ARTICLE
Auteur(s) : Renaud de
Beaurepaire1
1 CH Paul-Guiraud, 94806 Villejuif
L’humeur de tout un chacun peut varier d’un moment à l’autre mais,
chez les personnes normales, ces variations sont habituellement de
courte durée. Autrement dit, l’humeur d’une personne normale est
fondamentalement assez stable. On ne sait pas pourquoi l’humeur est
stable. On peut s’interroger sur les raisons de cette stabilité. À
moins que l’on ne décide d’emblée que c’est un problème inutile,
que l’humeur est naturellement stable comme la terre est ronde ou
le ciel est bleu. Qu’il existe seulement, nichés dans un ou deux
recoins du cerveau, un noyau maniaque et un noyau dépressif, qui ne
seraient pas là, ou seraient naturellement quiescents, chez les
personnes normales, et qui ne s’exprimeraient que chez les
personnes malades. Mais cette façon de voir est peu compatible avec
le fait que les affects et les humeurs, les plaisirs et la
tristesse, la joie et la colère sont universels, et que la manie et
la dépression ne sont jamais que les expressions extrêmes d’états
ou de sentiments quotidiens et universellement partagés. Dans ces
conditions, on ne peut pas penser que l’humeur est naturellement
stable comme la terre est ronde.On peut aussi penser que la
stabilité de l’humeur n’est rien d’autre que le résultat de la
neutralisation réciproque de deux grands systèmes actifs en
permanence, actifs et en constante opposition, l’un qui serait un
grand système activateur de l’humeur (potentiellement maniaque) et
l’autre un grand système inhibiteur (potentiellement déprimé). Si
l’un devenait hyperactif, l’autre pourrait se retrouver inhibé, et
vice versa, produisant des états d’excitation ou de dépression de
l’humeur. Mais ce qui plaide contre une telle façon de voir est
l’exemple d’autres grands systèmes. Des systèmes conçus pour
contrôler d’autres grandes fonctions que l’humeur, telles que la
température centrale, la pression artérielle, l’osmolarité, la
glycémie, les sécrétions endocriniennes et d’autres encore. Ces
grands systèmes sont commandés par un régulateur central, que l’on
peut appeler aussi centre de contrôle ou centre de commande
centrale. Ce centre régulateur détermine ce que l’on appelle un
set-point, qui est un point de stabilité universel. Par exemple, la
température corporelle est maintenue constante entre 36 et
37° C. Ou bien la pression artérielle a des chiffres normaux
et assez constants, systoliques et diastoliques, ou la glycémie,
etc. Ce qui n’empêche pas ces centres de contrôle d’être soumis à
l’influence de grands systèmes activateurs ou inhibiteurs, mais
c’est le contrôleur central qui décide en dernier ressort, c’est
lui qui, en dehors de la pathologie, a le dernier mot. Ainsi vont
les homéostats : thermostat, glucostat, osmostat, et d’autres
qui ne se terminent pas par « stat », mais qui n’en sont
pas moins soumis à la loi d’un contrôleur central : la
pression artérielle, les hormones, peut-être la satiété.L’idée que
l’on va développer dans cet article est que la stabilité de
l’humeur n’est pas une donnée première qui ne se discute pas, ni le
résultat de la neutralisation réciproque de deux grands systèmes
antagonistes, mais que l’humeur est fondamentalement régulée par un
contrôleur central, porteur d’une sorte de loi, le set-point
central de l’humeur, qui commande sa stabilité. Sur le modèle des
homéostats, on propose donc que l’humeur soit déterminée par
l’activité de ce que l’on va appeler un « thymostat ».
Pure hypothèse, aucune preuve, aucune référence dans la
littérature, seulement quelques arguments.
Arguments en faveur de l’existence d’un thymostat
Outre les éléments négatifs cités ci-dessus, il existe des éléments
qui soulèvent concrètement l’hypothèse de l’existence d’un
thymostat.
Le premier est phylogénétique. Les variations brutales de
l’humeur sont dangereuses pour un individu, elles sont susceptibles
de lui faire perdre gravement son contrôle de soi, elles sont
souvent antisociales, c’est dangereux pour la survie de l’espèce.
