ARTICLE
ipe.2011.0850
Auteur(s) : Renaud de Beaurepaire debeaurepaire@wanadoo.fr
Groupe hospitalier Paul-Guiraud, 54, avenue de la République,
94806 Villejuif, France
Tirés à part : R. de Beaurepaire
Dans le premier numéro de l’année 2010 du journal Nature,
le rédacteur en chef du journal, Philip Campbell, écrit que les
années 2010 devraient être « la décennie des troubles
psychiatriques » [1]. Concernant la schizophrénie, Campbell
dit que l’on ne pourra pas indéfiniment ne parler des schizophrènes
que comme des meurtriers, comme font les médias, que la
stigmatisation des malades mentaux a assez duré, que la recherche
est essentielle pour que les choses évoluent et que les disparités
dans le financement de la recherche sont scandaleuses (tout pour
l’Alzheimer ou le cancer, pratiquement rien pour les maladies
mentales). Et Campbell parle des premiers stades de la
schizophrénie, parce que c’est là que l’essentiel se joue
actuellement, en termes de recherches pour la prévention de la
maladie.
La prévention de la schizophrénie
La prévention de la schizophrénie : une idée qui, il y a à
peine dix ans, paraissait totalement absurde, et qui aujourd’hui
est de plus en plus sur le devant de la scène, car tout indique que
l’on peut prévenir, sinon la schizophrénie, du moins certaines de
ses formes, mais il y a d’énormes efforts de recherche à faire pour
explorer jusqu’où mène cette voie. Il ne s’agit pas de recherches
sur de nouveaux médicaments ou en neuroscience, il s’agit, selon
van Os et Kapur [2], d’un « défi mondial qui consiste à amener
simultanément plusieurs disciplines à travailler ensemble pour
rechercher les causes des maladies, basé sur les différents aspects
des interactions gènes-environnement ». Et c’est le mot
environnement qui est important, parce que les gènes de la
schizophrénie, on ne les connaît toujours pas, et ce qui ressort
des recherches sur les gènes, c’est qu’un gène ne prend de sens que
dans son environnement. L’étude de l’environnement est donc
primordiale. Campbell : « un diagnostic précoce et une
compréhension des facteurs environnementaux devraient permettre de
prévenir les maladies mentales ».
Le diagnostic précoce
Le diagnostic précoce repose principalement des symptômes
cliniques, accessoirement sur des biomarqueurs. Ces éléments
devraient permettre d’identifier les sujets à risque et ils donnent
lieu à beaucoup de recherches dans le cas de la schizophrénie. Les
biomarqueurs ne sont pas au point, mais beaucoup de progrès ont été
faits dans leur individualisation. L’année 2010 a été marquée par
la publication de travaux montrant l’intérêt de l’utilisation de
nouvelles techniques de recherche de biomarqueurs pour un
diagnostic précoce, en particulier la protéomique, qui consiste à
quantifier la présence simultanée d’un nombre considérable de
protéines dans un compartiment donné, le plasma par exemple. On a
ainsi montré l’existence d’anomalies quantitatives de certaines
protéines dans le plasma de schizophrènes avant le début des
troubles [3, 4], mais ces anomalies n’ont pas pour le moment
de spécificité suffisante pour que l’on puisse en faire de
véritables tests diagnostiques.L’année 2010 a surtout été l’année
des discussions autour de l’opportunité, ou non, d’individualiser
une nouvelle catégorie diagnostique (dans la perspective du DSM-V),
intitulée « syndrome des symptômes psychotiques
atténués » (attenuated psychotic symptoms syndrome)
[5-8]. Ce syndrome inclut des symptômes positifs atténués qui ont
tendance à s’aggraver, et le fait que ces symptômes inquiètent
suffisamment pour que l’on sollicite de l’aide. Le pour et le
contre ont été amplement débattus. En ce qui concerne le pour, on
ne retient qu’un argument, mais il a une valeur quasiment
