'un éventuel jugement en cas de plainte pénale. Mais ces indications représentent-elles un outil médical toujours utilisable en 2009 ?

AMM : oui, mais...

Son libellé représente idéalement la situation pour laquelle le rapport bénéfice/risque du traitement médicamenteux (les puristes disent « rapport efficacité/sécurité ») a été étudié et évalué comme favorable. Ainsi le paracétamol est considéré comme indiqué dans les douleurs d'intensité légère à modérée. Ainsi plusieurs IEC sont-ils favorables dans l'insuffisance cardiaque symptomatique. Ainsi l'insuline Actrapid® est-elle indiquée dans le « traitement du diabète ».
Mais quatre handicaps entravent la clarté et la pertinence du libellé :

• L'indication est revendiquée par le laboratoire détenteur des droits sur le médicament. Pour un médicament du marché vieillissant ou « génériqué », nul ne demandera plus de modification d'un libellé. Ainsi certains « antiépileptiques » comme le clonazepam sont volontiers recommandés (à tort ou à raison ?) par des groupes d'experts dans le traitement de douleurs neuropathiques. Le libellé d'AMM ne connaît pas cette utilisation et le prescripteur suivant les recommandations de ces experts est conduit à prescrire hors AMM.

• L'indication est le fruit de procédures administratives. Dans une procédure de reconnaissance mutuelle européenne, le libellé est issu de tractations parfois complexes qui peuvent aboutir à des libellés abstrus. Exemple : pour un anti-

inflammatoire, il est dit que « les indications procèdent de l'activité anti-inflammatoire, de l'importance des manifestations d'intolérance auxquelles le médicament donne lieu et de sa place dans l'éventail des produits anti-inflammatoires actuellement disponibles... » !

• L'indication « vieillit ». Certains libellés sont anciens. Ainsi de nombreux antibiotiques ont l'indication « surinfection de bronchite, ou surinfection de bronchite chronique ou exacerbation de bronchite chronique » alors que ces concepts ne sont plus admis aujourd'hui.

• L'indication de produits récents (le plus souvent évalués en procédure européenne) vise à traduire le contenu des dossiers cliniques et décrit la situation étudiée dans l'essai thérapeutique, donc les critères d'inclusion des patients dans les études fournies, et non les patients vus par le médecin prescripteur. Ainsi la sitagliptine (Januvia®) est-elle indiquée : « chez les patients diabétiques de type 2, pour améliorer le contrôle de la glycémie, en association avec la metformine, lorsque celle-ci, utilisée en monothérapie avec régime alimentaire et exercice physique, ne permet pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie ; en association à un sulfamide hypoglycémiant, lorsque celui-ci, utilisé en monothérapie, à la dose maximale tolérée, avec régime alimentaire et exercice physique, ne permet pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie et lorsque la metformine est contre-indiquée ou n'est pas tolérée ; en association à un sulfamide hypoglycémiant et à la metformine lorsqu'une bithérapie avec ces deux médicaments, avec régime alimentaire et exercice physique, ne permet pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie. Enfin, chez les patients diabétiques de type 2 pour lesquels l'utilisation d'un agoniste des récepteurs PPARgamma (thiazolidinedione) est appropriée, Januvia® est indiqué en association avec cet agoniste des récepteurs PPARgamma lorsque celui-ci, utilisé en monothérapie, avec régime alimentaire et exercice physique, ne permet pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie ». La complexité d'un tel libellé rend pour le moins aléatoire sa traduction dans la vie médicale ! Il ne s'agit pourtant que d'un exemple « simple » : l'indication du filgrastim (Neupogen®) dépasse 30 lignes ; celle de la ciclosporine (Neoral® ou Sandimmun®) dépasse 40 lignes (voir dictionnaire Vidal®...).

AMM : plus ou moins...

La situation administrative et réglementaire du médicament, et notamment les conditions de prise en charge par les organismes sociaux modifient ces indications en les restreignant ou en les élargissant.

