ARTICLE
ocl.2012.0448
Auteur(s) : Olivier Beaslas, Carine Cueille, François
Delers, Danielle Chateau, Jean Chambaz, Monique Rousset, Véronique
Carrière veronique.carriere@crc.jussieu.fr
Unité mixte de recherche UMRS-872,
INSERM UPMC UPD,
Centre de Recherche des Cordeliers,
équipe 4,
15 rue de l’école de médecine,
75006 Paris,
France
L’intestin joue un rôle clé dans l’homéostasie lipidique via
l’absorption et le transfert des lipides alimentaires à
l’organisme, sous la forme de lipoprotéines riches en triglycérides
(LRT). Une augmentation de la durée et du pic
d’hypertriglycéridémie post-prandiale, caractérisée par une
accumulation de ces LRT, contribue au développement de
dyslipidémies et est un facteur de risque de maladies
cardiovasculaires (Bansal et al., 2007 ; Nordestgaard
et al., 2007). Si certaines des étapes responsables de la
synthèse et de la sécrétion des LRT par les entérocytes (cellules
absorbantes de l’intestin) sont connues, les mécanismes impliqués
dans la modulation de l’absorption intestinale des lipides et son
impact sur l’homéostasie lipidique restent mal caractérisés.
Pourtant, la modulation de la mise à disposition des lipides par
les cellules intestinales pourrait représenter de nouvelles cibles
d’intervention nutritionnelle ou pharmacologique.
Il y a de plus en plus de données indiquant que les lipides
alimentaires, en plus de leur rôle essentiel dans le maintien de
l’intégrité des membranes cellulaires et le métabolisme
énergétique, sont capables d’agir comme des molécules de
signalisation qui vont être détectées par les cellules épithéliales
intestinales et provoquer une cascade d’événements conduisant,
notamment, à la diminution de la prise alimentaire et de la vidange
gastrique, contrôlant ainsi l’homéostasie lipidique. Ainsi la
détection des lipides alimentaires au niveau des cellules
épithéliales intestinales représenterait une nouvelle étape clé de
l’homéostasie lipidique.
Les grandes étapes de l’absorption intestinale des lipides
L’absorption des lipides alimentaires par les entérocytes met en
jeu des processus complexes (figure 1)
(pour une revue : Iqbal et al., 2009). Les lipides
présents dans la lumière intestinale sont présents au sein d’une
structure particulière appelée micelles lipidiques. La composition
de ces micelles lipidiques varie selon l’état nutritionnel. En
période interprandiale, la lumière intestinale reçoit en permanence
les sécrétions biliaires qui contiennent du cholestérol, des acides
biliaires et des phospholipides qui se structurent pour former les
micelles lipidiques interprandiales. Après un repas, les lipides
alimentaires, majoritairement des triglycérides (TG), sont
hydrolysés par les lipases gastriques et pancréatiques en
monoglycérides et acides gras libres. Au niveau du duodénum (région
proximale de l’intestin grêle), ces produits d’hydrolyse
s’associent aux sécrétions biliaires (cholestérol, acides biliaires
et phospholipides) pour former les micelles lipidiques
postprandiales (MPP). Les lipides sont absorbés via des récepteurs
spécifiques de chaque constituant ou par diffusion passive au
niveau de la membrane apicale des entérocytes. Dans les
entérocytes, les TG sont resynthétisés à la membrane du reticulum
endoplasmique et associés aux apolipoprotéines, en particulier
l’apolipoprotéine B (apoB), pour former des LRT spécifiquement
intestinales, les chylomicrons, qui sont sécrétés dans la lymphe
puis dans la circulation générale, apportant le cholestérol et les
TG nécessaires à l’organisme. En parallèle, une partie des TG est
stockée transitoirement sous forme de gouttelettes lipidiques
cytosoliques, avant d’être réutilisés pour la sécrétion de LRT.
