Atrial fibrillation and coagulation.

Karim Wahbi; Stéphane Ederhy; Nadjib Hammoudi; Emanuele Di Angelantonio; Ghislaine Dufaitre; Ariel Cohen

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Atrial fibrillation and coagulation.

MT Cardio. Volume 1, Number 4, 374-81, JUILLET-AOÛT 2005, Revue

Résumé

Summary

Author(s) : Karim Wahbi, Stéphane Ederhy, Nadjib Hammoudi, Emanuele Di Angelantonio, Ghislaine Dufaitre, Ariel Cohen , Service de cardiologie, hôpital Cochin, 27 rue du Faubourg Saint-Jacques, 75679 Paris Cedex 14, Service de cardiologie, hôpital Saint-Antoine, 184 rue du Faubourg Saint-Antoine, 75012 Paris.

Summary : Potential complications of atrial fibrillation (AF) include arterial embolism. Oral anticoagulation reduces the occurrence of such events by 62%. Risk stratification can be performed using clinical, transthoracic and transesophagal echocardiography. We performed a review of clinical trials which demonstrated a correlation between AF and hemostasis overexpression, as shown by abnormal coagulation, platelet and endothelial testing. This overexpression is independant of the cause of AF or the underlying structural heart disease and correlated with clinical and echocardiographic risk markers in prethrombic and thrombotic situations. It is reduced by appropriate antithrombotic therapy or cardioversion. No marker is an independant predictor: in the SPAF trial, plasma von Willebrand factor was predictive of stroke by univariate analysis, but not after adjusting for other risk factors. The many pathophysiological and clinical interactions between AF, atherosclerosis and hypertension could suggest the hypothesis of a general endothelial disorder, implying thrombotic and inflammatory mechanisms.

Keywords : atrial fibrillation, coagulation, von Willebrand factor, inflammation

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ARTICLE

Auteur(s) : Karim Wahbi¹, Stéphane Ederhy², Nadjib Hammoudi², Emanuele Di Angelantonio², Ghislaine Dufaitre², Ariel Cohen²

¹Service de cardiologie, hôpital Cochin, 27 rue du Faubourg Saint-Jacques, 75679 Paris Cedex 14
²Service de cardiologie, hôpital Saint-Antoine, 184 rue du Faubourg Saint-Antoine, 75012 Paris

La fibrillation auriculaire, trouble du rythme soutenu le plus fréquent, est un facteur de surmortalité, principalement par le biais de ses complications thromboemboliques. Leur prévention repose en première ligne sur les AVK qui réduisent, dans les formes non rhumatismales, la survenue d’accidents vasculaires cérébraux de 62 % par an [1].Pour évaluer le risque thromboembolique, plusieurs marqueurs pronostiques ont été successivement validés : cliniques [2] (âge > 75 ans, antécédent thromboembolique, hypertension artérielle (HTA), insuffisance cardiaque, diabète), échographiques transthoraciques (dysfonction ventriculaire gauche, diamètre de l’oreillette gauche > 2,5 cm/m²) et récemment transœsophagiens [3] (dans l’auricule gauche : thrombus ou contraste spontané, vélocités < 20 cm/s, athérome aortique complexe).La physiopathologie de la thrombose repose sur la triade de Virchow : stase sanguine (perte de la systole auriculaire), altérations de la paroi vasculaire (documentées notamment par des études en microscopie électronique des parois auriculaires) et anomalies de la crase sanguine. Un état d’hypercoagulabilité correspondant à cette troisième composante a été identifié dans l’HTA, la pathologie coronaire, vasculaire cérébrale et le diabète [4-7].Cette revue a pour but de documenter un même état d’hypercoagulabilité associé à la FA, de montrer ses corrélations avec les marqueurs pronostiques cliniques et échographiques, d’établir si certains marqueurs biologiques ont une valeur pronostique et pourraient alors contribuer en pratique à la stratification du risque thromboembolique.