N’importe quoi, même le plus petit des événements, pour peu que
l’individu y soit sensibilisé, peut provoquer un profond
dérèglement de l’humeur. Les déterminants psychosensoriels de
l’humeur sont extrêmement nombreux, d’une complexité que l’on
pourrait dire infinie, ils sont aléatoires et viennent de n’importe
où : externes (l’environnement),
internes (l’histoire traumatique personnelle du sujet) ;
ils n’ont, que l’on sache, aucune organisation naturelle cohérente.
La nature ne pouvait pas laisser cela sans inventer un système
régulateur solide qui évite des débordements incontrôlés.
Le second élément est le fait qu’il existe des
thymostabilisateurs. Les thymostabilisateurs sont très efficaces
dans le traitement des troubles de l’humeur. Ils ne peuvent pas
être de simples réducteurs universels de l’excitabilité (d’autant
que le plus typique d’entre eux, le lithium, est épileptogène). En
réalité, comme on le verra plus loin, ils semblent agir très
spécifiquement sur certains systèmes particuliers du cerveau. On
peut donc garder comme argument en faveur d’un thymostat le fait
que les thymostabilisateurs ont une sélectivité anatomique
d’action.
Le troisième élément est clinique. Les troubles de l’humeur sont
d’abord caractérisés par des variations de la vitesse des
opérations psychomotrices au cours des différentes phases de la
maladie, ralentie dans la dépression, accélérée dans la manie. D’un
point de vue neurobiologique, aborder des opérations psychomotrices
en termes de vitesse conduit inévitablement à imaginer l’existence
de générateurs, auxquels toute opération motrice est nécessairement
associée. Dans les troubles de l’humeur, la vitesse des opérations
locomotrices est indissociablement liée à la vitesse des opérations
mentales, conduisant à penser que ces deux vitesses pourraient être
générées par un même système. On appellera ce système un
« générateur d’opérations psychomotrices ». On connaît
des générateurs de la locomotricité (ils sont situés dans le tronc
cérébral et la moelle), mais on n’a aucune idée de ce que
pourraient être des générateurs de motricité dans le cas des
opérations mentales. Il n’y a pas de raison pourtant pour que les
deux types d’opérations (locomotrices et psychomotrices) soient
tellement différents (l’organisme réutilise toujours les mécanismes
qui ont démontré une efficacité).
Enfin, un dernier élément est que les troubles présents dans les
états maniaques et dépressifs sont associés à plusieurs autres
troubles : du sommeil, du comportement alimentaire et des
sécrétions endocriniennes. S’il existe un contrôleur des opérations
psychomotrices exerçant ses effets sur la stabilité de l’humeur, il
y a tout lieu de penser que ce contrôleur est situé à proximité
d’autres contrôleurs, en étroite interaction avec eux, ceux du
sommeil, de la prise alimentaire et des sécrétions hormonales.
Toutes ces fonctions sont dépendantes de l’hypothalamus. Cela
conduit à imaginer un thymostat situé dans l’hypothalamus et amène
sur le devant de la scène la question du rôle de l’hypothalamus
dans les troubles de l’humeur.
En résumé, ces éléments soulèvent l’hypothèse de l’existence
d’un système constitué par un contrôleur central, situé dans
l’hypothalamus, qui peut se dérégler soit dans un sens (commande
d’un ralentissement), soit dans un autre (commande d’une
accélération), entraînant avec lui d’autres homéostats du fait de
relations de proximité et d’interactions fonctionnelles.
L’exemple du thermostat
Pour tracer les grandes lignes de ce que pourrait être un
thymostat, on va utiliser l’exemple d’un homéostat bien connu, le
thermostat. Le thermostat, comme tous les homéostats, fonctionne
sur un principe simple à trois niveaux : un niveau d’arrivée
de l’information (sur la température environnante), un niveau de
traitement de cette information (relié à de nombreux systèmes et
donc soumis à de nombreuses influences) et un niveau effecteur (qui
commande le maintien ou le retour à une température normale,
correspondant au set-point) [4, 6].