absolue : la nécessité de dépister et de traiter les formes
débutantes, ou atténuées, de psychose, qui précèdent de façon
pratiquement constante une schizophrénie avérée ; des
interventions thérapeutiques à ce stade prodromal sont capables
d’éviter une évolution vers la schizophrénie, cela a été démontré
par de nombreuses études, mais les éléments cliniques à utiliser
pour caractériser ce « syndrome des symptômes psychotiques
atténués » ne font pas l’unanimité ; les interventions
thérapeutiques pour éviter l’évolution vers la schizophrénie ne
sont pas non plus très bien établies : la question de
l’utilisation de neuroleptiques est controversée, et les thérapies
cognitives (parfois qualifiées d’« interventions agressives
sur les fonctions cognitives » [9]) sont aussi
discutées ; un traitement a émergé qui a pris tout le monde au
dépourvu, c’est l’huile de poisson (qui contient beaucoup
d’omega-3), à la suite d’une publication d’Amminger et al.,
parue en 2010, qui a eu un immense retentissement [10]. Les
arguments contre l’individualisation du syndrome de psychose
atténuée sont nombreux [6] :
- –. ce syndrome ne distingue pas clairement le
pathologique du normatif ;
- –. la recherche d’aide devient un critère diagnostique,
ce qui est difficilement concevable ;
- –. le nombre de faux positifs risque d’être très
élevé ;
- –. cela risque de conduire à la prescription de
traitements potentiellement dangereux (effets métaboliques des
antipsychotiques) ;
- –. un tel diagnostic peut être stigmatisant pour des
adolescents.
En résumé, un risque peut difficilement constituer une catégorie
clinique. Mais quoi qu’il en soit des difficultés diagnostiques
pour repérer les sujets à haut risque de schizophrénie, et des
problèmes que posent les approches thérapeutiques, tout le monde
s’accorde pour penser qu’il est impératif de traiter les patients
avant l’apparition d’une psychose avérée.
Les facteurs environnementaux
Les facteurs environnementaux qui entrent en jeu dans le
développement de la schizophrénie ont donné lieu à beaucoup de
recherches au cours de ces dix ou 20 dernières années, certains
sont connus depuis le début du xxe siècle (la saison de
naissance), d’autres seulement depuis une époque assez récente (les
migrations), mais la synthèse la plus impressionnante qui ait été
écrite sur les facteurs environnementaux et sur les interactions
gènes-environnement est probablement l’article de van Os et
al. paru en 2010 dans la revue Nature [11]. Les facteurs
environnementaux s’échelonnent de la vie prénatale (événements
touchant la mère : stress psychologique, infections, stress
immunitaire, dénutrition, teneurs anormales plomb ou en
homocystéine), à l’âge adulte (stress, cannabis, autres substances,
facteurs hormonaux) en passant par la période néonatale (souffrance
néonatale, incompatibilité rhésus, taux anormaux de vitamine D) et
la petite enfance (traumatismes psychiques) et incluant aussi des
facteurs plus généraux, indépendants de l’âge (vivre en ville, être
un migrant ou un enfant de migrant, naître à certaines saisons,
être victime de lésions cérébrales). Qui dit facteur
environnemental, dit possibilité de changement. Et, même si
beaucoup des facteurs environnementaux précédents apparaissent
imprévisibles ou difficiles à contrôler, certains sont très
modifiables. Éviter le cannabis par exemple, ou, pour un
gouvernement, prendre soin de ses migrants. On voit même sur
Internet fleurir des sites où il est expliqué aux mères dont les
enfants pourraient être à risque de schizophrénie (antécédents
familiaux) l’intérêt de poursuivre sa grossesse à la campagne,
d’éviter les stress, de faire en sorte que l’enfant naisse en été,
etc.
