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Majoration de l'effet des antivitamines K
La pertinence clinique d'une interaction paracétamol-antivitamine K
(AVK) est fortement suggérée par plusieurs types de données
résumées par Vigitox [1] :
*Des observations isolées dont une récente et détaillée
d'une femme de 46 ans traitée par fluindione (Previscan®) pour phlébites
et embolies pulmonaires à répétition [2]. Six jours après
l'augmentation de la posologie à 3 g/j du paracétamol, l'INR est
à 4,46 alors qu'auparavant il était stable autour de 3 ; l'INR
revient au niveau antérieur après l'arrêt du paracétamol.
*Une étude épidémiologique comparant 96 patients traités
par warfarine (Coumadine®) avec INR > 6 et 196 témoins avec INR
dans la cible. Une interaction dose-dépendante avec la prise de paracétamol
a été notée.
*Des travaux expérimentaux en faveur d'une action d'un métabolite
toxique du paracétamol inhibant certains enzymes impliqués dans
le cycle de la vitamine K.
*Et surtout, une étude française en cross-over, randomisée
en double aveugle versus placebo qui montre une augmentation de l'INR de 1,04
(± 0,55), maximale dès le 4e de jour de traitement, chez des patients
traités par warfarine et recevant 4 g de paracétamol.
L'essentiel de ces données concerne la warfarine, antivitamine K la
plus prescrite dans les pays anglo-saxons alors qu'en France la fluindione est
de loin la plus prescrite.
L'incidence clinique de l'interaction paracétamol-AVK paraît
modeste et limitée aux posologies les plus élevées mais
elle concerne potentiellement un grand nombre de patients et relève d'une
« précaution d'emploi »En pratique, ces données doivent
nous inciter à :
- contrôler l'INR dès le 4e jour suivant l'introduction du paracétamol.
- rapporter les cas d'interaction à son centre régional de pharmacovigilance.
Les doses thérapeutiques conseillées sont-elles totalement
sans danger ?
La question se pose après plusieurs études rapportées
dans le Lancet [3]. Dans la plupart des pays, la posologie maximum recommandée
chez l'adulte est de 4 grammes par jour, en raison de l'hépato- et de
la néphrotoxicité du paracétamol au-delà de cette
dose : durant les 15 dernières années, surtout en Europe et aux
États-Unis, le paracétamol est devenu la principale cause d'insuffisance
hépatique aiguë, pathologie gravissime puisque plus de 85 % des
patients atteints et non transplantés décèdent ; elle a
été constatée à l'occasion de surdosages accidentels
(plus fréquents que les intentionnels) à partir de 7 grammes par
jour.
Une étude randomisée paracétamol vs. placebo a montré
que même au dessous de 4 grammes journaliers, le tiers des volontaires
sains augmentait son taux d'alanine aminotransférase de plus de 3 fois
(jusqu'à 8 fois chez 27 % d'entre eux), suggérant une atteinte
hépatique, alors que ce taux n'était majoré chez aucun
des sujets du groupe placebo.
Trois autres études ont confirmé que le paracétamol à
dose thérapeutique peut être associé à une atteinte
hépatique chez certains patients : deux concernaient des patients atteints
d'hépatite virale (leurs transaminases augmentent davantage en cas de
prise de paracétamol), la troisième des patients tuberculeux traités.
Les auteurs anglais en concluent que les recommandations à ce sujet
devront être revues. Ils rappellent cependant qu'il faut toujours tenir
compte du contexte, afin de ne pas favoriser la prise d'autres médicaments
potentiellement plus toxiques. Il préconisent surtout la prudence chez
les patients « à risque » (notamment d'une fait d'une possible
altération des fonctions hépatiques) : abus d'alcool, dénutrition
sévère, consommation chronique de paracétamol, tabagisme,
hépatite aiguë, prise de médicaments hépatotoxiques...
Références
- Vial T. Majoration de l'effet anticoagulant des antivitamines K par le
paracétamol ou le tramadol. Vigitox. 2006;30:2.
- Wilouin F, Baune B, Lidove O, Papo T, Farinotti R. Interaction entre le
paracétamol et la fluindione : à propos d'un cas. Thérapie.
2006;61:75-7.
- Jalan R, Williams R, Bernuau J. Paracetamol: are therapeutic doses entirely
safe? Lancet. 2006;368:2195-6.
Notes :
1. Vigitox est édité par les Centres Antipoison et de Pharmacovigilance
de Lyon sur www.centres-pharmacovigilance.net/lyon
2. Dans les RCP, les interactions médicamenteuses sont classées
en 3 niveaux : associations contre-indiquées, déconseillées
et nécessitant une précaution d'emploi.
DOI : 10.1684/med.2007.0073
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