L’information sur la température environnante est apportée de la
périphérie par des afférences nerveuses issues de thermorécepteurs
cutanés (sensibles aux variations de la température cutanée). Mais
l’élément le plus important dans la perception des informations
thermiques semble être le fait qu’il existe dans le cerveau des
neurones thermosensibles (sensibles à la chaleur ou au froid). On
retrouve de très fortes densités en neurones thermosensibles dans
l’hypothalamus antérieur et l’aire préoptique (HA/APO). Les
neurones thermosensibles sont de deux types, ceux qui sont
sensibles à la chaleur (neurones « chauds », qui
augmentent considérablement leur activité [décharges électriques]
quand on les réchauffe et la diminuent quand on les refroidit) et
ceux qui sont sensibles au froid (neurones « froids » qui
font l’inverse). Les neurones chauds sont couplés à un signal
froid : ils activent un signal hypothermisant (ils vont
chercher à s’opposer à la chaleur qui les a activés). Les neurones
froids sont couplés à un signal chaud : ils vont mobiliser des
mécanismes activateurs de la thermogenèse. Dans certaines
conditions, des neurones non thermosensibles peuvent devenir
thermosensibles (et vice-versa), témoignant de la plasticité de ces
systèmes neuronaux.
On trouve aussi des neurones thermosensibles en dehors de
l’HA/APO ; il y en a dans pratiquement tout l’hypothalamus et
même dans des structures a priori peu impliquées dans la
thermorégulation : le cortex pariétal, le septum, le noyau
rouge, le noyau dorsal du vague, la partie inférieure du tronc
cérébral et la moelle épinière. C’est néanmoins dans l’HA/PO qu’ils
sont les plus nombreux et les plus importants fonctionnellement
(susceptibles de déclencher un signal froid ou un signal chaud), ce
qui fait que c’est cette région qui est considérée comme le
véritable siège du thermostat. Il a aussi été montré que beaucoup
de neurones thermosensibles (dans l’HA/APO et ailleurs) répondent
aussi aux variations de la pression artérielle, de l’osmolarité, de
la concentration locale en glucose et en stéroïdes sexuels, ainsi
qu’à des stimuli nociceptifs et même émotionnels. En contrepoint,
certains neurones, spécifiquement identifiés comme osmorégulateurs
ou glucosensibles, etc., peuvent répondre à des stimuli thermiques.
De telles multimodaliltés des réponses indiquent que le thermostat
n’est pas une structure isolée, mais en constante interaction avec
les autres grandes fonctions régulatrices du cerveau (et sa
localisation dans l’hypothalamus pourrait faciliter de telles
interactions avec les homéostats situés à proximité, dans des
contextes de grandes plasticité et multimodalités cellulaires). De
nombreux neurotransmetteurs, peptides ou autres types de molécules
peuvent modifier l’activité des neurones thermosensibles. En
particulier, la dopamine et la noradrénaline, qui favorisent les
hyperthermies, et la sérotonine, qui favorise les hypothermies.
Un signal hypothermique, qu’il soit lié à un réchauffement de
l’atmosphère, à un réchauffement artificiel de l’hypothalamus
antérieur ou encore à l’action d’un neurotransmetteur, est suivi
par toute une série d’actions qui ont pour effet d’augmenter les
dépenses caloriques (pour perdre de la chaleur). Un signal
hyperthermique déclenche l’inverse. Ces actions semblent commandées
par des neurones de l’HA/APO. Des situations de compétition ou de
conflit peuvent aussi survenir pour diverses raisons (liées à la
multiplicité des interactions et modalités neuronales), qui sont
susceptibles de modifier, ou d’émousser, les réponses thermiques.
C’est le centre de commande, le thermostat, qui, en dernier
ressort, décidera de déclencher telle ou telle action pour
maintenir la température stable.
Le thermostat est donc un système très complexe, mais il est
entièrement au service d’un objectif simple : maintenir une
température constante et stable, quels que soient les événements
environnementaux ou internes. Le set-point a la simplicité de sa
constance. La notion de set-point repose sur l’hypothèse de
l’existence de neurones que l’on appelle référents ou intégrateurs
(on pourrait dire des neurones « porteurs de la règle »
ou « détenteurs de la loi »), qui restent stables quoi
qu’il advienne, qui sont au sommet de la hiérarchie du thermostat
et sont générateurs du « signal de référence » (entre 36°
et 37 °C). Le thermostat autorise des variations mineures et
temporaires de température, mais il rétablit rapidement une
température normale quand existent des écarts jugés trop
importants. L’origine de la stabilité du set-point est inconnue.