Gènes de la schizophrénie et prévention
On ne connaît pas les gènes de la schizophrénie et il n’existe
donc actuellement aucune prévention qui pourrait se fonder sur une
analyse génétique. Mais quelques publications très intéressantes
sont parues en 2010 concernant l’influence de gènes de
vulnérabilité à la schizophrénie sur le fonctionnement cérébral en
imagerie. On appelle cela la génomique fonctionnelle. Selon
certains auteurs, ces études pourraient permettre de renouveler les
stratégies de prévention de la schizophrénie. Ainsi,
Meyer-Lindenberg [12] propose que l’imagerie cérébrale est un moyen
d’étudier les interactions gènes-environnement, avec l’idée que des
études d’imagerie couplées à une étude des gènes, quand elles sont
faites avant le début de la maladie, pourrait permettre de prévoir
l’évolution vers la maladie et de développer de nouvelles formes
d’interventions thérapeutiques. Il existe des anomalies
structurales et fonctionnelles cérébrales chez les sujets à risque
de développer une schizophrénie, cela a été montré depuis longtemps
(les structures impliquées sont surtout l’hippocampe, le thalamus,
la région amygdalienne, l’insula et le cortex cingulaire
antérieur). Une hyperactivité de l’hippocampe, décelable à l’IRM,
est un facteur pronostique important d’évolution vers une psychose
chez une personne à risque génétique (antécédents familiaux). Un
certain nombre de gènes, ou de leurs variants, qui modulent la
structure et le fonctionnement de ces régions, ont été identifiés
comme des gènes de vulnérabilité à la schizophrénie, tels que les
gènes de la neuréguline ou de la catéchol- o-méthyltransférase, ou
encore le gène disrupted in schizophrenia-1. À certains
variants pourraient correspondre des stratégies thérapeutiques
particulières. Mais on est encore loin des applications cliniques
courantes.
L’amygdale, l’anxiété et les stress traumatiques
Sur le plan neurobiologique (et dans le cadre des maladies
psychiatriques), c’est probablement l’amygdale qui a le plus fait
parler d’elle en 2010 ; l’amygdale dans ses rapports avec
l’anxiété, les réactions de stress et les traumatismes psychiques.
L’amygdale est le centre de la mémoire émotionnelle, elle est
hyperactive au cours des états de stress, et en imagerie cérébrale
on la voit « s’allumer » lors de réactivations
expérimentales d’états de stress traumatiques. De nombreux circuits
impliquant l’amygdale ont été mis en évidence dans l’anxiété et le
stress, qu’ils soient intra-amygdaliens ou fassent partie de
réseaux où l’amygdale figure comme un chaînon, et cela est toujours
à l’origine d’une quantité considérable de recherches. L’idée est
qu’il faut « éteindre » (c’est le terme consacré)
l’amygdale pour bloquer l’expression clinique des mémoires
traumatiques. Il y a plusieurs façons d’approcher les mécanismes de
l’extinction, l’imagerie cérébrale, la génétique et les modèles
animaux.
On rappelle que l’acquisition d’une peur (qui est nécessairement
conditionnée, comme pour le chien de Pavlov) est toujours associée
à des modifications des processus élémentaires de mise en mémoire
(acquisition de ce que l’on appelle une potentiation à long-terme
dans des synapses) dans certaines régions du cerveau, telles que le
cortex, le thalamus et l’hippocampe, qui projettent tous vers une
région précise de l’amygdale, le noyau basolatéral.
Schématiquement, l’information va être transmise de ce noyau
basolatéral vers un autre noyau de l’amygdale, le noyau central,
qui va déclencher la réaction de stress (avec des projections qui
vont vers toutes les structures qui commandent les réactions de
peur, faciales, motrices, cardiovasculaires, respiratoires, axe
cortisolique, homéostatiques, etc.). L’extinction de l’amygdale
peut donc se faire à plusieurs niveaux, intra- et
extra-amygdaliens, et c’est là que les choses ont beaucoup
progressé en 2010. On cherche le lieu de l’extinction et les
processus moléculaires qui y sont attachés. On sait déjà qu’il est
impossible d’obtenir une extinction en agissant sur les mémoires
traumatiques elles-mêmes, autrement dit, on ne sait pas les
effacer. Ce qui apparaît comme plus abordable, c’est-à-dire
potentiellement utilisable en thérapeutique, c’est agir sur les
voies qui amènent à l’amygdale les informations alarmantes, ou
renforcer les voies d’origine corticale qui sont capables
d’éteindre l’amygdale, ou encore agir sur les effecteurs, qui sont
les voies qui partent de l’amygdale pour déclencher les réactions
de peur.