L'indication prévue initialement peut être restreinte

L'avis de la Commission de la transparence, conditionnant le remboursement, peut limiter l'utilisation prévue par l'AMM :
• L'ivabradine (Procoralan®) a une indication dans le « traitement symptomatique de l'angor stable chronique chez les patients en rythme sinusal normal et présentant une contre-indication ou une intolérance aux bêtabloquants ». La commission de la transparence estime que « l'ivabradine peut être utilisée en tant que traitement de deuxième intention chez les patients en rythme sinusal normal et présentant une contre-indication ou une intolérance aux bêtabloquants, ainsi qu'une contre-indication aux inhibiteurs calciques bradycardisants » (fiche de bon usage du médicament).

• L'acide zoledronique (Aclasta®) est indiqué dans le « traitement de l'ostéoporose post-ménopausique chez les patientes à risque élevé de fractures ». La fiche de transparence précise que « Il n'est remboursable que chez les patientes ayant un antécédent de fracture de fragilité osseuse ou ayant un T-score < ­ 3 ou un T-score ^ ­ 2,5 associé à plusieurs facteurs de risque de fracture » (fiche de bon usage du Médicament).

La procédure des médicaments d'exception peut elle aussi limiter les indications. Ainsi le tériparatide (Forsteo®) a une indication dans le « traitement de l'ostéoporose chez les patients à risque élevé de fracture : ostéoporose post-ménopausique... ». La procédure de médicament d'exception impose, pour la prise en charge, la conformité avec la fiche d'information qui exige la présence « d'au moins deux fractures vertébrales »...

À l'inverse, elle peut être élargie

Les procédures de prise en charge de médicaments hospitaliers coûteux peuvent élargir la prescription. Ces procédures sont complexes et requièrent un peu d'attention du lecteur. Certains médicaments coûteux (ils sont plus de 200 et comportent par exemple les anticancéreux, les immunoglobulines, les erythropoiétines) sont de prescription hospitalière. Leur coût trop élevé ne permet pas de les « rembourser » dans le cadre de la prise en charge financière hospitalière globalisée (effectuée selon le type de situation médicale ou Groupe Homogène de Séjours : GHS). Pour maintenir la procédure actuelle dite « Tarification à l'Activité » (T2A), une prise en charge financière exceptionnelle est prévue dans le cadre des contrats de bon usage des médicaments. Cette procédure est dite « T2A hors GHS », possible non seulement dans les indications de l'AMM mais également dans les cas particuliers où il pourrait y avoir une perte de chance pour un patient de ne pas recevoir ce médicament, donc dans une situation grave et en l'absence de traitement alternatif. Pour ces médicaments hors GHS des situations de remboursement sont donc définies sous forme de Protocoles Temporaires de Traitement (PTT), proposés par l'Inca, l'Afssaps et la HAS pour une durée limitée, inférieure ou égale à 4 ans. Ce PTT conduit ainsi à la reconnaissance et à la prise en charge de traitements hors AMM. Mais cette reconnaissance, si elle est utile au patient porte en elle-même le danger de contourner l'AMM. Si la situation est reconnue comme PTT, la firme aura t-elle ultérieurement intérêt à demander une extension d'AMM ?
Ainsi, un même médicament peut-il avoir un libellé d'AMM défini, un cadre de remboursement défini différemment par la commission de la transparence, et des PTT multiples... La tâche du prescripteur n'en est pas facilitée !

Il reste toujours possible de prescrire hors AMM

• Ce sera l'organisme de remboursement qui décidera de la prise en charge.
• Ce sera le juge qui appréciera, en cas de plainte éventuelle...

Références

1. Dictionnaire Vidal. Edition 2009
2. Méthodologie générale d'élaboration des protocoles thérapeutiques « hors GHS » Afssaps, HAS, INCa, janvier 2007. Dossier Thématique : Tarification a l'activité (T2A) Médicaments www.afssaps.fr
3. Référentiels Nationaux pour le bon usage des Médicaments onéreux et innovants Afssaps, INCa, HAS. Avril 2007 www.afssaps.fr