Les hypothèses actuelles proposent que les neurones référents
intègrent toutes les informations qu’ils reçoivent, qui sont en
quelque sorte « moyennées », pour décider du niveau de
leur réglage, dans une fourchette étroite, le moyennage habituel
conduisant à des températures comprises entre 36 et 37°C. Mais
cette explication n’est pas complètement satisfaisante. La question
d’un déterminisme génétique de cette stabilité est toujours
ouverte.
Les grandes lignes du thymostat
Nous allons chercher en quoi pourrait consister un thymostat,
construit sur le modèle du thermostat.
L’hypothalamus
L’hypothalamus est une sorte de chef d’orchestre qui contrôle et
régule les grandes fonctions du cerveau et de la périphérie
(autonomiques, endocriniennes et émotionnelles). Même s’il n’est
pas une région habituellement considérée comme très impliquée dans
la dépression, ni dans la régulation de l’humeur, un certain nombre
d’éléments plaident néanmoins dans ce sens.
- Les effets des thymostabilisateurs. Les thymostabilisateurs
(le plus étudié est le lithium) sont des molécules qui agissent sur
de nombreux systèmes dans le cerveau, et le mécanisme responsable
de leurs effets proprement thymostabilisateurs est toujours
inconnu. Parmi les sites d’action du lithium, l’hypothalamus figure
en bonne place. Le lithium a dans l’hypothalamus des effets
différents de ceux qu’il a dans d’autres régions du cerveau [3, 5].
Il active le métabolisme de la noradrénaline exclusivement dans
l’hypothalamus. Il augmente (dans certaines conditions) la
libération de sérotonine dans l’hypothalamus, et plus
particulièrement dans la région périfornicale. Il augmente les
sites de recaptage de la sérotonine dans l’hypothalamus latéral,
c’est-à-dire dans une région proche de l’aire périfornicale. Enfin,
une hypothèse très importante concernant son mode d’action est
qu’il agit sur le métabolisme de l’inositol ; or, d’une part
l’hypothalamus est une des régions du cerveau où l’inositol
s’accumule le plus facilement et, d’autre part, le lithium a une
action particulière et sélective sur l’inositol hypothalamique.
D’un autre côté, on insiste beaucoup actuellement sur les effets
neurotrophiques du lithium et il ne semble pas que le lithium
active la libération de facteurs neurotrophiques dans
l’hypothalamus (à la différence d’autres régions du cerveau comme
le cortex). Dans ces conditions, il pourrait avoir des effets
multiples dans le cerveau, son effet dans l’hypothalamus n’étant
pas neurotrophique, mais particulier par une certaine sélectivité
d’action sur la sérotonine et l’inositol. Ce qui conduit à
proposer, dans le cadre de l’argumentation de cet article, que le
thymostat hypothalamique, s’il existe, aurait un lien avec
l’activité sérotoninergique et l’accumulation d’inositol dans la
région périfornicale. Les propriétés neurotrophiques du lithium
hors de l’hypothalamus pourraient entrer dans un autre aspect de
l’hypothèse du thymostat (un contrôle du thymostat par le
cortex).
- Hypothalamus et antidépresseurs. La théorie sérotoninergique
de la dépression propose qu’il existe une insuffisance de
sérotonine, ou un défaut de transmission sérotoninergique, dans le
cerveau des déprimés. Or il a été montré que les antidépresseurs,
en particulier les tricycliques, augmentent la libération de
sérotonine dans l’hypothalamus, et beaucoup d’antidépresseurs
désensibilisent les récepteurs sérotoninergiques présynaptiques
dans l’hypothalamus. C’est aussi en agissant dans l’hypothalamus
que les antidépresseurs peuvent normaliser l’activité de l’axe
corticotrope (on sait l’importance de l’axe psychotrope dans la
physiopathologie de la dépression, avec la théorie corticoïde de la
dépression). Enfin, il est vraisemblable que c’est en agissant dans
l’hypothalamus que les antidépresseurs normalisent progressivement
les troubles du sommeil, de la prise alimentaire et des sécrétions
hormonales chez les déprimés.