Les nouveautés de 2010 concernent surtout le rôle de l’amygdale
dans l’anxiété. Oler et al. [13] ont étudié les corrélations
entre le tempérament anxieux et l’activité cérébrale chez 238
jeunes singes. Utilisant un test d’anxiété, ils montrent que le
noyau central de l’amygdale et l’hippocampe antérieur ont des rôles
cruciaux dans l’expression d’un tempérament anxieux. En analysant
les résultats en fonction de regroupements familiaux, ils montrent
que le tempérament anxieux et l’activité dans l’hippocampe sont
déterminés génétiquement, alors que ce n’est pas le cas pour
l’amygdale. L’interprétation de ces résultats est qu’il existerait
dans le cerveau des régions dont le fonctionnement est très
déterminé génétiquement, et d’autres dont le fonctionnement est
essentiellement dépendant de la vie du sujet, de ses relations avec
l’environnement et de son histoire émotionnelle et traumatique. Que
ce soit l’hippocampe, centre cérébral qui organise la mémoire
explicite et déclarative, qui ait un fonctionnement déterminé de
façon prédominante par les gènes, et l’amygdale, réservoir de
l’histoire émotionnelle et traumatique des sujets, qui ait un
fonctionnement dépendant de l’environnement, est à la fois logique
et passionnant. Mais les deux, à leur manière, participent à
l’expression du tempérament anxieux.
Techniquement, il faut parler de l’optogénétique, qui a été élue
« la méthode de l’année 2010 » par le journal
Nature et « l’avancée technique de la décennie »
pour le journal Science. L’optogénétique combine deux
techniques, la génétique et l’optique, et consiste à implanter des
vecteurs viraux dans certains groupes de neurones choisis dans le
cerveau d’un animal, et ensuite à les activer par un faisceau
laser. Les vecteurs viraux infectent les cellules et leur font
exprimer des canaux sensibles à la lumière bleue (rhodopsines de
différents types [14]). On descend alors une mini fibre laser à
lumière bleue à proximité des neurones, les animaux sont laissés
libres de leurs mouvements, on déclenche la lumière quand on veut,
les neurones s’activent du fait de l’activation des canaux à la
rhodopsine en présence de la lumière et l’on observe le
comportement des animaux. On dit que l’optogénétique
« illumine le cerveau », ce qui est vrai dans la réalité,
mais vrai aussi sur le plan physiopathologique, en permettant de
mettre en lumière les fonctions de certains réseaux neuronaux avec
une précision extraordinaire [15]. Dès le déclenchement de la
lumière du laser, les neurones s’activent dans la milliseconde et
on a une vision comportementale précise de la fonction du réseau de
neurones que l’on a choisi.
Une très intéressante application de l’optogénétique a été
utilisée pour comprendre le rôle de l’amygdale dans l’anxiété. Tye
et al. [16] ont observé que la stimulation optogénétique des
projections du noyau basolatéral de l’amygdale vers le noyau
central de l’amygdale (par transduction virale d’un codon
rhodopsine dans l’amygdale basolatérale et illumination dans le
noyau central) exerce un effet anxiolytique aigu chez la souris. À
l’inverse, l’inhibition optogénétique sélective de la même
projection (avec une halorhodopsine de troisième génération) a un
effet anxiogène aigu. Il existe donc des projections spécifiques de
l’amygdale basolatérale vers l’amygdale centrale qui ont un rôle
critique dans le contrôle de l’anxiété. Selon les auteurs, ces
résultats démontrent que l’anxiété est en permanence sous le
contrôle de voies antagonistes qui fonctionnent plus ou moins en
équilibre. Par exemple, ce microcircuit est en position d’être
directement contrôlé par certaines projections corticales (qui
viennent de régions du cortex limbique connues pour leur
implication dans le contrôle de l’anxiété : cortex cingulaire,
insula, etc.). Cela confirme les hypothèses faites sur le rôle de
l’amygdale dans la physiopathologie de l’anxiété et des états de
stress traumatiques et précise les cibles cellulaires
intra-amygdaliennes qui devront être celles de leur traitement.