Marqueurs biologiques de l’hémostase

Le dosage de marqueurs plasmatiques explore spécifiquement chacune des étapes de l’hémostase. Un état d’hypercoagulabilité peut concerner l’hémostase primaire (lésion ou dysfonction endothéliale, activation plaquettaire augmentée), la cascade de la coagulation (activité thrombine, fibrinoformation augmentées) ou la fibrinolyse (hypofibrinolyse) (tableau 1)( Tableau 1 ).
Tableau 1 Marqueurs de la coagulation (dosages, abréviations, métabolisme)

	Marqueurs (unités de dosage)	Abréviations	Métabolisme
Plaquettes	Facteur plaquettaire 4 (ng/mL)	PF4	Chimiokine stockée dans les granules alpha
Bêta-thromboglobuline (UI/mL)	BTG	Chimiokine stockée dans les granules alpha
P-sélectine soluble (ng/mL) et membranaire (CD 62P) (% /plaquette)	sP-Sel mP-Sel	Protéine transmembranaire des granules plaquettaires (et endothéliaux) Expression sur la membrane cytosolique, interactions avec leucocytes et c. endothéliales
Glycoprotéine V soluble (ng/mL)	sGPV	Protéine transmembranaire cytosolique Fragment soluble libéré après hydrolyse par la thrombine
Endothélium	Facteur von Willebrand (UI/dL)	Wb	Glycoprotéine stockée dans les granules endothéliaux (et plaquettaires) Liaison au sous-endothélium et à la GPIb Liaison plasmatique au VIII
Thrombomoduline (ng/mL)	STM	Protéine transmembranaire cytosolique Liaison à la thrombine pour activer la protéine C
Activité thrombine	Fragments 1 et 2 de la prothrombine (nmol/L)	P 1+ 2	Sous-unités de la prothrombine libérées lors de son hydrolyse en thrombine
Complexes thrombine- antithrombine III (ng/mL)	TAT III	Complexes formés par la liaison de la thrombine à son inhibiteur, l’AT III
Fibrinopeptide A (ng/mL)	FpA	Peptide issu du clivage du fibrinogène par la thrombine
Fibrinoformation	Fibrinogène (g/l)	Fb	Précurseur de la fibrine
D-dimères (ng/mL)	Ddi	Produits de dégradation de la fibrine stabilisée par le facteur XIII Reflet du turn over de la fibrine
Fibrinolyse	t-PA (ng/mL)	-	Protéine circulante sécrétée par les cellules endothéliales Clive le plasminogène en plasmine
PAI-1 (UI/dL)	-	Inhibiteur du t-PA
Complexes plasmine-alpha2-antiplasmine (ng/mL)	PAP	Complexes formés par la liaison de la plasmine à son inhibiteur

Mise en évidence d’un état d’hypercoagulabilité

Elle repose sur des études cas-témoins comparant les dosages des marqueurs d’hémostase à ceux de témoins appariés le plus souvent sur l’âge et le sexe.

La classification nosologique ACC/AHA [8] nous a servi de référence : FA paroxystiques, cédant spontanément (self terminating) ; persistantes, réduites par cardioversion (not self terminating) ; permanentes, la cardioversion ayant échoué ou n’ayant pas été jugée d’indication clinique pertinente.

FA permanentes et persistantes

Les marqueurs d’hémostase sont presque constamment plus élevés chez les patients en FA que chez les témoins en rythme sinusal, aussi bien dans les formes rhumatismales que non rhumatismales, pour chaque étape de l’hémostase explorée (tableaux 2 à 4)( Tableau 2 )( Tableau 3 )( Tableau 4 ).

L’appariement entre les groupes FA et témoins n’était, le plus souvent, fait que sur l’âge et le sexe et les groupes témoins comportaient une moindre proportion d’hypertendus, de diabétiques ou de coronariens (voire uniquement des patients sains). Un état d’hypercoagulabilité étant spécifiquement associé à ces pathologies, en l’absence même de FA [4], l’augmentation des marqueurs d’hémostase pourrait être en partie liée à ces facteurs associés. Deux études n’ont pas trouvé de différence significative entre FA et rythme sinusal après ajustement, par un appariement des populations de départ (âge, sexe, BMI, tabac, diabète, HTA), ou par une analyse multivariée hiérarchisant ces paramètres (tableau 4).