La formation des micelles lipidiques post-prandiales est l’une
des étapes clés de l’absorption des lipides alimentaires par
l’intestin (Tso et al., 2004). Elle permet aux lipides et en
particulier aux acides gras à longues chaînes, de nature très
hydrophobe, de traverser la couche d’eau non agitée présente dans
la lumière intestinale à proximité de la membrane apicale des
entérocytes. L’action des pompes à protons de la membrane apicale
des entérocytes va provoquer une acidification de cette couche
d’eau non agitée entraînant la protonation des acides gras et la
déstructuration des micelles lipidiques post-prandiales selon un
processus appelé la dissociation micellaire. S’il est admis que les
micelles lipidiques en tant qu’entités ne pénètrent pas entières
dans l’entérocyte, des travaux montrent cependant que la structure
des micelles lipidiques postprandiales serait détectée au niveau de
la membrane apicale des entérocytes.
La détection des lipides alimentaires par les cellules
épithéliales intestinales : principales données actuelles
La plupart des travaux rapportant une détection des lipides
alimentaires au niveau de la muqueuse intestinale, rapportent le
rôle essentiel des cellules entéroendocrines (qui représentent
environ 1 % de la population cellulaire de l’épithélium
intestinal). Il existe plusieurs types de cellules entéroendocrines
qui sont spécialisés dans la sécrétion d’entéropeptides
particuliers. Ainsi, les cellules entéroendocrines I sont
localisées dans la partie proximale de l’intestin et sécrètent la
cholécystokinine (CCK) alors que les cellules
entéroendocrines L, présentes dans la partie distale de
l’intestin, sécrètent les entéropeptides issus du clivage du
proglucagon, comme le glucagon like peptide-1 et -2 (GLP-1 et
GLP-2, respectivement). Les entérohormones sécrétées sont ensuite
reconnues par des récepteurs spécifiques présents au niveau des
terminaisons nerveuses du nerf vague. De nombreux travaux montrent
que des régimes riches en lipides ou des infusions intraduodénales
d’acides gras à longues chaînes sont capables de stimuler la
sécrétion des entéropeptides CCK et GLP-1. Les mécanismes
cellulaires et moléculaires impliqués dans la détection des acides
gras et les événements de signalisation qui en découlent restent
encore très mal connus (voir pour revue Little et Feinle-Bisset,
2010). Différents récepteurs à protéines G comme les GPR120, 119 et
40 seraient impliqués dans la détection des acides gras au niveau
des cellules entéroendocrines, mais les relais intracellulaires
restent inconnus.
Différents arguments expérimentaux suggèrent un rôle des
entérocytes et de la formation des chylomicrons dans la sécrétion
des entéropeptides. L’entrée des acides gras au niveau des
entérocytes provoquerait la formation de l’oleoylethanolamine, qui
activerait le récepteur nucléaire PPARalpha, qui en retour serait
capable d’augmenter la sécrétion d’apolipoproteine A-IV, une
apolipoprotéine connue pour contrôler la prise alimentaire (pour
revue Kohan et al., 2012). L’apolipoprotéine A-IV, sécrétée
par les entérocytes associées aux chylomicrons en réponse à un
apport lipidique, contrôlerait la sécrétion de CCK. D’autre part,
les effets des acides gras sur la sécrétion des entéropeptides CCK
et GLP-1 sont inhibés si on bloque l’absorption des lipides (en
utilisant des inhibiteurs des lipases gastriques et pancréatiques)
ou la formation des chylomicrons par les entérocytes. Il est
également intéressant de noter que seuls les acides gras possédant
des chaînes carbonées supérieures à 12 sont capables de provoquer
efficacement la sécrétion d’entérohormones. Ces acides gras à
longues chaînes (>C12) sont insolubles et doivent être
transportés sous forme de micelles lipidiques dans la lumière
intestinale, contrairement aux acides gras à chaînes carbonées
inférieures à C12 qui sont beaucoup plus hydrophiles et peuvent
ainsi traverser la couche d’eau non agitée librement. De plus, les
acides gras à longues chaînes seront sécrétés par les entérocytes
associés aux chylomicrons contrairement aux acides gras à courtes
chaînes qui sont sécrétés librement dans la circulation sanguine
(pour une revue : Little et Feinle-Bisset, 2010).