- Hypothalamus et activité motrice. Le rôle de l’hypothalamus
dans la régulation de l’activité motrice est moins connu que ses
fonctions autonomiques et endocriniennes, mais c’est un rôle bien
démontré. Nous avons montré que certaines régions de
l’hypothalamus, et plus particulièrement la région
paraventriculaire/périfornicale, sont très impliquées dans les
comportements moteurs (peut-être par des mécanismes
calcium-dépendants), dans le sens soit d’une inhibition motrice
[7], soit d’une activation motrice [8]. De nombreux travaux ont
confirmé l’implication de la région périfornicale dans la
régulation de l’activité motrice. Ainsi, l’injection de sulpiride
(un antagoniste dopaminergique D2/D3) dans la région périfornicale
stimule l’activité locomotrice [13] et augmente la libération de
dopamine dans le noyau accumbens [12]. Des auteurs ont aussi montré
que la sérotonine dans l’hypothalamus latéral a une action
inhibitrice sur la libération de dopamine dans le noyau accumbens
[10]. Ces travaux font donc un lien entre l’hypothalamus, et plus
particulièrement la sérotonine hypothalamique, et une région
dopaminergique, le noyau accumbens, qui est un élément clé de la
boucle cingulaire (impliquée dans la motivation et
l’intentionnalité). Plusieurs peptides présents dans cette région
(entre autres l’orexine et le corticotropin-releasing factor) sont
capables de modifier à la fois les états de vigilance et l’activité
motrice des animaux. L’hypothalamus est aussi reconnu depuis très
longtemps comme impliqué dans les réactions de défense (le
fight/flight), réactions primitives, phylogénétiquement très
anciennes, qui déterminent l’attitude d’un individu face à un
danger : faire face ou fuir. Il existe tout un circuit
neuronal qui contrôle ces réactions de défense, où l’hypothalamus a
un rôle majeur (surtout la région périfornicale). Les réactions de
défense sont d’abord des réactions motrices – faire ou ne pas faire
le mort – dans le cadre des réactions de stress (en présence d’un
danger).
- Hypothalamus, émotions et agressivité. Il existe de très
nombreuses données expérimentales qui démontrent que l’hypothalamus
est impliqué dans le traitement des émotions. Les liens entre
l’amygdale et l’hypothalamus sont très étroits, et il est bien
établi que l’hypothalamus est un effecteur de certains aspects des
réactions de stress, tels que l’activation de l’axe corticotrope,
la mobilisation des systèmes sympathique ou parasympathique et les
modifications comportementales du stress (les réactions de défense
que l’on a citées). L’agressivité est aussi liée à l’hypothalamus.
L’agressivité hypothalamique est un symptôme couramment décrit en
neurologie chez l’homme. Cela ne veut pas dire que l’hypothalamus
est la seule structure cérébrale potentiellement responsable de
comportements agressifs, mais une revue de la littérature montre
que les autres régions du cerveau les plus communément impliquées
dans l’agressivité, l’amygdale et le cortex préfrontal médian,
constituent un réseau « des émotions et de l’humeur » qui
fonctionne en étroite relation avec l’hypothalamus.
- Hypothalamus et dépression. L’hypothalamus n’est généralement
pas considéré comme une structure primairement impliquée dans la
dépression (on tendrait plutôt à incriminer le cortex cingulaire et
l’amygdale), mais des anomalies cellulaires et biochimiques ont été
retrouvées dans celui des déprimés [2].
Le niveau de l’arrivée de l’information
L’apparition du thermostat, au cours de l’évolution, a constitué
une étape décisive dans le développement des espèces. Avant le
thermostat, les animaux étaient dépendants de l’énergie calorique
apportée par l’environnement (poïkilothermes) et, quand ils sont
devenus autonomes vis-à-vis de l’environnement sur le plan
thermique (homéothermes), cela leur a ouvert la possibilité de
développer un répertoire beaucoup plus étendu de stratégies pour
survivre. En poursuivant l’analogie entre thermostat et thymostat,
on soulève la question de savoir en quoi l’apparition d’un
thymostat pourrait avoir été aussi révolutionnaire que celle d’un
thermostat. La réponse pourrait être que la fonction première du
thymostat est tout aussi énergétique que celle du thermostat, mais
se rapportant à ce que l’on pourrait appeler l’énergie psychique,
dans le sens où celle-ci est mobilisée pour organiser des
stratégies de survie. Si le thermostat est un générateur d’énergie
pour mettre en place des stratégies permettant d’organiser et
d’équilibrer les dépenses caloriques, le thymostat serait un
générateur d’énergie et de stratégies pour activer et organiser des
informations psychiques dans un but de survie. Les informations
psychiques s’appellent des affects, et le principal pourvoyeur
d’affects est le stress. Les informations arrivant au thymostat
seraient ainsi tous les événements changeants de l’environnement
auxquels le cerveau doit faire face en tant qu’ils sont pourvoyeurs
d’affects.