La FA isolée est une forme clinique définie par l’absence de cardiopathie sous-jacente ou de facteur de risque thromboembolique. Au sein de cette sous-population, les dosages des marqueurs plaquettaires, du facteur Willebrand et des D-dimères étaient plus élevés que chez les témoins sains. La comparaison des FA isolées aux autres formes de FA n’a pas mis en évidence de différence significative (tableau 5)( Tableau 5 ). Ces données plaident en faveur d’une hypercoagulabilité associée à la FA indépendamment des facteurs de comorbidité associés.
Tableau 2 Marqueurs de la coagulation dans les FA rhumatismales permanentes et persistantes ; études cas-témoins

Références	Asakura [9]	Yamamoto [10]	Peverill [11]	Roldan [12]	Marin [13]	LiSawHee [14]
Effectifs FA/témoins	83/-	11/15	9/30	15/35	18/18	25/25
Âge	-	53	49	-	54	60
Plaquettes	-	BTG = PF4 =	-	-	-	sP-Sél + BTG =
Endothélium	-	Willebrand +	-	-	-	Willebrand +
Activité thrombine	TAT III + P 1+2 =	FPA +	P1+2 =	TAT III +	TAT III +	-
Fibrinoformation	-	D-dimères =	-	D-dimères +	D-dimères +	D-dimères + fibrinogène +
Fibrinolyse	-	PAP	-	PAI-1 + t-PA = PAP =	PAI-1 + t-PA =	-

Tableau 3 Marqueurs de la coagulation dans les FA non rhumatismales permanentes et persistantes ; études cas-témoins

FA/Témoins	Lip [15]	Fukazawa [16]	Minamino [17]	Mondillo [18]	LiSawHee [19]
Effectifs	51	23/25	28/28	45/35	52 / 52
Âge moyen	70	69/68	64/64	67	66/68
Plaquettes	BTG +	-	BTG + mP-sél +	-	sP-sél +
Endothélium	-	-	-	Willebrand + TM +	Willebrand + TM +
Activité thrombine	-	P 1+2 + TAT III +	-	-	-
Fibrinoformation	D-dimères +	D-dimères +	-	D-dimères + fibrinogène +	Fibrinogène +
Fibrinolyse	-	-	-	PAI-1 + t-PA +	PAI-1 +

Tableau 4 Marqueurs de la coagulation dans les FA permanentes et persistantes non rhumatismales ; études cas-témoins

FA/Témoins	LiSawHee [20]	Feng [21]	Kamath [22]	Kamath [23]	Kamath [24]	Conway [25]
Effectifs	61/60	47/167	70/50	34/23	93/50	162/324
Âge moyen	64	62	70	73	70	78
Plaquettes	-	-	BTG + pP-sél +	BTG - pP-sél =	BTG +	pP-sél =
Endothélium	Willebrand +	Willebrand =	-	-	-	Willebrand =
Activité thrombine	-	-	P 1+ 2 =	-	-	-
Fibrinoformation	D-dimères + fibrinogène +	Fibrinogène =	D-dimères +	D-dimères + fibrinogène =	-	Fibrinogène =
Fibrinolyse	-	PAI-1 = t-PA +	-	-	-	-

Tableau 5 Marqueurs de la coagulation dans les FA isolée versus autres FA et versus rythme sinusal ; études cas-témoins

		LiSawHee [19]	LiSawHee [20]	Kamath [22]	Kamath [23]	Conway [25]
Effectifs FA isolées (FA totales)		16 (52)	16 (61)	11 (70)	17 (93)	66 (162)
Âge		66	69	69	69	76
Critères définissant la FA isolée		I	I	I, ECG	I	I
FA isolée versus autres FA	Plaquettes	-	sP-sél =	BTG = sP-sél +	BTG = sGPV =	-
Endothélium	Willebrand = TM =	Willebrand =	-	-	-
Fibrinoformation	Fibrinogène =	D-dimères = Fibrinogène =	D-dimères =	D-dimères = Fibrinogène =	-
Activité thrombine	-	-	P 1+2 =	-	-
Fibrinolyse	-	PAI- 1 +	-	-	-
FA isolée versus témoins	Plaquettes	sP-sél +	-	BTG + sP-sél +	BTG = sGPV +	sP-sél =
Endothélium	Willebrand +	Willebrand +	-	-	Willebrand =
Fibrinoformation	Fibrinogène =	D-dimères + Fibrinogène =	-	D-dimères + Fibrinogène =	Fibrinogène =

FA paroxystique

Sept études cas-témoins n’ont montré qu’une élévation inconstante des marqueurs d’hémostase par rapport aux témoins (tableau 6)( Tableau 6 ). Des traitements antithrombotiques et des durées d’arythmies différents pourraient expliquer ces résultats.

