Détémir et glargine : analogues lents de l'insuline

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Qu'est-ce qu'un « analogue lent » ? Qu'apporte-t-il par rapport à l'insuline de référence, la NPH ?

L'insuline glargine se présente sous la forme d'une solution au pH acide ; après injection il se forme des microprécipités à partir desquels l'insuline glargine est libérée de façon continue. Sa durée d'action est de l'ordre de 22 ± 4 heures [1]. L'action retardée de l'insuline détémir est due à une liaison avec l'albumine avec relargage progressif. Sa durée d'action est dose dépendante : 12 h à la dose de 0,2 U/kg et 20 h à la dose de 0,4 U/kg [2]. Ces deux insulines ont en commun un délai d'action de l'ordre de 1 h 30 et l'absence de pic d'action : leur action est en plateau, à la différence de la NPH dont le pic d'action est une source potentielle d'hypoglycémies 4 à 8 heures après l'injection. Elles ont également en commun une moindre variabilité pharmacocinétique inter- et intra-individuelle par rapport à la NPH.

Equilibre glycémique : comme la NPH

Avant leur mise sur le marché français, la glargine et la détémir ont fait l'objet d'essais cliniques randomisés au cours desquels elles ont été comparées à la NPH. Ces essais n'ont pas été effectués en aveugle en raison de la différence d'aspect de la NPH et des analogues : la NPH se présente sous la forme d'une suspension trouble et les analogues sous la forme d'une solution limpide.

Huit essais (dont 4 dans le diabète de type 2) pour la glargine et 13 (dont 4 dans le diabète de type 2) pour la détémir ont été analysés dans les avis de la Commission de la transparence [5, 6]. Il ne ressort pas de cette analyse, ni d'une analyse plus récente pour la glargine [7], de supériorité des analogues sur la NPH en termes d'équilibre glycémique.

Moins d'hypoglycémies surtout nocturnes

­ dans le diabète de type 1, les hypoglycémies sont d'autant plus fréquentes que l'équilibre gycémique est meilleur. L'hypoglycémie peut ainsi constituer chez certains patients un frein à l'obtention d'un équilibre glycémique optimal ;

­ dans le diabète de type 2, les hypoglycémies sont moins fréquentes... mais pas si rares.

Chaque année, 2,3 % des patients traités par insuline présentent un épisode d'hypoglycémie majeur, c'est-à-dire nécessitant l'intervention d'une tierce personne, et 36,5 % un épisode d'hypoglycémie mineur [3]. Des patients ayant présenté au moins deux épisodes d'hypoglycémie l'année précédente ont une vie de moins bonne qualité que les patients n'ayant pas présenté d'hypoglycémie [9].

Aussi, la fréquence de survenue des hypoglycémies est-elle un critère secondaire de jugement dans les études cliniques NPH versus analogue. Les études cliniques distinguent habituellement les hypoglycémies « tout venant », les hypoglycémies sévères et les hypoglycémies nocturnes. Suivant les études et le type de diabète, la fréquence de survenue des hypoglycémies est moindre ou du même ordre avec l'analogue lent qu'avec la NPH [5-7, 10]. La différence en faveur des analogues est plus nette concernant les hypoglycémies nocturnes.

Dans le diabète de type 2, une méta-analyse portant sur quatre études glargine versus NPH au coucher ayant inclus 2 304 patients conclut à l'avantage de la glargine pour tous les types d'hypoglycémies [11]. Nous ne disposons pas de données comparables pour la détémir, où ce bénéfice clinique est mieux étayé que dans le diabète de type 1 [6].

Dans le diabète de type 1, la fréquence des hypoglycémies est parfois responsable d'une dégradation de la qualité de vie et facteur limitant d'un équilibre optimal. Le NICE (équivalent britannique de l'Anaes) notait en 2002 que la glargine, seule disponible à l'époque, était une option thérapeutique efficace et coût-efficace dans le diabète de type 1 [12].

En revanche, pour la majorité des patients diabétiques de type 2 qui ne sont pas devenus insulinoprives, le même NICE concluait que l'intérêt de la glargine en termes de coût-efficacité était plus discutable en raison de la moindre fréquence des hypoglycémies. Il proposait de la réserver à ceux dont la fréquence d'hypoglycémies sévères ou le nombre d'injections altérait la qualité de vie. La NPH a encore sa place dans le diabète de type 2, surtout dans le schéma insuline au coucher et il n'y a pas d'argument majeur pour proposer un changement d'insuline aux diabétiques de type 2 bien équilibrés sans hypoglycémie avec la NPH.