Il est évidemment difficile de trouver dans le cerveau des
neurones qui auraient la propriété d’être des constituants
spécifiques du thymostat, analogues à ce que sont les neurones
thermosensibles dans le cas du thermostat, mais on proposera que le
réseau afférent vers le thymostat rassemble l’ensemble des neurones
sensibles à l’impact du stress ou des affects : on les
appellera les « neurones du stress ». Il ne fait pas de
doute que de tels neurones existent, et on proposera, par analogie
avec le thermostat, que certains de ces neurones sont plus
particulièrement liés au centre de contrôle (déterminant un
set-point du thymostat), ce qui n’empêche pas les vastes réseaux
des neurones du stress d’être présents partout dans le cerveau,
d’être multimodaux, pour constituer un large système d’information
de neurones sensibles au stress et aux affects. Ils convergeraient
vers leur centre de contrôle, possiblement situé dans
l’hypothalamus, au sommet de la hiérarchie (ou peut-être plutôt à
la base, parce qu’on a un peu de mal à imaginer que l’hypothalamus
pourrait être au sommet d’une hiérarchie dans le cas du traitement
des affects et du stress, c’est plutôt le cortex préfrontal que
l’on mettrait au sommet de la hiérarchie).
Les neurones du stress sont situés dans des régions multiples,
principalement les réseaux de neurones provenant du système
limbique et de certaines régions du cortex, porteurs d’affects et
de diverses formes d’intentionnalités. Les informations qui
concernent les affects proviennent principalement de l’amygdale.
Celles qui concernent les intentionnalités viennent des boucles
cortico-sous-corticales, et plus particulièrement des boucles
cingulaire (cortex cingulaire-pallidum-accumbens-thalamus-cortex
cingulaire) et orbitaire (cortex orbitaire-pallidum-striatum
ventral-thalamus-cortex cingulaire). Quand l’amygdale est dans
l’incapacité de traiter les informations stressantes, elle
déclenche les réactions physiologiques du stress en activant toute
une série de structures, plus particulièrement trois :
l’hypothalamus, la substance grise périaqueducale et le tronc
cérébral (où sont en particulier situés les noyaux des
neurotransmetteurs). Ces structures coordonnent les réponses au
stress. L’hypothalamus est plus impliqué dans les réactions
motrices, la prise alimentaire, les réactions cardiovasculaires, le
sommeil, les hormones sexuelles et l’activité de l’axe
corticotrope. On propose que l’intégration des informations
stressantes pourrait se faire dans la région périfornicale, qui
apparaît bien comme une zone de convergence et de traitement de
toutes les informations que l’on suppose impliquées dans le
fonctionnement d’un thymostat. La substance grise périaqueducale
est impliquée dans certaines formes de réactions motrices et dans
les seuils nociceptifs, et le tronc cérébral dans certaines
réactions neurovégétatives et la libération de neurotransmetteurs.
Le cortex préfrontal médian (plus particulièrement le cortex
cingulaire) constitue une afférence importante de l’hypothalamus.
Si bien que l’amygdale, le cortex cingulaire, la substance grise
périaqueducale et la région périfornicale sont des régions
étroitement interconnectées, constituant les principaux supports
des neurones du stress.
