Recommendations for the prescription, implementation and interpretation of medical examinations in biology in the context of severe poisoning

ARTICLE

abc.2012.0726

Auteur(s) : Mireille Bartoli^1,a, Claudette Berny², Vincent Danel^4,a, Arnaud Delahaye⁵, Gérard Desch^6,a, Jérôme Guitton⁷, Bruno Lacarelle⁸, Frédéric Lapostolle⁹, Daniel Mathieu^10,a, Bruno Mégarbane¹¹, Patrick Nisse^12,a, Anton Szymanowicz^13,a antonszymanowicz-chr@sfr.fr, Bernard Capolaghi^3,a

¹ Laboratoire de toxicologie, CHU de Grenoble

² Laboratoire de biochime et toxicologie, CHU Lyon Sud

³ Laboratoire de biochimie et toxicologie, CHR de Metz-Thionville

⁴ Samu 38, CHU de Grenoble

⁵ Réanimation, CH de Rodez

⁶ Laboratoire de biochimie et toxicologie, CH d’Avignon

⁷ Laboratoire de toxicologie, CHU Lyon Est

⁸ Laboratoire de toxicologie, CHU de Marseille

⁹ Samu 93, CHU Avicenne Bobigny

¹⁰ Réanimation et centre hyperbare, CHU Calmette Lille

¹¹ Réanimation, CHU Lariboisière

¹² Centre antipoison, CHRU de Lille

¹³ Laboratoire de biochimie, CH de Roanne

Tirés à part : A. Szymanowicz

^a Groupe de travail pluridisciplinaire SFTA-SFBC-STC-SRLF-SFMU-CNBH « Toxicologie et biologie clinique ».

Au cours des dix dernières années, la toxicologie clinique a fortement évolué. Les progrès analytiques ont été considérables, notamment avec le perfectionnement des techniques de chromatographie sur colonne avec détection par spectrométrie de masse. Les causes d’intoxications se sont diversifiées et les médicaments occupent aujourd’hui la première place [1-4]. L’évolution des prescriptions médicales de médicaments est significative, les benzodiazépines ont remplacé les barbituriques et le paracétamol est maintenant beaucoup plus prescrit que l’aspirine. Une nette progression de l’utilisation des produits stupéfiants, en particulier le cannabis chez les adolescents [5] est clairement identifiée et l’émergence de pathologies nouvelles liées à l’usage du cannabis chez des sujets jeunes constitue un problème majeur de santé publique [6, 7]. Le marché de la drogue est en pleine évolution et le rapport de 2011 de l’Observatoire européen des drogues et toxicomanies (OEDT) [8] identifie l’émergence rapide de nouvelles substances psychoactives non contrôlées. En ce qui concerne les progrès dans le domaine de l’analyse, ceux-ci sont tels qu’à l’heure actuelle pratiquement tous les toxiques peuvent être identifiés voire quantifiés dans les milieux biologiques [4]. Le détecteur de masse s’impose en tant que détecteur universel, qu’il soit couplé à un chromatographe en phase gazeuse (CPG-SM), ou en phase liquide (CL-SM), ou associé à un plasma à couplage inductif (ICP-SM). Ces équipements restent cependant l’apanage de laboratoires de toxicologie spécialisés. Afin de trouver un consensus dans le domaine de l’analyse toxicologique, les comités scientifiques de la Société française de toxicologie analytique (SFTA), de la Société française de biologie clinique (SFBC) la Société de toxicologie clinique (STC) ont constitué un groupe de travail associant dans cette réactualisation : la Société de réanimation de langue française (SRLF), la Société française de médecine d’urgence (SFMU), le Collège national de biochimie des hôpitaux (CNBH) et le Groupement des enseignants de la toxicologie (GATOX).

Le présent document est destiné à apporter une aide méthodologique actualisée par des spécialistes de toxicologie analytique et clinique à des biologistes généralistes, notamment dans le cadre obligatoire de l’accréditation selon la norme ISO EN NF 15189. Il peut également favoriser l’harmonisation des pratiques médicales et faciliter le nécessaire dialogue cliniciens-biologistes dans l’intérêt prioritaire du patient.