Une autre publication du même groupe de chercheurs sur le rôle
de l’amygdale dans l’anxiété, utilisant la même technique
optogénétique, a eu un grand retentissement en 2010 [17]. Dans
cette étude, ils montrent que l’activité neuronale dans la partie
latérale du noyau central de l’amygdale est nécessaire pour
l’acquisition d’une peur conditionnée, alors que les réponses
conditionnées sont déclenchées par des neurones situés dans la
partie médiane du noyau. Ils montrent qu’il existe des
microcircuits inhibiteurs qui sont très organisés hiérarchiquement
dans le noyau, avec une plasticité spécifique à chaque type de
neurone, qui détermine le type de décharge des neurones dans la
voie qui unit les parties latérales et médianes du noyau,
contrôlant l’expression de la peur et son éventuelle
généralisation. Il existe donc une microarchitecture fonctionnelle
dans les microcircuits du noyau central de l’amygdale qui détermine
l’acquisition et le contrôle des comportements anxieux
conditionnés. La partie latérale du noyau central de l’amygdale
(impliquée dans l’acquisition des peurs conditionnées) reçoit des
projections du noyau basolatéral de l’amygdale, du cortex insulaire
et du noyau parabrachial. Le rôle respectif de ces trois structures
dans l’acquisition des peurs conditionnées est maintenant à
établir. Selon les auteurs, les multiples microcircuits inhibiteurs
dans le noyau central de l’amygdale effectueraient des sélections
dans les instructions venant du noyau latéral de l’amygdale,
ouvrant sur une multiplication des possibilités de traitement de
ces informations. Le noyau central de l’amygdale pourrait même
fonctionner indépendamment du noyau latéral de l’amygdale, et
générer des affects pour son propre compte, qui pourraient être des
affects de souffrance psychique, en d’autres termes l’angoisse.
Antidépresseurs glutamatergiques
Deux mille dix a aussi été l’année de quelques avancées
décisives concernant l’hypothèse glutamatergique de la dépression,
suivant l’idée qu’une nouvelle génération d’antidépresseurs
empruntant un mécanisme d’action purement glutamatergique pourrait
constituer l’avenir du traitement de la dépression. Cette idée est
ancienne, elle est apparue il y a une vingtaine d’années, basée sur
des modèles de dépression chez l’animal, mais elle a pris une forme
très concrète en 2000 avec la publication d’un essai thérapeutique
en ouvert qui a montré une étonnante efficacité de la kétamine sur
une série de patients déprimés résistants aux traitement habituels
[18] (pour revue sur le sujet, voir la référence [19]). Et en 2006,
un essai randomisé en double insu avait montré une efficacité très
claire de la kétamine dans les dépressions résistantes [20]. Cette
efficacité a été confirmée par plusieurs publications en 2010
[21, 22]. La kétamine est un antagoniste d’un certain type de
récepteur au glutamate, le récepteur au n-méthyl- d-aspartate ou
NMDA (il existe schématiquement quatre types de récepteurs au
glutamate : les récepteurs au NMDA, à
L-alpha-amino-3-hydroxy-5-méthylisoxazole-4-propionate [AMPA], au
kaïnate et les métabotropiques). L’effet thérapeutique de la
kétamine est assez particulier et étonnant : les patients sont
apparemment guéris après une seule administration d’une petite dose
de kétamine, l’effet thérapeutique est pratiquement immédiat et il
dure plusieurs jours, parfois une ou deux semaines. Ce traitement a
été utilisé avec succès chez des patients suicidaires.
Cet effet de la kétamine remet en question les hypothèses
classiques sur la dépression (rôle primaire de certains
neurotransmetteurs, comme la sérotonine) et surtout il remet en
question le dogme qui veut que les antidépresseurs ont
nécessairement besoin d’un certain délai d’action pour être
efficaces, dogme qui repose sur la notion de plasticité cérébrale.
Les antidépresseurs classiques nécessitent une à deux semaines
avant d’exercer leurs effets, et on attribue cela à un certain
nombre de remaniements plastiques indispensables : les
antidépresseurs modifient les récepteurs des neurotransmetteurs,
ces modifications entraînent des modifications dans l’expression de
certains gènes, et ces gènes ont des effets plastiques et
trophiques sur les neurones, par l’intermédiaire de facteurs
neurotrophiques comme le brain derived neurotrophic factor
(BDNF), ou de la naissance de nouveaux neurones (la neurogenèse).