Moins de prise de poids avec la détémir

Y a-t-il d'autres effets indésirables ?

Peut-on craindre pour ces molécules ­ d'usage très récent ­ des effets indésirables à long terme ? L'affinité accrue de la glargine pour le récepteur à l'IGF-1 et l'effet carcinogène expérimental d'un autre analogue ayant ces mêmes propriétés vis-à-vis du récepteur à l'IGF-1 ont conduit certains auteurs à s'interroger [7]. Aucune donnée expérimentale ni clinique ne permet actuellement, pour les analogues lents, de présumer un tel risque.

En ce qui concerne la grossesse et l'allaitement, l'AMM note qu'il n'y a pas d'expérience clinique et recommande de ne prescrire qu'avec prudence... formulation qui en pratique n'est pas d'une grande aide pour le prescripteur.

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Analogues lents : pour quels patients ?

Le schéma basal-bolus du diabète de type 1

Ce schéma basal-bolus, devenu le schéma d'insulinothérapie de référence dans le traitement du diabète de type 1, vise à reproduire la sécrétion physiologique de l'insuline (sécrétion de base et sécrétion lors de chaque repas). L'insulinothérapie fonctionnelle consiste à apprendre au patient à « gérer au quotidien les variations physiologiques des besoins en insuline » [13], adapter ses doses d'insuline rapide à sa vie (alimentation et activité physique) et non sa vie à l'insuline. Cela autorise une grande liberté dans les horaires et le contenu des repas. Le préalable est une éducation thérapeutique intensifiée, notamment sur le plan diététique, idéalement mise en oeuvre par une équipe de trois professionnels (diététicien, infirmier, médecin). Une telle prestation est inégalement disponible sur le territoire français.

L'insulinothérapie fonctionnelle a été facilitée par la mise sur le marché (en 1997 en France) du premier analogue rapide de l'insuline, l'insuline lispro (Humalog^®), d'action plus rapide et plus brève que l'insuline rapide et nécessitait jusqu'en 2003 en France 2 ou 3 injections de NPH par jour, donc 5 à 6 injections au total.

L'arrivée de la glargine a permis à ces patients de redécouvrir les joies de... la grasse matinée : l'injection matinale de NPH était un obstacle souvent mal vécu donc transgressé par les adolescents et jeunes adultes. Mais la glargine ne couvre pas 24 heures chez tous les patients. Une équipe française ayant

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une grande expérience de l'insulinothérapie fonctionnelle estime à 15 % le pourcentage de patients chez qui la durée d'action de la glargine est trop courte [14]. Chez ces patients, la détémir peut être utile.

L'insuline au coucher du diabète de type 2

Les analogues ont sur la NPH les avantages cités ci-dessus. Ils ont aussi un avantage pratique : les stylos de NPH doivent être secoués afin d'homogénéiser la suspension d'insuline, faute de quoi il peut y avoir des variations d'effet de l'insuline [17] ; ce n'est pas le cas pour les analogues lents.

L'insulinothérapie de confort du sujet ÃÊgé

Chez les patients dont l'espérance de vie est limitée en raison d'un ÃÊge très élevé ou d'une pathologie intercurrente sévère, l'objectif d'équilibre glycémique doit être revu àla hausse. La prévention des complications microangiopathiques n'est plus àl'ordre du jour. Ces patients sont exposés àun risque majoré d'effets indésirables et d'interactions médicamenteuses. L'insulinothérapie est souvent préférable aux antidiabétiques oraux, dont les contre-indications sont fréquentes. Mais cette insulinothérapie doit être « minimaliste », habituellement sans insuline rapide et mise en oeuvre par un infirmier libéral. L'objectif prioritaire est la prévention des hypoglycémies. L'objectif glycémique au réveil doit donc être moins exigeant (par exemple 1,50 à2 g/L). Le choix entre NPH et analogue lent est pragmatique puisque de tels patients sont exclus des essais cliniques (la limite d'ÃÊge va de 70 à80 ans). Il faut garder en mémoire le fait que deux passages infirmiers par jour valent parfois mieux qu'un.

Références

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Stratton IM, Adler MI, Neil AW, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. Br Med J. 2000;321:405-12.

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Kurtzhals P. How to achieve a predictable basal insulin? Diabet Metab. 2005;31:4S25-4S33.

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Berger W, Grimm JJ. Insulinothérapie. Comment gérer au quotidien les variations physiologiques des besoins en insuline. Paris : Masson, 1999.

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