Sohara et al. [26] ont trouvé des valeurs de β-thromboglobuline (BTG) et de facteur 4 plaquettaire (PF4) significativement plus élevées dès la 12^e heure après le début de l’arythmie, et une corrélation linéaire positive avec la durée de l’arythmie.

Ces résultats sont compatibles avec l’existence d’un continuum entre rythme sinusal, FA paroxystique et permanente : un état d’hypercoagulabilité pourrait apparaître précocement (dès la 12^e heure pour l’activation plaquettaire), avant l’apparition de toute anomalie clinique ou échographique.
Tableau 6 Marqueurs de la coagulation dans les FA paroxystiques non rhumatismales ; études cas-témoins

	Sohara [26]	Oltrona [27]	Iga [28]	Giansante [29]	Li Saw Hee [30]	Kamath [31]	Marin [32]
Études	Cas-témoins	Normes de laboratoire	Normes de laboratoire	Cas-témoins	Cas-témoins	Cas-témoins	Cas-témoins
Effectifs FA/témoins	21 / 9	21	50	35/70	23/20	31/31	24/24
Hommes	15	13	-	19	16	19/13	12/11
Plaquettes	BTG + PF4 +	-	-	-	sP-sél +	sP-sél = BTG =	-
Endothélium	-	-	-	-	Willebrand +	-	Willebrand STM
Activité thrombine	TAT III +	TAT III = FPA =	TAT III +	-	TAT III +	-	-
Fibrinoformation	Fibrinogène = D-dimères =	-	-	-	Fibrinogène + D-dimères =	Fibrinogène = D-dimères +	D-dimères

Corrélations aux marqueurs cliniques et échographiques

Facteurs de risque cliniques

Feinberg et al. [33] et Conway et al. [34] ont établi, au sein d’une cohorte issue de l’étude SPAF III, une corrélation entre marqueurs biologiques et cliniques : facteur von Willebrand et âge, antécédents d’accident ischémique cérébral, insuffisance cardiaque, diabète ; fragments 1 + 2 de la prothrombine et âge, sexe féminin, pression artérielle systolique et insuffisance cardiaque.

Les marqueurs plaquettaires étaient corrélés à l’athérosclérose et ses facteurs de risque : BTG (âge, pathologie coronaire et sténoses carotidiennes) ; P-sélectine (diabète, artériopathie et tabagisme actif).

Facteurs de risque échographiques

Heppell et al. [35] et Pongratz et al. [36] ont trouvé des marqueurs d’activation plaquettaire (BTG, P-sélectine et PF4) significativement plus élevés en présence de contraste spontané ou d’un thrombus et Heppell et al. un facteur de Willebrand plus élevé en présence d’un thrombus. Pour les marqueurs de la coagulation, les résultats sont divergents, sans explication claire : en présence d’un thrombus, complexes TAT III et D-dimères plus élevés pour Heppell et al. [35], non significativement élevés pour Pongratz et al. [36].

Un travail préliminaire de Somloi et al. [37] chez 73 patients bénéficiant d’une ETO avant cardioversion, a rapporté une valeur prédictive négative des D-dimères de 98 %, pour éliminer la présence d’un thrombus auriculaire gauche.

Nakagawa et al. [38] ont trouvé, en présence d’un contraste spontané aortique, des D-dimères, des complexes TAT III et complexes plasmine-α2-antiplasmine (PAP) significativement plus élevés. On ne dispose pas de recherche de corrélation entre les marqueurs biologiques et l’athérome aortique.

Cardioversion

Des complications thromboemboliques peuvent survenir jusqu’à la 4^e semaine suivant une cardioversion, délai maximal de réapparition d’une systole auriculaire efficace. Une diminution significative des marqueurs de coagulation et d’activation plaquettaire a été observée dans 4 études sur 6, dans un délai entre 2 et 4 semaines pour les D-dimères [26, 27, 29, 30, 32, 39]. Alors que des études échographiques ont montré l’apparition de contraste spontané dans les suites immédiates de cardioversions, en rapport avec une sidération auriculaire liée à la cardioversion elle même ; Oltrona et al. [27] ont trouvé une élévation transitoire de fibrinopeptide A (FPA) et TAT III à la 12^e heure et Giansante et al. [29] un pic des D-dimères au 7^e jour. On ne dispose pas de données permettant d’évaluer l’influence de la méthode de cardioversion employée.