Matériel et méthodes

Le groupe d’experts a été constitué à partir des membres du groupe qui a préparé le document initial de recommandations de l’année 2003 [9-11] représentant la SFTA la SFBC, et la STC. Sept de ses membres (identifiables par un a dans la liste des auteurs) ont obtenu la collaboration de collègues de la SRLF, de la SFMU, du GATOX et du CNBH. Le but étant d’obtenir les points de vue de praticiens experts en toxicologie, intervenant dans diverses spécialités médicales, de biologistes hospitaliers et d’enseignants de la discipline « toxicologie ». L’expérience pratique de ces professionnels devait contribuer à définir des lignes de recommandations convaincantes et réalistes applicables sur le terrain afin d’assurer une prise en charge des patients de qualité optimale en tout point du territoire.

Le groupe de travail a ainsi déterminé la liste des documents utiles qu’il se proposait de formaliser : liste des toxiques à rechercher et/ou à doser, recommandations générales pour la prescription des examens de toxicologie et liste des antidotes utiles. Ces différents documents ont été discutés au cours d’échanges multiples. Ils sont présentés dans cet article.

Par rapport à la version de 2003 [9-11], la liste des examens de toxicologie a été profondément remaniée. L’un des apports majeurs est la hiérarchisation des délais de réponse en fonction de l’impact des résultats de ces examens sur la décision clinique. Trois niveaux ont pu ainsi être définis.

Le niveau 1 correspond à un délai court qui, dans l’idéal doit être compris entre 30 et 60 min avec l’objectif d’être au plus près possible des 30 min et si possible inférieur. Ces examens peuvent aider les cliniciens à décider immédiatement des traitements pertinents utiles à la prise en charge du patient victime d’intoxication grave.

Le niveau 2 correspond à un délai compris entre 4 h et 24 h. Il s’applique à des examens de toxicologie moins fréquents (carbamates, éthylène glycol ou demandant une technologie plus complexe (CL/SM ou CG/SM). L’obtention des résultats permet d’adapter la prise en charge et/ou de redresser le diagnostic initial.

Enfin, le niveau 3 correspond à un délai d’un ou plusieurs jours qui peut s’appliquer à des examens toxicologiques à but scientifique (diagnostic définitif) ou demandés dans un cadre médicolégal.

Les principales sources bibliographiques nouvelles depuis la parution de l’article de 2003 [9-11] sont peu nombreuses [12-15].

La liste des antidotes est mise à jour par la SRLF et la STC d’après les recommandations des pratiques en vigueur [16].

Il est apparu au cours des échanges, la nécessité d’améliorer la communication envers les cliniciens sur le potentiel des nouvelles méthodes de criblage toxicologique. Dans ce but un paragraphe y est consacré dans le chapitre résultats.

Résultats

Le tableau 1 décrit 55 examens de toxicologie rencontrés dans les intoxications aiguës. Il présente 9 entrées différentes : toxique incriminé, principaux symptômes [16], méthode d’identification, marqueurs biologiques utiles, type de prélèvement, remarques, pertinences de l’analyse pour la prise en charge du patient, suivi toxicocinétique et le délai de réponse.

Tableau 1 Examens toxicologiques (55) dans les intoxications aiguës.

Délai de réalisation : 1 = urgence, disponible en moins d’1 heure 24 h/24 ; 2 = disponible dans les 24 h ; 3 = selon les disponibilités du laboratoire : intérêt scientifique ou cadre médicolégal.

IA : immuno-analyse ; CLHP : chromatographie liquide haute performance ; CPG : chromatographie en phase gazeuse, (u) = urines, (s) = sang.

Les principes fondamentaux de la prescription et de l’interprétation des résultats de toxicologie sont présentés dans l’encadré 1. Ils ont obtenu le consensus du groupe de travail. En effet, il nous a semblé important de reformuler un certain nombre de principes pour la prescription et l’interprétation des examens de toxicologie. Nous nous sommes volontairement limités à l’essentiel pour la pratique courante.

Encadré 1 Principes généraux de prescription et d’interprétation des examens toxicologiques

1- L’approche clinique incluant l’anamnèse, l’examen clinique (recherche de toxidromes), l’électrocardiogramme et une biologie de base minimale sont indispensables et le plus souvent suffisants dans la démarche de mise en cause d’un toxique. Par conséquent, l’analyse biologique prévaut sur l’analyse toxicologique car elle permet d’évaluer rapidement la sévérité de l’intoxication [12, 13].

2- Le diagnostic d’intoxication ne peut être retenu que si toute cause non toxique a été formellement éliminée.