L’ensemble de ces arguments suggèrent donc un rôle des
entérocytes, mais aussi des micelles lipidiques, dans la détection
des lipides alimentaires.
Les protéines candidates de la détection des lipides
alimentaires par les entérocytes
Les protéines CD36 et SR-BI exprimées à la membrane apicale des
entérocytes sont de bons candidats pour assurer le rôle de
détecteurs des lipides alimentaires.
La protéine CD36 est connue pour être un transporteur d’acides
gras à longues chaînes. Elle est connue pour son rôle dans la
détection du « goût du gras » au niveau des papilles
gustatives de la langue. Cette détection linguale des acides gras à
longues chaînes provoque très rapidement une augmentation des
sécrétions pancréatiques et biliaires qui ont pour but de faciliter
la digestion des aliments (pour une revue : Martin et
al., 2011). Un rôle de CD36 dans la détection des acides gras à
longues chaînes a récemment été observé au niveau des cellules de
l’épithélium intestinal. Cette détection mettrait en jeu des voies
de signalisation et serait impliquée dans l’adaptation du
métabolisme entérocytaire dans la production de lipoprotéines
riches en triglycérides (Tran et al., 2011, voir l’article
présenté dans ce numéro).
Le récepteur SR-BI (scavenger receptor class B type 1)
est un transporteur de cholestérol très étudié pour son rôle dans
le métabolisme du cholestérol au niveau de l’organisme. SR-BI est
une protéine transmembranaire, exprimée majoritairement au pôle
apical des entérocytes. La découverte de la protéine NPC1L1 comme
étant le transporteur responsable de l’entrée du cholestérol dans
les entérocytes, a remis en cause la fonction de SR-BI dans
l’épithélium intestinal qui reste encore mal connue. Des études
récentes montrent cependant que SR-BI serait impliqué dans la
sécrétion intestinale des lipoprotéines riches en TG.
Rôle du récepteur scavenger SR-BI dans la détection des
micelles lipides post-prandiales par les entérocytes
Le rôle de SR-BI dans la détection des lipides alimentaires a
été mis en évidence dans la lignée d’entérocytes humains en
culture, Caco-2/C7 (Béaslas et al., 2009). Les cellules
Caco-2/TC7 ont été cultivées sur filtre en présence de milieux de
culture de composition différente au niveau apical et basal :
au niveau basal, qui fait face au milieu intérieur in vivo,
le milieu de culture est additionné de sérum ; au pôle apical,
qui fait face à la lumière intestinale in vivo, des micelles
lipidiques post-prandiales (MPP), de composition similaire à celle
retrouvée dans la lumière intestinale après un repas riche en
graisse, sont ajoutées au milieu de culture. Les micelles
post-prandiales sont composées des produits biliaires (cholestérol,
phospholipides et acides biliaires) et des produits d’hydrolyse des
triglycérides (acides gras et monoglycérol). Dans les expériences
réalisées avec la lignée cellulaire Caco-2/TC7, l’acide gras
utilisé est l’acide oléique. L’effet de l’apport apical des MPP a
de plus été comparé à celui d’un apport de micelles lipidiques
interprandiales (MIP) contenant les mêmes lipides biliaires que les
MPP, mais qui sont dépourvues des produits d’hydrolyse des
triglycérides.
L’apport apical de MPP provoque rapidement (dès 5 minutes)
des événements de signalisation, en particulier une activation des
protéines kinases ERK et p38MAPK, qui augmente avec la quantité de
MPP apportée. Le deuxième événement de signalisation qui a été
observé concerne le trafic intracellulaire de l’apolipoprotéine B,
la protéine structurale des lipoprotéines riches en TG. En effet,
l’apport apical de MPP est capable de provoquer la délocalisation
de l’apoB présente au pôle apical des cellules vers des
compartiments intracellulaires signant son engagement dans la voie
sécrétoire. L’ensemble de ces effets n‘est pas reproduit après un
apport de MIP ou d’acide gras seul, montrant la spécificité de la
signalisation induite par les MPP.