Traitements anticoagulants et antiagrégants

Sous AVK, les études longitudinales ont montré une diminution des marqueurs de thrombose. Ces marqueurs étaient significativement plus bas que chez les patients non traités : marqueurs de la coagulation (2 études sur 4) et BTG (4 études sur 5) [15, 21, 23-25].

Sous aspirine, seule une négativation du test d’agrégation plaquettaire à l’adrénaline a été constatée et sous l’association aspirine-clopidogrel, (en cours d’évaluation clinique dans l’étude ACTIVE), seule une inhibition du test d’agrégation plaquettaire à l’adénosine biphosphate (ADP) [22, 24].

Valeur pronostique

Au sein de cohortes de 994 et 1 531 patients issus de l’étude SPAF III [3], les dosages de BTG, fragments 1 + 2 de la prothrombine et P-sélectine n’étaient pas corrélés à la survenue d’accidents thromboemboliques à 2 ans. Pour le facteur Willebrand, il existait une corrélation linéaire positive, qui n’était plus significative après ajustement sur l’âge, l’HTA systolique et les antécédents d’AVC ischémique (figures 1, 2)[25, 33, 34].

Inflammation et coagulation

La physiopathologie et les manifestations cliniques de la FA, de l’HTA, de l’athérosclérose sont intimement liées [40]. Un même état d’hypercoagulabilité semble associé à chacune d’entre elle de façon indépendante. C’est avec le facteur von Willebrand, marqueur de dysfonction endothéliale, que sont trouvées les meilleures corrélations : son élévation est significative dans toutes les formes cliniques, persistant malgré la cardioversion et la prise d’anticoagulants et est surtout corrélée à la survenue d’événements emboliques [30, 34].

Les interactions complexes entre cet état d’hypercoagulabilité et des processus inflammatoires ont été établies dans l’athérosclérose et plus particulièrement dans la pathologie coronaire [41]. La CRPus a une valeur pronostique indépendante pour évaluer la survenue d’événements cardiovasculaires [42]. L’importance du bénéfice clinique des statines pour réduire la survenue d’événements cardiovasculaires semble corrélée au niveau de contrôle de ce processus inflammatoire [43].

Dans la FA, une élévation des marqueurs plasmatiques inflammatoires a été constamment identifiée par rapport à des populations témoins, principalement la CRPus et l’interleukine 6, avec une corrélation avec les dosages des marqueurs de l’hémostase [44-46]. Plusieurs études pilotes suggèrent que cette élévation pourrait être corrélée à un taux d’échec plus important des cardioversions ou à la présence de contraste spontané auriculaire à l’échographie transœsophagienne. Toutefois, le caractère indépendant de l’association FA et état inflammatoire n’a pu être démontré ; elle pourrait n’être liée qu’aux facteurs de comorbidité associés [47]. Le facteur tissulaire, le VEGF, pourrait jouer un rôle de médiation prépondérant dans les interactions entre la dysfonction endothéliale, l’inflammation et l’état prothrombotique.

Le rôle des métalloprotéinases, de l’homocystéinémie et du polymorphisme génétique demeure imprécis et justifie la réalisation de travaux complémentaires [48-50].

Conclusion

La fibrillation auriculaire, au même titre que l’hypertension artérielle ou la pathologie coronaire, est indépendamment associée à un état d’hypercoagulabilité.

Cet état d’hypercoagulabilité est corrélé aux marqueurs cliniques et échographiques du risque thromboembolique, dans les états préthrombotiques (stase) et thrombotiques (thrombose auriculaire gauche), dans l’évaluation des conséquences de la cardioversion et des traitements antithrombotiques.

Une dysfonction d’appareil ou d’organe, telle une pathologie endothéliale généralisée, pourrait expliquer les interactions complexes entre la FA et les facteurs de comorbidité associés. Elle pourrait impliquer un processus inflammatoire associé à cet état d’hypercoagulabilité.

Aucun marqueur de l’hémostase n’a une valeur pronostique indépendante, permettant de valider son utilisation pour la stratification du risque thromboembolique.

Références

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