3- Les examens toxicologiques ont évolué. Après l’approche immunologique utilisant la reconnaissance par un anticorps d’une molécule ciblée ou d’une classe de molécules [18, 19], il est de plus en plus possible d’utiliser l’approche séparative de la chromatographie gazeuse ou liquide, cette dernière associée à une détection par spectrométrie de masse ou d’absorption UV permet de séparer, d’identifier et de quantifier un large éventail de molécules (criblage toxicologique).

4- Le criblage toxicologique doit être mis en œuvre pour les patients dont l’évolution clinique et les examens complémentaires sont incompatibles avec l’anamnèse et le toxidrome initial, notamment en cas de défaillance cardio-circulatoire ou de coma inexpliqués, ce d’autant plus s’il existe des convulsions.

5- Le dialogue est indispensable entre le clinicien et le biologiste, notamment pour établir une liste d’examens toxicologiques à effectuer en urgence, dans des délais compatibles avec les guides de pratiques cliniques ; de même, il est souhaitable, lors de la demande d’examen de toxicologie que le médecin communique avec le biologiste sur la situation clinique du patient, les produits suspects ingérés, le traitement habituel du patient et celui mis en place dans sa prise en charge actuelle [20].

6- Toute demande doit être sélective, motivée et accompagnée de données cliniques pertinentes. Le choix peut être orienté par les toxidromes et les éventuelles perturbations biologiques. Les dosages ciblés de toxiques ont pour objet de :

• -. confirmer une intoxication suspectée (ex : paracétamol, digoxine…) ;
• -. exclure une hypothèse toxique : diagnostic différentiel (ex : surdosage par un antiépileptique en cas de coma…) ;
• -. évaluer la gravité, déterminer le pronostic et guider le traitement dans le cas d’une intoxication avérée (ex : paracétamol, acide valproïque, flécaïne, vérapamil, paraquat…) ;
• -. surveiller et réévaluer le traitement (ex : acide valproïque, lithium…).

7- Les prélèvements d’échantillons à visée conservatoire (sang et urines) doivent être systématiques dès la prise en charge du patient victime d’une intoxication (Biothèque). Leur analyse ne sera pas systématique mais dépendra du contexte et de l’évolution clinique. Dans tous les cas, il est recommandé de conserver les échantillons au moins une semaine. Les analyses réalisées dans un but médical et scientifique pour compléter le dossier du patient ne doivent pas être réalisées en urgence.

8- L’interprétation des résultats des analyses toxicologiques doit rester prudente [21]. La positivité d’un dépistage confirme l’exposition au médicament mais pas l’intoxication et n’exclut pas la prise d’un autre toxique non recherché. La négativité, quant à elle, n’exclut pas l’intoxication [22].

9- Pour l’interprétation correcte d’un résultat qualitatif ou quantitatif d’examen toxicologique, il est important de connaître les limites de la méthode utilisée (sensibilité/spécificité), la pharmacocinétique du toxique et ses effets en fonction de l’âge (pédiatrie, gérontologie) ou de certains terrains particuliers [22] ainsi que les autres molécules associées.

Le recours à une méthode de référence par chromatographie couplée à une détection spectrométrique de masse doit être mis en œuvre chaque fois que nécessaire à l’initiative du biologiste et après concertation du clinicien (recherche du bénéfice pour le patient).

10- Les professionnels doivent rester à l’écoute de l’évolution des comportements des patients, de la disponibilité des produits dangereux et des progrès analytiques en toxicologique.

En ce qui concerne les recommandations des pratiques pré-analytiques, la totalité des points sont sans changement par rapport à l’article de 2003 et nous renvoyons le lecteur à cet article [1-3].

La liste des antidotes est formalisée dans le tableau 2. Les xénobiotiques y sont classés dans l’ordre alphabétique.

Tableau 2 Principaux traitements et antidotes

DCI = dénomination commune internationale.

La définition suivante du criblage toxicologique est proposée. Le terme criblage toxicologique recouvre une approche analytique récente très puissante (figure 1). Elle associe un chromatographe, un détecteur et un système informatique de traitement des données. Le chromatographe a pour fonction de séparer et de purifier les constituants présents dans un échantillon biologique. Cette séparation est basée sur des interactions physico-chimiques entre les composés de l’échantillon, la colonne chromatographique (phase stationnaire) et un fluide (gazeux ou liquide selon le type de chromatographie). Ce fluide en traversant la colonne entraîne les composés de l’échantillon. L’arrivée des composés dans le système de détection génère un signal complexe. Ce signal constitue la base de l’identification des molécules (spectres).