Autrement dit, les antidépresseurs classiques effectuent un
véritable remodelage à l’intérieur des réseaux de neurones
impliqués dans la dépression, ils ont des effets trophiques sur les
neurones, font croître les dendrites, permettent l’établissement de
nouveaux contacts, etc. La kétamine n’a pas le même type d’effet,
et son action est trop rapide pour qu’elle active la neurogenèse.
Des hypothèses totalement nouvelles et différentes sont ainsi à
élaborer pour expliquer cet effet rapide (a priori non
plastique, au sens du modèle des antidépresseurs classiques) et
soutenu de la kétamine.
Le glutamate est un excitateur universel des neurones, environ
40 % des récepteurs dans le cerveau sont glutamatergiques,
présynaptiques, post-synaptiques et gliaux, ce qui fait que les
systèmes glutamatergiques sont d’immenses systèmes, extrêmement
complexes, impliquant toutes les structures cérébrales sans
exception et qu’il est donc très difficile d’agir sélectivement sur
tel ou tel sous-système localisé. La kétamine est un antagoniste du
récepteur NMDA et son action thérapeutique dans la dépression
pourrait impliquer que la dépression est liée à un
dysfonctionnement des récepteurs NMDA. D’autres antagonistes du
NMDA ont d’ailleurs démontré une efficacité dans des modèles
précliniques de dépression. Il semblerait que la kétamine agisse
aussi sur les récepteurs AMPA (l’effet de la kétamine dans des
modèles animaux de dépression sont bloqués par des antagonistes
AMPA). Les mécanismes des effets thérapeutiques des antagonistes du
NMDA dans la dépression sont probablement beaucoup plus compliqués
que liés au simple blocage NMDA. Deux publications, l’une en 2010
et l’autre en 2011, sont venues éclairer le mode d’action de la
kétamine, avec des implications sur le support biologique de la
dépression.
Li et al. [23] ont étudié les voies cellulaires de
signalisation en aval du récepteur NMDA après son blocage par la
kétamine. La kétamine active la voie cellulaire mammalian target
of ripamycine (mTOR), ainsi qu’un certain nombre de kinases
connues pour leur rôle dans l’activation de mTOR. Les
antidépresseurs classiques n’activent pas la voie mTOR. mTOR active
la synthèse d’un certain nombre de protéines qui participent à la
formation des épines dendritiques et des synapses, et Li et
al. montrent qu’après l’administration d’une petite dose de
kétamine, les épines dendritiques augmentent dans le cortex
préfrontal entre deux et 24 heures après l’injection. Cette
croissance des épines dendritique est associée à une augmentation
de la « force synaptique » dans les connexions de
différentes régions du cortex entre elles (en particulier des
connexions utilisant la sérotonine, qui est la première cible des
antidépresseurs classiques). La force des réponses dans d’autres
connexions synaptiques est aussi augmentée (réponses à
l’hypocrétine-orexine dans les synapses thalamocorticales). Les
auteurs montrent que les effets antidépresseurs de la kétamine,
qu’ils testent sur plusieurs modèles animaux, sont dépendants de
l’expression de mTOR, puisque l’injection dans le cortex préfrontal
d’un antagoniste de cette protéine bloque tous les effets
antidépresseurs de la kétamine. Les effets antidépresseurs de la
kétamine sont obtenus avec une petite dose et pas une grosse dose.
L’ensemble de ces effets est très compatible avec la clinique
(délai et durée de l’effet antidépresseur de la kétamine) et avec
ce que l’on sait du support biologique des stress chroniques et de
la dépression (atrophie des neurones pyramidaux et diminution de
volume du cortex préfrontal). La kétamine, malgré sa rapidité
d’action, aurait donc bien des effets plastiques dans le cerveau,
en augmentant la connectivité synaptique dans le cortex préfrontal
par un mécanisme neurotrophique, compatible avec les hypothèses
plastiques de la dépression. Les effets thérapeutiques d’une petite
dose de kétamine, et pas d’une grosse dose, sont aussi compatibles
avec ce que l’on connaît des effets de la kétamine chez l’homme,
car on sait que la kétamine est très psychotisante à haute dose (la
kétamine à haute dose chez l’homme constitue même le meilleur
modèle expérimental de psychose qui soit). La recherche s’attaque
donc à la question du développement de molécules ayant les mêmes
effets que la kétamine (expression de mTOR) sans en avoir les
effets psychotisants à haute dose (des noms circulent déjà).
