Digitaliques, clonazépam, diacerhéine, antiparkinsoniens, antiandrogènes non stéroïdiens

ARTICLE

Antiparkinsoniens : de nouveaux effets indésirables

Les antiparkinsoniens appartiennent pour l'essentiel à la classe des médicaments dopaminergiques (les anti-cholinergiques n'ont plus qu'une utilisation marginale). Ce sont essentiellement la lévodopa et les agonistes dopaminergiques (tableau 1). Ces médicaments sont commercialisés depuis 20 à 30 ans pour les plus anciens. Et pourtant de nouveaux effets indésirables ont été mis en évidence ces dernières années [1].

Accès soudains de sommeil

Décrits pour la première fois en 1999, les accès soudains de sommeil ont été observés à la fois avec la lévodopa et les autres agonistes dopaminergiques. Ils surviennent généralement pendant une activité quotidienne nécessitant l'attention. Ils ont ainsi été responsables d'accidents de la circulation. Leur survenue est brutale sans prodromes.

L'analyse des notifications du système européen de pharmacovigilance montre qu'il s'agit d'un effet de classe plus fréquent avec le ropinirole qu'avec les autres dopaminergiques.

Valvulopathies sous pergolide

Cet effet a été décrit en 2002 et a fait l'objet en 2004 d'une synthèse rapportant 334 cas mondiaux dont 37 en France. Cette atteinte, le plus souvent polyvalvulaire, survient en moyenne 23 mois après la mise en route du traitement et se révèle le plus souvent par un tableau de dyspnée ou d'oedème des membres inférieurs. La durée d'exposition et les posologies supérieures à 5 mg sont les principaux facteurs favorisants.

Cet effet indésirable a conduit l'Afssaps à réévaluer le rapport bénéfices/risques du pergolide et à réserver son indication aux échecs des autres agonistes.

Hypersexualité sous dopaminergiques

Cet effet indésirable apparaît après plusieurs semaines à plusieurs années d'utilisation et est dose dépendant. Les manifestations décrites sont variées : préoccupation sexuelle permanente, augmentation des érections spontanées, majoration des comportements de masturbation. Mais il a également été décrit des comportements sexuels déviants à type de zoophilie, d'exhibitionnisme, pédophilie ou autres délinquances sexuelles.

Jeu pathologique

Le premier cas décrit en 2000 est celui d'une patiente parkinsonienne de 59 ans qui avait volé sa famille pour financer son activité de jeu. Ce comportement a disparu à l'arrêt de son traitement associant pergolide et sélégiline. Les observations publiées ou notifiées impliquent différents dopaminergiques et concernent des patients parkinsoniens encore jeunes (55 à 60 ans). Le traitement préconisé de cet effet indésirable est une réduction des doses de l'agoniste.

Les auteurs de cette revue générale très documentée concluent sur l'intérêt de la notification spontanée : c'est elle qui a permis de détecter ces 4 nouveaux effets indésirables.

Référence

1. Montastruc JL, Sommet A, Olivier P et al. Médicaments, maladie de Parkinson et syndromes parkinsoniens : actualités de pharmacovigilance. Thérapie. 2006;61:29-38.

Digitaliques : une cause curable de démence

Les troubles neuropsychiques induits par l'intoxication digitalique sont bien connus. Ils peuvent survenir chez le sujet âgé même en l'absence de surdosage et conduire à des errements diagnostiques. Deux observations récentes en fournissent une illustration [1] :

- Une femme de 70 ans est hospitalisée pour troubles cognitifs apparus en quelques semaines (MMS à 10/30, examen neurologique et scanner normaux). Chez cette patiente traitée par un comprimé d'Hémigoxine® par jour,

la digoxinémie est dans la zone thérapeutique (1,13 mg/L) et on ne note aucun signe classique d'intoxication digitalique. L'arrêt de la digoxine conduit à la régression totale des symptômes avec normalisation du MMS.

- Une femme de 83 ans est hospitalisée pour syndrome confuso-onirique apparu une semaine auparavant. La découverte d'un surdosage (digoxinémie 2,25 mg/L) conduit à baisser la posologie de l'Hémigoxine® ; la digoxinémie est alors dans la zone thérapeutique (1,20 mg/L). Mais le tableau clinique persiste jusqu'à l'arrêt de l'Hémigoxine®. On assiste alors à une régression du tableau clinique en 3 semaines. Le MMS inférieur à 10 à l'entrée est à 28 à la sortie.