Le niveau du traitement de l’information
On sait que la région paraventriculaire/périfornicale est un
carrefour d’informations. Une lésion de la région périfornicale
produit une apathie, une anorexie, des anomalies de traitement des
informations sensorielles et des troubles du sommeil. Des
multimodalités neuronales ont été décrites dans cette région. Par
exemple, les neurones à orexine, qui projettent dans la région
périfornicale, sont différemment activés dans les états de veille
et les états de sommeil, et leur activité est aussi liée à
l’activité musculaire [1, 11]. Ils sont en relation avec les
sécrétions hormonales. Le système des orexines constitue donc un
système peptidergique multimodal qui pourrait être impliqué dans la
stabilisation de l’humeur (mais il n’est pas le seul). On sait par
ailleurs qu’un neurotransmetteur, la dopamine, est impliqué dans
l’activité motrice (au sens de locomotrice) ainsi que dans
l’activité psychique (dans le sens d’une activation des
représentations mentales et de la pensée en général) et dans les
expériences de plaisir. Or la région périfornicale fonctionne en
étroite relation avec le noyau accumbens, qui constitue la
principale voie dopaminergique mésolimbique (voie du plaisir). Des
expériences ont montré que les neurones de la région périfornicale
sont spécifiquement impliqués dans le traitement des expériences de
plaisir. En résumé, la région périfornicale (ou
paraventriculaire/périfornicale) est un lieu d’intégration de
fonctions multiples, autonomiques, émotionnelles, appétitives,
mnésiques (par le fornix) et motrices, qui lui donnent une position
stratégique unique entre le cerveau primitif hypothalamique et les
cerveaux émotionnels et cognitifs du système limbique et des
boucles cortico-sous-corticales. On propose donc que cette région,
du fait de sa position et de ses fonctions, pourrait constituer un
centre de contrôle des réactions au stress, sur les divers plans,
autonomiques, émotionnels et endocriniens, ainsi, et surtout, que
sur le plan moteur (capacité à régler l’intensité des réponses
psychomotrices, avec leurs deux composantes : vitesse et
amplitude).
Le niveau effecteur
Le cerveau est construit de telle sorte que les couches les plus
récentes de développement (au cours de l’évolution des espèces)
inhibent les couches les plus anciennes. Ainsi, le système limbique
est venu coiffer l’hypothalamus et exerce sur lui un effet
inhibiteur ; et le cortex coiffe et inhibe le système
limbique. Il ne s’agit pas d’inhibitions complètes, mais
d’inhibitions contrôlées des activités sous-jacentes, qui ne
laissent filtrer des productions plus archaïques que quand
celles-ci sont utiles pour faire face aux situations
environnementales. Dans ces conditions, le générateur d’opérations
psychomotrices (d’actes moteurs) que l’on a pris le parti de
localiser dans l’hypothalamus est normalement inhibé par les
structures limbiques et corticales, et s’activerait, de façon
phasique, quand il est sollicité.
On peut aussi proposer qu’il n’aurait pas seulement une activité
phasique, mais aussi une activité tonique de base (comme un tonus
musculaire de base, constant avec un niveau d’activité bas). Il
exercerait son activité tonique sur toutes ses projections,
maintenant un niveau constant de stimulation sur l’activité
psychomotrice. Dans ce cas, il ne serait pas seulement contrôlé par
les structures limbiques et corticales, mais il exercerait aussi
sur elles une influence permanente, avec un tonus permanent
d’activité stimulante : il serait bien un thymostat (celui qui
règle la vitesse et l’amplitude des actes). Le thymostat serait
ainsi un générateur primaire d’actes simultanément moteurs et
psychiques, ou seulement moteurs ou psychiques dans certaines
circonstances. Il pourrait, indépendamment ou simultanément (et en
règle simultanément dans les circonstances pathologiques d’un
trouble de l’humeur), activer des générateurs d’activité motrice
(connus pour être situés dans le tronc cérébral) et psychique (que
l’on pourrait situer dans la boucle cingulaire).