Autry et al. [24] apportent des données complémentaires
et très intéressantes à l’étude précédente. Ils montrent que
l’effet antidépresseur de la kétamine, et d’autres antagonistes
NMDA, est contemporain d’une libération rapide d’un facteur
neurotrophique, le BDNF, dans le cortex préfrontal. Ils montrent
aussi que la kétamine n’a plus d’effet antidépresseur chez des
souris knock-out pour le gène du BDNF. Depuis assez
longtemps, et dans le cadre des hypothèses neurotrophiques de la
dépression et du mode d’action des antidépresseurs, le BDNF
apparaît comme un facteur essentiel dans la physiopathologie de la
dépression. L’observation d’Autry et al. confirme cette
donnée et montre que le BDNF peut être sécrété très rapidement en
réponse à une injection aiguë de kétamine. Cette augmentation du
BDNF se ferait par la désactivation rapide d’une protéine, la
protéine kinase CaMIII (appelée aussi eEF2, pour elongation
factor 2), qui est un antagoniste naturel de la libération de
BDNF. Les auteurs montrent que d’autres antagonistes de la kinase
CaMIII ont des effets antidépresseurs sur des modèles animaux de
dépression. Bizarrement, les auteurs n’observent pas d’effet rapide
de la kétamine sur mTOR… Les discussions et polémiques ne sont pas
finies, d’autant que certains auteurs ont montré que la kétamine,
ou d’autres antagonistes du NMDA, ne modifie pas la libération de
BDNF [25, 26] (mais la méthodologie utilisée dans ces derniers
travaux était très différente). Quoi qu’il en soit, une nouvelle
voie de recherche est ouverte vers des antidépresseurs à action
ultra-rapide, dont une indication majeure pourrait être les crises
suicidaires.
…et le baclofène
Enfin, last but not least, le baclofène. Le baclofène est
un antispasmodique commercialisé depuis près de 40 ans et utilisé
pour traiter les spasmes qui existent au cours de certaines
maladies neurologiques comme la sclérose en plaques. Des études
chez l’animal avaient montré que le baclofène diminue ou supprime
l’appétence pour l’alcool, ainsi que pour d’autres substances et un
médecin français, Olivier Ameisen l’a utilisé avec succès pour
traiter sa propre dépendance à l’alcool [27]. D’autres cas
cliniques ont été publiés, et 2010 est l’année de la première
publication portant sur une série de patients [28]. D’autres
publications sur des séries de patients commencent à paraître [29],
et beaucoup sont en préparation ou en cours de publication, de même
que d’innombrables témoignages apparaissent sur différents
supports, Internet et autres. Publications et témoignages sont
unanimes pour rapporter l’extraordinaire efficacité du baclofène
dans le traitement de l’alcoolisme. Il s’agit ni plus ni moins
d’une révolution dans le traitement de l’alcoolisme (120 morts par
jour en France) et peut-être d’autres addictions. Le baclofène est
un agoniste du récepteur gaba-B et son efficacité dans le
traitement de l’alcoolisme ouvre une passionnante voie de
recherches sur l’implication du récepteur gaba-B dans l’alcoolisme.
Curieusement, l’exceptionnel progrès thérapeutique qui est
constitué par le baclofène a très peu d’écho auprès des alcoologues
et des tutelles, ce qui pose un énorme problème déontologique ou
éthique. Peu de gens semblent se rendre compte que refuser de
prescrire de baclofène à un alcoolique est aujourd’hui une
non-assistance à une personne en danger. Le fait que le baclofène
n’ait pas l’AMM pour le traitement de l’alcoolisme ne pèse pas
lourd au regard du service rendu. L’avenir le rappellera peut-être
douloureusement à certains.
Conflits d’intérêts: aucun.
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