Au total : une cause de démence curable à laquelle il faut penser.

Référence

1. Maheut-Bosser A, et al. Intoxication aux digitaliques. Une cause curable de démence. Congrès de physiologie de pharmacologie et thérapeutique. Montpellier, avril 2006.

Abus et pharmacodépendance : le clonazépam sur le podium

OPPIDUM¹ permet de dresser le hit-parade des médicaments donnant lieu à abus et pharmacodépendance [1].

Si les opiacés (méthadone et buprénorphine haut dosage) représentent toujours la majorité des 7 514 fiches produits recueillis par les 106 centres d'enquête, dans la famille benzodiazépine le classement se modifie : le flunitrazépam (Rohypnol®) et le clorazépate dipotassique (Tranxène®) chutent en 9e et 6e position des médicaments cités alors que le clonazépam (Rivotril®) arrive en 2e.

Le CEIP de Marseille a analysé à partir des données de l'Assurance-maladie de PACA l'usage détourné du clonazépam [2] : la posologie quotidienne chez les 1,5 % de consommateurs de clonazépam « déviants » est de 10,8 mg/j (versus 2,1 mg/j chez les consommateurs « normaux ») ; ces consommateurs « déviants » sont plus jeunes (37 vs. 58 ans) et consultent en moyenne 3 fois plus de médecins.

Références

1. Afssaps. Centres d'Évaluation et d'Information sur la Pharmacodépendance (CEIP). Rapport d'activité 2005. Sur www.afssaps-sante.fr
2. Frauger E, Pradel V, Natali F, et al. Détournement d'usage du clonazépam (Rivotril®) : tendances récentes. Thérapie. 2006;61:49-55.

Note :

OPPIDUM : observation des produits illicites ou détournés de leur utilisation médicamenteuse. C'est un système de recueil alimenté par une enquête transversale annuelle réalisée dans des structures de soins spécialisées.

Diacerhéine : rapport bénéfice/risque à réévaluer

La diacerhéine (Art 50®, Zondar®) a pour indication le « traitement symptomatique des manifestations fonctionnelles de l'arthrose ». En octobre 2000, la Commission de la transparence avait jugé que « le niveau de service médical rendu par cette spécialité est faible » [1]. La Commission nationale de pharmacovigilance a analysé les données de l'enquête officielle consacrée à ce médicament [2]. Trois types d'effets indésirables méritent l'attention :

- Les effets cutanés : 24 dossiers d'urticaire/oedème de Quincke avec 3 réintroductions positives, 8 cas d'éruption bulleuse, 7 cas de purpura/vascularite cutanée avec une réintroduction positive.

- Les effets hépatiques : 23 dossiers dont une hépatite conduisant au décès par insuffisance hépatique sévère.

- La mélanose colique : 40 cas rapportés (dont 45 % de découverte fortuite)...

La Commission nationale de pharmacovigilance nous informe que le rapport bénéfices/risques fait l'objet d'un réexamen par la Commission d'AMM. La balance nous paraît peser du côté du risque.

Références

1. Sur www.has.sante.fr
2. Sur www.afssaps.sante.fr

Pneumopathies interstitielles dues aux anti-androgènes

La Commission nationale de pharmacovigilance s'est intéressée dans sa séance du 31 janvier 2006 aux pneumopathies interstitielles observées lors des traitements par anti-androgène non stéroïdien [1]. Trois sont sur le marché et ont comme indication le traitement du cancer de la prostate : le bicalutamide (Casodex®), le flutamide (Eulexine® et génériques) et le nilutamide (Anandron®).

L'ensemble des observations recueillies suggère une toxicité de classe alors que les cas ont été observés initialement avec le seul nilutamide.

Les symptômes cliniques sont les suivants : dyspnée, fièvre et toux mimant un tableau de pneumopathie infectieuse, associées à un syndrome restrictif, des infiltrats ou une alvéolite sur la radiographie pulmonaire. L'amélioration est en général rapide à l'arrêt du traitement et sous corticoïdes, mais la mortalité est proche de 30 %.

Les études de toxicité animale n'avaient mis en évidence aucune toxicité pulmonaire pour ces trois médicaments. Il aura fallu pour le flutamide et le bicalutamide attendre respectivement 20 et 11 ans depuis la commercialisation (soit 8 et 4,5 millions patients-années) avant que la notification et l'analyse de ces effets indésirables ne conduisent à leur mention dans le RCP.

Références

1. Sur www.afssaps-sante.fr