Ce modèle pourrait permettre de distinguer diverses formes de
pathologies appartenant au spectre des troubles de l’humeur, à
partir de différents niveaux de dérèglement du thymostat. Par
exemple, dans les troubles bipolaires I, de très nombreuses
anomalies structurales et fonctionnelles ont été décrites dans le
cortex préfrontal et le système limbique [9]. Ces anomalies
concernent essentiellement le cortex préfrontal médian, où jusqu’à
40 % de pertes neuronales ont été retrouvées chez les
déprimés. On imagine facilement qu’un cortex qui a perdu près de la
moitié de ses neurones soit incapable, dans des conditions de
stress, de contrôler un générateur sous-cortical d’activité
psychomotrice. Le thymostat pourrait se dérégler selon des données
psychodynamiques : commande d’un ralentissement psychomoteur
après une expérience de perte, commande d’une hyperactivité
psychomotrice après une expérience euphorisante. Les
thymostabilisateurs, par leur double (ou triple) action, peuvent
normaliser le système : comme on l’a vu, le lithium stabilise
les systèmes de neurotransmetteurs dans l’hypothalamus (en
particulier dans la région périfornicale) et a des effets
neurotrophiques sur les neurones du cortex, permettant probablement
par là de restaurer une capacité inhibitrice du cortex sur les
régions sous-corticales. Le lithium semble aussi capable (troisième
action) de bloquer l’activation dopaminergique dans le noyau
accumbens [3], contribuant peut-être ainsi à tempérer une
excitation excessive par le générateur hypothalamique.
Conclusion
Selon l’hypothèse développée dans cet article, il existerait dans
le cerveau un système à la fois générateur et contrôleur de
l’activité psychomotrice, et porteur d’une sorte de « règle de
la normothymie », que l’on a appelé un thymostat. On a situé
ce thymostat dans la région périfornicale de l’hypothalamus. Ce
contrôleur/générateur fonctionnerait en relation avec deux vastes
systèmes qui le chapeautent, le système limbique et les boucles
cortico-sous-corticales (surtout la boucle cingulaire qui est la
plus motrice). Il serait capable de déterminer un set-point
d’activité psychomotrice. Il pourrait se dérégler et commander des
excitations psychomotrices excessives (accélérées = manie) ou trop
faibles (ralenties = dépression). Cette hypothèse trouve sa
justification dans le fait que les grands systèmes activateurs et
inhibiteurs de l’humeur, qui sont directement en relation avec les
stress environnementaux, sont devenus, au cours de l’évolution,
trop complexes à réguler et trop ouverts à des aléas incontrôlables
qui mettent la vie en danger, conduisant à la nécessité d’être
réglés par un contrôleur central, le thymostat.
Références
1 Alam MN, et al. Sleep-waking discharge patterns of
neurons recorded in the rat perifornical lateral hypothalamic area.
J Physiol 2002 ; 538 : 619-31.
2 Bernstein HG, Heinemann A, Bogerts B.
Electro-convulsive therapy, nitric oxyde and HPA axis : a
closer link at human hypothalamus. Med Hypotheses 2004 ;
62 : 158-9.
3 de Beaurepaire R. Mécanisme d’action du lithium. Part II.
Depression 2002 ; 27 : 41-51.
4 de Beaurepaire R. Un thymostat? Part I. Depression
2003 ; 30 : 45-52.
5 de Beaurepaire R. Mécanisme d’action du lithium. Part
III. Depression 2003 ; 28 : 46-62.
6 de Beaurepaire R. Un thymostat? Part II. Depression
2004 ; 31 : 50-8.
7 de Beaurepaire R, Freed WJ. Regional localization of
antagonism of amphetamine-induced hyperactivity by intracerebral
calcitonin injections. Pharmacol Biochem Behav 1987 ;
27 : 183-6.
8 de Beaurepaire R, Freed WJ. Behavioral effects of
diltiazem injected into the paraventricular nucleus of the
hypothalamus. Pharmacol Biochem Behav 1989 ; 33 :
507-10.
9 Drevets WC. Neuroimaging studies of mood disorders. Biol
Psychiatry 2000 ; 48 : 813-29.
10 Lorrain DS, et al. Lateral hypothalamic serotonin
inhibits nucleus accumbens dopamine : implications for sexual
satiety. J Neurosci 1999 ; 19 : 7648-52.
11 Methippara MM, et al. Preoptic area warming
inhibits wake-active neurons in the perifornical lateral
hypothalamus. Brain Res 2003 ; 960 : 165-73.
12 Parada MA, et al. Rats self-inject a dopamine
antagonist in the lateral hypothalamus where it acts to increase
extracellular dopamine in the nucleus accumbens. Pharmacol Biochem
Behav 1995 ; 52 : 179-87.
13 Parada MA, et al. Sulpiride injections in the
lateral hypothalamus induce feeding and drinking in rats. Pharmacol
Biochem Behav 1988 ; 30 : 917-23.
|
Printable version
Version PDF