Des expériences in vitro ont montré que seules les MPP
interagissent avec le récepteur SR-BI. De plus, l’apport apical de
MPP provoque la concentration de SR-BI dans des régions
particulières de la membrane apicale des cellules Caco-2/TC7, ainsi
que dans des domaines membranaires reconnus pour être des
plateformes de signalisation, les rafts. L’implication directe de
SR-BI dans la détection des micelles lipidiques post-prandiales a
été confirmée à l’aide d’inhibiteurs de l’activité de ce récepteur
ou d’un modèle cellulaire dans lequel l’expression de SR-BI a été
invalidée. En effet, l’absence de SR-BI ou son inhibition empêche
la stimulation des voies de signalisation normalement induites par
l’apport apical de MPP.
Un lien entre les deux événements de signalisation associés à la
détection des micelles lipidiques post-prandiales a pu être mis en
évidence. L’utilisation d’un inhibiteur de la voie p38MAPK bloque
non seulement l’activation de la p38MAPK après un apport de MPP
mais aussi le trafic intracellulaire de l’apoB.
L’ensemble des étapes de la détection des lipides alimentaires
par les MPP via le récepteur SR-BI est résumé dans la figure 2.
Perspectives
Les travaux sur la détection intestinale des lipides
alimentaires sont actuellement en plein essor. Ils mettent en
valeur l’implication d’au moins deux types cellulaires de
l’épithélium intestinal, les cellules entéroendocrines et les
cellules entérocytaires, ainsi que de multiples détecteurs et
relais intracellulaires. De nombreuses études sont encore
nécessaires pour relier entre eux l’ensemble des mécanismes
conduisant à la détection des lipides alimentaires. L’élucidation
des étapes clés de la détection des lipides alimentaires permettra
de dégager de nouvelles cibles thérapeutiques pour la régulation de
l’hypertriglycéridémie postprandiale mais aussi, de façon plus
globale, des maladies métaboliques pour lesquelles un contrôle de
la prise alimentaire et de l’absorption des lipides est
nécessaire.
Références
Bansal S, Buring JE, Rifai N, Mora S, Sacks FM, Ridker P.M.
Fasting compared with nonfasting triglycerides and risk of
cardiovascular events in women. JAMA 2007 ; 298 :
309-316.
Béaslas O, Cueille C, Delers F, Château D, Chambaz J, Rousset M,
et al. Sensing of dietary lipids by enterocytes: a new role
for SR-BI/Cla-1. PLoS one 2009 ; e4278.
Iqbal J, Hussain M.M. Intestinal lipid absorption. Am J
Physiol Endocrinol Metab 2009 ; 296 : E1183-1194.
Kohan AB, Wang F, Li X, Bradshaw S, Yang Q, Caldwell JL, et
al. Apolipoprotein A-IV regulates chylomicron metabolism -
mechanism and function. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.
2012 (sous presse).
Little T, Feinle-Bisset C. Oral and gastrointestinal sensing of
dietary fat and appetite regulation in humans: modification by diet
and obesity. Frontiers in neuroscience 2010 ; 4 : 178.
Martin C, Chevrot M, Poirier H, Passily-Degrace Niot I, Besanrd
P. CD36 as a lipid sensor. Physiology & Behavior 2011 ;
105 : 36-42.
Nordestgaard BG, Benn M, Schnohr P, Tybjaerg-Hansen A.
Nonfasting triglycerides and risk of myocardial infarction,
ischemic heart disease, and death in men and women. JAMA
2007 ; 298 : 299-308.
Tran TTT, Poirier H, Clément L, et al. Luminal lipid
regulates CD36 levels and downxtream signaling to stimulate
chylomicron synthesis. JBC 2011 ; 286 : 25201-25210.
Tso P, Nauli A, Lo CM. Enterocyte fatty acid uptake and
intestinal fatty acid-binding protein. 44th International
Conference on the Bioscience of Lipids, Biochemical Society
Transactions, 2004, Volume 32, part 1 : 75-8.
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