Le criblage toxicologique fait essentiellement appel à la chromatographie gazeuse (CG) ou à la chromatographie liquide (CL). Dans le cas de la CG, où le fluide est gazeux, les xénobiotiques à analyser doivent pouvoir être volatilisés facilement ou éventuellement avec l’aide d’une réaction de dérivation préalable. Dans le cadre du criblage toxicologique, la seule détection des composés en sortie de colonne n’est pas suffisante pour leur identification. C’est pourquoi, on associe soit un détecteur de type spectromètre de masse à la CG et la CL (CG/SM, CL/SM) soit un détecteur ultra-violet, (souvent à barrettes de diodes), pour la CL (CL/BD). L’étape suivante est représentée par la comparaison, à l’aide de logiciels dédiés, des spectres des composés détectés dans l’échantillon aux spectres enregistrés dans une bibliothèque de référence. Cette bibliothèque est constituée, selon les systèmes, d’environ 400 à 600 spectres de médicaments, de certains métabolites médicamenteux et de divers autres toxiques. Ainsi, lors d’un seul cycle opératoire, un tel système analytique a la capacité de détecter des stupéfiants ou des médicaments présents dans l’échantillon biologique parmi plusieurs dizaines de classes médicamenteuses (antidépresseurs tricycliques, antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, benzodiazépines, phénothiazines, antalgiques, anesthésiques locaux, hypoglycémiants, antiépileptiques, stupéfiants, antihistaminiques, bêtabloquants, etc.).

Plus récemment, la technologie de la spectrométrie de masse en tandem (CG/SM/SM ou CL/SM/SM) a permis des progrès considérables en toxicologie analytique. Il est aujourd’hui possible d’atteindre une très grande spécificité et une sensibilité inégalée avec ces appareils apparus il y a environ 10 ans. Ils sont devenus relativement simples d’utilisation et permettent d’obtenir des résultats rapidement. Très schématiquement le principe est le suivant. Deux spectromètres de masse (SM) sont couplés entre eux d’où le nom de spectrométrie de masse en tandem (SM/SM). Le premier spectromètre de masse sépare les ions issus de l’ionisation des molécules d’intérêt, le second les analyse. Le temps nécessaire à la réalisation d’un criblage toxicologique peut être estimé actuellement à environ deux heures en prenant en compte la totalité de l’analyse : la phase pré-analytique (centrifugation des prélèvements, phase d’extraction), l’analyse chromatographique proprement dite, et la phase d’interprétation biologique. L’implication du biologiste dans cette phase analytique est double : s’assurer de la qualité de l’analyse et procéder à l’interprétation critique des résultats obtenus à l’aide des logiciels de traitements des données. L’ensemble du processus est illustré sur la figure 1.

Les méthodes de criblage toxicologique peuvent aller au-delà de l’identification de molécules médicamenteuses ou des toxiques présents dans l’échantillon. En effet, elles peuvent également permettre une estimation des concentrations voire une quantification précise des composés. Ces niveaux d’exigence croissants en termes de réponses sont à définir au sein de chacun des laboratoires de toxicologie en fonction d’une quantification du composé, des attentes des cliniciens, et des capacités des laboratoires (temps techniciens, encadrement biologique…). La liste présentée dans le tableau 1 a été proposée dans ce but.

Le criblage toxicologique n’est disponible actuellement que dans un nombre limité de laboratoires en France en raison des coûts d’investissement et des qualifications nécessaires à la fois pour les techniciens et les biologistes. Toutefois les laboratoires de centres hospitaliers universitaires et quelques laboratoires régionaux disposent des équipements nécessaires. Ces structures sont souvent en mesure de répondre aux besoins des hôpitaux périphériques de plus petite taille. Des conventions et des procédures sont utiles afin de formaliser des coopérations en vue d’obtenir une disponibilité optimale pour la réalisation de ces examens spécialisés.

