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Intoxication grave dès 3 grammes (10 cp)
L'intoxication aiguë par le buflomédil entraîne dans un
délai très court (15 à 90 minutes) deux types de symptômes
[3] :
- des convulsions souvent récidivantes pouvant conduire à un
état de mal convulsif ;
- des complications cardiovasculaires : troubles du rythme ou de la conduction,
choc cardiogénique, arrêt cardiaque.
La gravité et la rapidité d'installation de ces symptômes
imposent le recours au Samu.
Une observation de réanimateurs lyonnais illustre ce fait : 2 heures
après l'ingestion d'une quantité importante de buflomédil,
une jeune fille de 18 ans a fait des convulsions et une arythmie ventriculaire.
À l'arrivée dans le service de réanimation, elle était
en arrêt cardiocirculatoire [4].
Des réanimateurs de Tours avaient rapporté 5 cas survenus chez
des jeunes femmes. Pour 3 d'entre elles, la dose de buflomédil ingérée
était connue : 3 à 10,8 g. Deux ont présenté un
arrêt cardiaque d'évolution favorable [5].
Les Centres Anti-Poisons ont recensé, sur 233 intoxications volontaires,
25 décès par arrêt cardiaque [6]. Un décès
a été rapporté chez un adulte pour une dose de 3 g [3].
Au total, comme le note l'Afssaps, « ce médicament à marge
thérapeutique étroite est responsable d'intoxications dont l'évolution
peut être fatale et dont la prise en charge est rendue difficile en raison
de la possibilité de survenue rapide et brutale des symptômes des
symptômes neurologiques et cardiaques après l'ingestion ».
Effets indésirables en utilisation normale
Les effets indésirables les plus fréquents sont neurologiques.
Sur 188 effets indésirables graves enregistrés dans la base française
de pharmacovigilance et analysés par le Centre de pharmacovigilance de
Lyon, 31 % sont neurologiques dont 36 cas de convulsions [7]. Chez 16 % des
patients, il s'agissait d'effets indésirables cardiaques dont 8 arrêts
cardiaques. Sur 16 patients décédés, la responsabilité
du buflomédil était jugée possible dans 16 cas. Une insuffisance
rénale est notée dans plus d'un quart des cas. L'Afssaps met l'accent
sur l'absence d'adaptation posologique chez les sujets âgés ou
insuffisants rénaux.
Vasodilatateurs : une habitude française
La prescription large des vasodilatateurs est une habitude française
sans équivalent dans la plupart de nos voisins européens [9].
À titre d'exemple, en 2002 l'Assurance-maladie a remboursé en
France 228 millions d'euros pour les
prescriptions de vasodilatateurs, soit 3 829 euros pour 1 000 habitants. La
même année, en Angleterre, la dépense était de 6
millions de livres soit 181 euros pour 1 000 habitants.
À l'issue d'une série de comparaisons avec trois pays européens
(Allemagne, Espagne et Royaume-Uni) et le Canada, la HAS note que « l'étude
des diagnostics à l'origine des prescriptions [...] ne fait pas apparaître
de motif de diagnostic précis qui pourrait expliquer le besoin de recourir
aux vasodilatateurs plus en France que dans ces pays ».
Service médical rendu insuffisant
Dans l'artériopathie des membres inférieurs, la classe vasodilatateurs
n'a fait la preuve au cours d'une méta-analyse d'aucun effet sur la morbidité
cardiovasculaire et sur la mortalité totale [10].
Il s'agit donc au mieux de traitements symptomatiques. Dans une synthèse
Cochrane publiée sur l'efficacité du buflomédil dans la
claudication intermittente, les auteurs ont identifié 6 essais randomisés
versus placebo d'une durée d'au moins 3 mois et ayant inclus plus de
30 sujets [11]. Ils n'en ont retenu que 2, la qualité méthodologique
des 4 autres étant trop médiocre. Ces deux essais montrent un
effet faiblement positif (significatif dans un seul essai). Les auteurs concluent
à l'absence de preuve d'efficacité du buflomédil chez les
patients atteints de claudication intermittente et à la nécessité
de réévaluer le bien fondé de son autorisation de mise
sur le marché.
Le buflomédil n'est pas recommandé ou pas cité dans les
recommandations étrangères [12].
La Commission de la Transparence, saisie par le ministre de la Santé,
avait rendu en 2004 un avis sur le Fonzylane® [8]. Elle notait, après
étude des 5 essais randomisés versus placebo fournis par le fabricant,
qu'« on ne peut juger de la pertinence de l'effet observé qui peut
être considéré en moyenne comme faible [...] Malgré
20 ans de commercialisation de ces spécialités, aucun élément
ne permet de documenter son efficacité en pratique réelle ».
Elle concluait à un service médical rendu (SMR) insuffisant pour
justifier une prise en charge. Néammoins, les résultats positifs
de l'essai LIMB justifiaient pour la Commission d'AMM le maintien de l'indication
« traitement symptomatique de la claudication intermittente ».
Au total :
* La Commission nationale de Pharmacovigilance a estimé défavorable
le rapport bénéfice/risque du buflomédil [2].
* La Commission de la Transparence a réexaminé en 2006 les données
disponibles sur Fonzylane® (resté remboursable) dont l'essai LIMB
[12]. Elle confirme que le rapport bénéfice (efficacité)/risque
(effets indésirables) est « faible ». Elle conclut que le service
médical rendu est faible dans l'indication traitement symptomatique de
la claudication intermittente des artériopathies chroniques oblitérantes
des membres inférieurs (au stade II) et insuffisant dans l'autre indication
de l'AMM (syndrome de Raynaud).
Références
- Marimbert J. Pharmacovigilance et la sécurité d'emploi du
buflomédil. Lettre aux professionnels de santé du 13/11/06 publié
le 23/11/2006 sur www.afssaps.sante.fr
- Complément au compte rendu publié de la Commission nationale
de pharmacovigilance publié le 30/11/2006 sur www.afssaps.sante.fr
- Pulce C. Intoxication aiguë par le buflomédil. Vigitox 2002;18:3-5.
Sur www.centres-pharmacovigilance.net/lyon
- Pirou V, Jacques D, Guérin C, et al. Intoxication aiguë grave
au buflomédil. Ann Fr Anesth Réanim. 1995;14:432-4.
- Legras A, Piquemal R, Furet Y, et al. Buflomedil poisoning: five cases
with cardiotoxicity. Intensive Care Med. 1996;22:1432-8.
- Montastruc JL. Buflomédil (Fonzylane®) : attention au risque
convulsif et cardiaque. Bip. 2006;13(2):11. Sur www.bip31.fr
- es journées de pharmacovigilance. Montpellier, avril 2006.
- Commission de la transparence. Avis de la Commission. Fonzylane® 150
mg, Fonzylane® 300 mg. 25 février 2004. sur www.has-sante.fr
- Annexe 6. Comparaisons européennes. http://has.presstvnews.fr/recos2/docs/annexes-reco/Annexe%206.pdf
(visité le 3/12/06)
- Nony P, Boissel JP. Artérite médicamenteuse des membres inférieurs.
Autres traitements médicamenteux. Médecine. 2006;2(6):249-52.
- De Backer TLM, Vander Stichele RH, Bogaert MG. Buflomedil for intermittent
claudication. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 3. Art.
No.: CD000988. DOI: 10.1002/14651858.CD000988
- Commission de la transparence. Avis de la Commission. Buflomédil
150 et 300 mg. 25 juin 2006. Sur www.has-sante.fr
En résumé
- Retrait de l'autorisation de mise sur le marché du dosage
300 mg comprimé le 28 novembre 2006 (avec rappel de tous les lots).
- Maintien du dosage 150 mg dans la seule indication du traitement symptomatique
de la claudication intermittente des artériopathies chroniques
oblitérantes des membres inférieurs au stade 2 (suppression
de l'indication amélioration du phénomène de Raynaud).
- Renforcement du résumé des caractéristiques :
notion de marge thérapeutique étroite, contrôle de
la fonction rénale avant et régulièrement pendant
le traitement (contre-indication pour une clairance de la créatinine
< 30 mL/min, adaptation posologique à 1 comprimé à
150 mg matin et soir entre 30 et 80 mL/min).
Risque mortel en cas d'intoxication aiguë, possibilité d'effets
indésirables graves, effet clinique au mieux modeste : au prescripteur
d'en tirer les conséquences. Notre souhait est que la Commission
d'AMM fasse un point actualisé par ces données récentes
sur le rapport efficacité/sécurité du buflomédil
dans l'artériopathie chronique oblitérante.
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Notes :
1, L'indication « amélioration du phénomène de Raynaud
» est supprimée pour les comprimés. L'indication de la forme
injectable est inchangée (traitement de l'ischémie sévère
des membres inférieurs). La Commission de la transparence a conclu que
« le buflomédil administré par voie injectable n'a pas de
place dans la prise en charge de l'ischémie sévère des
membres inférieurs » et que « le service médical rendu
par ces spécialités est insuffisant » [12].
2. Cet essai randomisé versus placebo a été mené
en France, Russie, République tchèque et Hongrie et a inclus plus
de 2 000 personnes. Le critère principal de jugement était un
critère clinique combinant « détérioration clinique
» ou « amputation » ou « événement cardiovasculaire,
fatal ou non fatal » [10]. Il n'a pas, à notre connaissance, encore
été publié.
DOI : 10.1684/med.2007.0059
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