Discussion

Un rapport d’experts fait à la demande de l’Afssaps a permis de donner une définition des critères de gravité d’une intoxication médicamenteuse [17]. Dans le cadre de cette définition, le groupe a proposé l’ajout de cinq molécules ou familles pharmacologiques dans la liste des toxiques présentant un potentiel de gravité : dextropropoxyphène (bien que sa commercialisation soit arrêtée en 2011), inhibiteurs calciques, inhibiteur de recapture spécifique de la sérotonine (IRSS), opioïdes de synthèse et zolpidem, zopiclone en raison de la fréquence relative des situations d’intoxications graves rencontrées. D’autre part, quelques marqueurs biologiques utiles ont été rajoutés :

• –. kaliémie pour les intoxications aux antidépresseurs tricycliques,
• –. glycémie pour celles aux inhibiteurs calciques,
• –. créatinine pour celles aux digitaliques,
• –. taux de prothrombine et transaminases pour celles aux sels de fer,
• –. insuline dans ses mésusages,
• –. cétonurie pour l’intoxication par l’isopropanol,
• –. créatininémie et natrémie pour les intoxications par le lithium,
• –. bilan d’hémolyse intravasculaire en cas d’intoxication par certains methémoglobinisants,
• –. phosphorémie pour les intoxications par pesticides organophosphorés,
• –. kaliémie et glycémie pour l’intoxication aux salicylés,
• –. natrémie pour celles provoquées par les amphétamines.

Un des éléments les plus innovants dégagé dans ce travail porte sur l’accord de dix-neuf molécules ou examens marqueurs de toxicité qui ont été retenus pour le niveau de délai de réalisation le plus court (délai 1). A priori, la majorité, voire la totalité des laboratoires hospitaliers doivent être en mesure de répondre à cette recommandation. Pour les examens plus spécialisés ou plus rares, correspondant au délai de réponse compris entre quatre et vingt-quatre heures, la plupart des laboratoires de toxicologie des centres hospitaliers universitaires et les laboratoires de grands hôpitaux régionaux devraient être en capacité de l’appliquer. Bien évidemment, plus le délai de réponse sera court, meilleur sera le service rendu au patient.

Concernant l’indication du criblage toxicologique les cliniciens se sont montrés réservés sur l’utilisation systématique de ce type d’examens et proposent une réponse selon les situations cliniques (voir l’encadré 1, point 4 des recommandations). Les échanges au niveau du groupe de travail ont montré la diversité des pratiques professionnelles qui sont exercées dans les centres hospitaliers. D’une manière plus générale, il existe un écart important entre le potentiel analytique des techniques de criblage actuelles et leur utilisation par les toxicologues cliniciens. La raison en est certainement un déficit d’information et/ou de communication de la part des toxicologues analystes. Par conséquent, il a été convenu qu’un protocole d’étude prospective sera formalisé afin de répondre à deux questions : 1) quel est le bénéfice pour le patient de la mise en œuvre plus systématique des techniques de criblage dans les intoxications graves ? 2) quelles sont en priorité les familles pharmacologiques qui nécessitent un criblage quantitatif utile aux patients ? Une hiérarchisation des priorités pourrait fort utilement se dégager à la suite des résultats du protocole qui seront obtenus.

En ce qui concerne les conditions pré-analytiques à respecter pour les examens, que ce soit en toxicologie médicale ou médico-légale, il n’y a aucun changement par rapport aux recommandations de 2003 [9-11]. Il nous semble cependant que ces recommandations ont besoin, dans le cadre de l’accréditation, de s’appuyer plus systématiquement sur des études formelles.

Conclusion

Des praticiens de terrain connaissant bien la toxicologie : biologistes d’horizons variés, médecins urgentistes, réanimateurs et médecins des centres antipoison ont mis en commun leur expérience pratique pour la réactualisation des examens de toxicologie utiles pour la prise en charge d’une intoxication grave. Les échanges entre les participants ont été très riches et les débats entre biologistes et cliniciens constructifs. Cette méthode de travail s’est révélée particulièrement fructueuse. Il est nécessaire qu’elle soit reproduite dans chaque hôpital en s’appuyant sur les documents qui sont proposés dans cet article. En effet, ces documents mis à jour ou élaborés par le groupe permettent de livrer l’essentiel des informations utiles à la fois au clinicien et au biologiste généraliste.

Lorsque ceux-ci sont confrontés à une situation d’urgence, ils peuvent ainsi disposer des premières informations actualisées indispensables pour une prise en charge optimale des patients. Le groupe a respecté son engagement de 2003, d’une mise à jour de ces documents en fonction des évolutions de la toxicologie analytique et des nouvelles recommandations pour la prise en charge clinique des patients victimes d’intoxication. En complément, au plan méthodologique, ces éléments doivent aider les biologistes dans leur démarche d’accréditation selon la norme ISO 15189. En effet, celle-ci revêt un caractère obligatoire qui sera opposable au 1^er novembre 2016.

Conflits d’intérêts: aucun.

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